Medicamentos

PROGRAF XL

Laboratorio Janssen-cilag Medicamento / Fármaco PROGRAF XL

Profilaxis de rechazo de órganos trasplantados.

Descripción.

PROGRAF®XL se encuentra disponible para administración oral en forma de cápsulas de gelatina dura (cápsulas de tacrolimus de liberación prolongada) que contienen el equivalente de 1 mg, 3 mg o 5 mg de tacrolimus anhidro. El tacrolimus es el ingrediente activo de PROGRAF®XL. Es un macrólido inmunosupresor producido por Streptomyces tsukubaensis.

Estudios clínicos.

Receptores de novo de trasplante: Receptores de trasplante de riñón: Se comparó la eficacia y seguridad del PROGRAF®XL + micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides (S) (n=214) con la del Prograf + MMF + S (n=212) y Neoral®& dagger; + MMF + S (n=212) en un estudio fase 3, sin inferioridad, aleatorizado (1:1:1), multicéntrico, abierto, comparativo, en los receptores de novo de trasplante de riñón. Se administraron los fármacos del estudio como dosis inicial oral como sigue: PROGRAF®0.075-0.10 mg/kg dos veces al día; PROGRAF®XL 0.15-0.20 mg/kg una vez al día AM; Neoral 4-5 mg/kg dos veces al día. El MMF se administró de acuerdo al instructivo del empaque (CellCept®)& Dagger;. La dosis de estos inmunosupresores se ajustó con base en la evidencia clínica de eficacia, seguridad y/o concentraciones valle en sangre total. Los pacientes recibieron dos dosis IV de 20 mg de terapia de inducción de basiliximab. El fallo en la eficacia fue un punto final combinado que comprendía a cualquier paciente que muriera, tuviera un fallo del injerto (regreso a la diálisis >30 días o retrasplante), tuviera una biopsia confirmada de rechazo agudo, o se perdiera para el seguimiento. Las tasas de falla de la eficacia en 1 año fueron similares entre grupos de tratamiento (ver la Tabla a continuación).

Receptores de trasplante de hígado: Se llevó a cabo un estudio en Europa, Fase 2, aleatorizado, abierto de la eficacia y seguridad de PROGRAF®XL (n=67) en comparación con PROGRAF®(n=62) en sitios múltiples en receptores de novo de hígado, adultos. En la siguiente tabla se presenta la eficacia comparativa a las 6 semanas posteriores al trasplante.

Receptores de trasplante convertidos de PROGRAF®a PROGRAF®XL: Los datos de los estudios abiertos Fase 2, aleatorizados, comparativos, mostraron que los receptores de trasplante de hígado, riñón y corazón se convirtieron con seguridad de PROGRAF®(dos veces al día) a PROGRAF®XL (una vez al día) sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg:g) para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre completa. La mayoría de los pacientes en estos estudios no requirieron ajustes de la dosis de PROGRAF®XL en el inicio del período de conversión.

No hubo pérdidas de injertos debido al rechazo en estos estudios de conversión de riñón, hígado y corazón.

Farmacología.

Mecanismo de acción:El tacrolimus prolonga la supervivencia del huésped y del injerto trasplantado en modelos animales de trasplante de hígado, riñón, corazón, médula ósea, intestino delgado y páncreas, pulmón y tráquea, piel, córnea y miembros. En animales, se ha demostrado que el tacrolimus suprime parte de la inmunidad humoral y, en mayor escala, las reacciones mediadas por las células tales como el rechazo de aloinjertos, la hipersensibilidad de tipo retardado, la artritis inducida por colágeno, la encefalomielitis alérgica experimental y la enfermedad de injerto contra huésped. El tacrolimus inhibe la activación de los linfocitos T, aunque el mecanismo de acción exacto no se conoce. La evidencia experimental sugiere que el tacrolimus se une a una proteína intracelular, la FKBP-12. Se forma entonces un complejo de tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina y se inhibe la actividad de la fosfatasa de la calcineurina. Este efecto puede evitar la defosforilación y la translocación del factor nuclear de las células T activadas (NF-AT), un componente nuclear que se cree que inicia la transcripción del gen para la formación de linfocinas (como la interleucina-2, gamma interferón). El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos T (es decir, la inmunosupresión). Farmacocinética:La actividad del tacrolimus se debe principalmente al fármaco original. Se han determinado los parámetros farmacocinéticos del tacrolimus después de la administración oral de PROGRAF®XL a voluntarios sanos y en receptores de trasplante de riñón, trasplante de hígado y trasplante de corazón (ver la tabla a continuación):

Hubo una marcada reducción de la variabilidad intrasujeto para la exposición (ABC0-24) en receptores de trasplante de riñón de raza negra en el estado continuo después de pasar de Prograf (coeficiente de variación en %; CV%: 25.4%) a PROGRAF®XL (CV%: 12.2%). En los receptores de trasplante de riñón de raza blanca la variabilidad intrasujeto para la exposición en el estado continuo fue similar después de pasar de PROGRAF®(CV%: 12.2%) a PROGRAF®XL (CV%: 14.1%). Debido a la variabilidad intersujeto en la farmacocinética del tacrolimus, es necesaria la individualización del régimen de dosis para una terapia óptima (ver Dosificación). Los datos farmacocinéticos indican que las concentraciones en sangre total funcionan mejor que las concentraciones plasmáticas como el compartimiento de muestreo más apropiado para describir la farmacocinética del tacrolimus. Absorción:La absorción del tacrolimus del tracto gastrointestinal después de la administración oral es incompleta y variable. En 20 sujetos sanos, la administración oral de una suspensión acuosa de PROGRAF®XL estuvo asociada con un ABC0-inf 5% más elevada y una Cmáx 30% más elevada comparada con la administración oral de cápsulas intactas; la administración de la suspensión acuosa vía un tubo nasogástrico se asoció con un ABC0-inf 17% más baja y una Cmáx 28% más elevada comparada con las cápsulas intactas. Los receptores estables de trasplante de riñón, hígado y corazón pueden convertirse de una dosis de dos veces al día de PROGRAF®a una dosis de una vez al día de PROGRAF®XL sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg:mg) para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre (ver la siguiente Tabla). Datos biofarmacéuticos relativos (ABC 0-24) en el estado continuo en receptores estables de trasplante convertidos de PROGRAF®a PROGRAF®XL

Hubo una fuerte correlación entre el punto más bajo (Cmín) y la exposición (ABC0-24) después de la administración de PROGRAF®XL en los receptores de novo de trasplantes de riñón (r=0.83) e hígado (r=0.92) así como en la postconversión a PROGRAF®XL en riñón (r=0.86), hígado (r=0.90) y corazón (r=0.94). Efectos del alimento:La presencia de alimento afecta la absorción del tacrolimus; la velocidad y alcance de la absorción es mayor bajo condiciones de ayuno. En 24 voluntarios sanos, la administración de PROGRAF®XL inmediatamente después de un alimento alto en grasa (150 calorías de proteína, 250 calorías de carbohidratos y de 500 a 600 calorías de grasa) redujeron la Cmáx, el ABC0-t, y el ABC0-inf en aproximadamente 25% en comparación con los valores en ayunas. El alimento retardó la mediana de la Tmáx de 2 horas en el estado de ayuno a 4 horas en el estado alimentado; sin embargo, la vida media terminar permaneció en 36 horas sin importar las condiciones de administración. En 24 voluntarios sanos, la hora de los alimentos afectó la biodisponibilidad del tacrolimus. Cuando se administró PROGRAF®XL inmediatamente después del consumo de un desayuno alto en grasas, el ABC0-inf del tacrolimus se redujo en aproximadamente 25% con relación al estado en ayuno. Cuando se administró PROGRAF®XL 1.5 horas después del consumo de un alimento alto en grasas, la exposición al tacrolimus se redujo en aproximadamente 35%. La administración de PROGRAF®XL 1 hora antes de un desayuno alto en grasas redujo la exposición al tacrolimus en 10%. En 23 voluntarios sanos, se observó el efecto diurno sobre la absorción del tacrolimus. La administración vespertina de PROGRAF®XL redujo el ABC0-inf en 35% con relación a la administración matutina. Distribución:La unión del tacrolimus a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 99% y es independiente de la concentración en un rango de 5-50 ng/mL. El tacrolimus se une principalmente a albúmina y a alfa-1-glicoproteína ácida, y tiene un alto nivel de asociación con los eritrocitos. La distribución de tacrolimus entre la sangre completa y el plasma depende de diversos factores, tales como el hematocrito, la temperatura en el momento de la separación del plasma, la concentración del fármaco y la concentración de proteína plasmática. En un estudio en EUA en el cual se administró tacrolimus como PROGRAF®, la relación de concentración en sangre completa a concentración plasmática dio un promedio de 35 (rango de 12 a 67). Metabolismo:El tacrolimus se metaboliza extensamente por el sistema de oxidasa de función mixta, principalmente el sistema citocromo P-450 (CYP3A). Se ha propuesto una vía metabólica que lleva a la formación de 8 posibles metabolitos. La demetilación y la hidroxilación fueron identificados como los mecanismos primarios de biotransformación in vitro. El principal metabolito identificado en las incubaciones con microsomas hepáticos humanos es el 13-demetil tacrolimus. En los estudios in vitro, se ha reportado que un metabolito 31-demetilado tiene la misma actividad que el tacrolimus. Excreción:La depuración media después de la administración IV de tacrolimus es 0.040, 0.083 y 0.053 L/hr/kg en voluntarios sanos, en pacientes adultos de trasplante renal y pacientes adultos de trasplante hepático, respectivamente. En el hombre, se excreta menos del 1% de la dosis administrada sin cambios en la orina. En un estudio de balance de masas de tacrolimus radiomarcado administrado IV a 6 voluntarios sanos, el recobro medio de la radiomarca fue 77.8 ± 12.7% con el recobro fecal explicando el 92.4 ± 1.0% de la radiomarca total administrada. La vida media de eliminación basada en la radioactividad fue 48.1 ± 15.9 horas, mientras que fue de 43.5 ± 11.6 horas basado en las concentraciones de tacrolimus. La depuración media de la radiomarca fue 0.029 ± 0.015 L/ht/kg y la depuración media del tacrolimus fue 0.029 ± 0.009 L/hr/kg. Cuando se administró por vía oral (PROGRAF®radiomarcado), el recobro medio de la radiomarca fue de 94.9 ± 30.7%. La eliminación fecal explicó el 92.6 ± 30.7% y la eliminación urinaria explicó el 2.3 ± 1.1% de la radiomarca total administrada. La vida media de eliminación basada en la radioactividad fue 31.9 ± 10.5 horas, mientras que fue de 48.4 ± 12.3 horas con base en las concentraciones de tacrolimus. La depuración media de la radiomarca fue 0.226 ± 0.116 L/hr/kg y la depuración media de tacrolimus fue de 0.172 ± 0.088 L/hr/kg. Poblaciones especiales: Pediátrica:Se ha estudiado la farmacocinética del tacrolimus como Prograf en pacientes con trasplante de hígado, de 0.7 a 13.2 años de edad. Después de la administración IV de una dosis de 0.037 mg/kg/día a 12 pacientes pediátricos, el promedio de la vida media terminal, el volumen de distribución y la depuración fueron de 11.5 ± 3.8 horas, 2.6 ± 2.1 L/kg y 0.138 ± 0.071 L/hr/kg, respectivamente. Con base en los datos de 18 receptores pediátricos de trasplante de hígado (5 a 13 años de edad) que fueron convertidos de PROGRAF®a PROGRAF®XL, los pacientes pediátricos de trasplante de hígado pueden convertirse de una dosis de dos veces diarias de PROGRAF®a una dosis diaria de PROGRAF®XL sobre una base de dosis total diaria de 1:1 (mg:mg) para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre total. Ver la Tabla de biofarmacéutica relativa en Absorción, ver también Dosificación). Después de la administración de PROGRAF®, el punto más bajo de las concentraciones en sangre completa de 31 pacientes menores de 12 años, demostraron que los pacientes pediátricos necesitaban dosis más altas que los adultos para alcanzar concentraciones similares de tacrolimus en el punto más bajo (Ver Dosificación). Insuficiencia renal:Se determinó la farmacocinética del tacrolimus después de una sola administración IV de PROGRAF®en 12 sujetos (7 no sometidos a diálisis y 5 con diálisis, creatinina sérica de 3.9 ± 1.6 y 12.0 ± 2.4 mg/dL, respectivamente) antes del trasplante de riñón. Los parámetros farmacocinéticos del tacrolimus fueron similares para ambos grupos. La disposición (t1/2, V, Cl) del tacrolimus administrado como PROGRAF®en sujetos con daño renal fue similar a la observada en voluntarios sanos. Insuficiencia hepática:La farmacocinética del tacrolimus administrado como PROGRAF®fue determinada en seis sujetos con disfunción hepática leve (media de la calificación Pugh: 6.2) después de administraciones únicas IV y oral. La depuración media del tacrolimus en sujetos con disfunción hepática leve no fue sustancialmente diferente de la de voluntarios sanos (disfunción hepática leve: 0.042 L/hr/kg IV, 0.034 L/hr/kg oral contra voluntarios sanos: 0.040 L/hr/kg IV, 0.041 L/hr/kg oral). Se estudió la farmacocinética del tacrolimus en 6 sujetos con disfunción hepática severa (media de la calificación Pugh >10) a los que se administró PROGRAF®. La depuración media fue sustancialmente más baja en sujetos con disfunción hepática severa, sin importar la ruta de administración (0.017 L/hr/kg IV; 0.016 L/hr/kg oral). Se observó una prolongada vida media terminal de eliminación (IV, oral; 60.6± 43.8 horas; 66.1 ± 44.8 horas, disfunción leve; 198 ± 158 y 119 ± 35 horas, disfunción severa) en sujetos con insuficiencia hepática comparados con voluntarios sanos (34.2 ± 7.7 horas, IV; 34.8 ± 11.4 horas, oral) que recibieron PROGRAF®. Raza:Los datos de la administración de PROGRAF®XL en los pacientes de novo con trasplante de riñón indica que los pacientes de raza negra requirieron una dosis mayor para alcanzar concentraciones comparables en el punto más bajo en comparación con los pacientes de raza blanca (ver Dosificación). Los receptores de trasplante de riñón de raza negra (n=12) fueron convertidos de PROGRAF®a PROGRAF®XL sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg:mg). La relación de las medias de los mínimos cuadrados (PROGRAF®XL: PROGRAF®) para el ABC0-24 en el estado continuo fue de 109.8% [IC 90%: 99.0%, 121.7%] para los pacientes de raza negra. La variabilidad intrasujetos para los pacientes de raza negra se redujo con PROGRAF®XL en comparación con PROGRAF®(ver Farmacocinética). Género:Los datos de receptores de trasplante de riñón, convertidos de PROGRAF®a PROGRAF®XL en un estudio fase 2, abierto, mostraron equivalencia en la exposición tanto para pacientes masculinos como femeninos; la relación de las medias de mínimos cuadrados (PROGRAF®: PROGRAF®XL) para el ABC0-24 en el estado continuo fue de 92.0% [IC 90%: 86.1%, 98.3%] para las mujeres (n=24) y 96.7% [IC 90%: 90.9%, 102.9%] para los hombres (n=42). Se encontraron resultados similares en datos de la fase 2, estudios de conversión en receptores de trasplante de hígado y corazón: en los receptores de trasplante de hígado, la relación de las medias de los mínimos cuadrados (PROGRAF®: PROGRAF®XL) para el ABC0-24en el estado continuo fue 89.2% [IC 90%: 82.7%, 96.1%] para mujeres (n=26) y 88.5% [IC 90%: 84.9%, 92.3%] para hombres (n=36); y en receptores de trasplante cardíaco, la relación de las medias de mínimos cuadrados (PROGRAF®:PROGRAF®XL) para el ABC0-24en el estado continuo fue 88.9% [IC 90%: 78.6%, 100.6%] para mujeres (n=9) y 95.3% [IC 90%: 92.3%, 98.3%] para hombres (n=50). Diabetes:Los receptores estables de trasplante de riñón e hígado que tenían diabetes o un nuevo principio de diabetes después del trasplante (NODAT, por sus siglas en inglés) y fueron convertidos a PROGRAF®XL tuvieron relaciones de las medias de mínimos cuadrados (PROGRAF®XL: PROGRAF®) para el ABC0-24 de 92.0% [IC 90%: 84.8%, 99.7%] en receptores de trasplante de riñón (n=13) y 85.4% [IC 90%: 79.6%, 91.5%] en receptores estables de trasplante de hígado (n=23). En los receptores de trasplante de corazón, la relación de las medias de mínimos cuadrados (PROGRAF®XL:PROGRAF®) para el ABC0-24 de 92.5% [IC 90%: 86.1%, 99.5%] para pacientes con trastornos del metabolismo de glucosa en la línea base (n=15) y de 94.9% [IC 90%: 91.6%, 98.3%] para aquellos sin trastorno del metabolismo de la glucosa en la línea base (n=44).

Indicaciones.

PROGRAF®y PROGRAF®XL están indicados para la profilaxis del rechazo de órganos en sujetos que reciben trasplantes alogénicos de hígado, riñón y corazón. El PROGRAF®XL puede usarse con corticosteroides adrenales. Se ha demostrado la eficacia y seguridad de PROGRAF®XL en combinación con el MMF en receptores de novo de trasplante renal. El tacrolimus administrado como PROGRAF®es seguro y efectivo en los receptores de novo de trasplante cardiaco. El PROGRAF®XL ha sido usado con seguridad en combinación con MMF o azatioprina y/o esteroides en estudios clínicos en receptores de trasplante de hígado, riñón y corazón. Los pacientes pueden convertirse de PROGRAF®a PROGRAF®XL administrando sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg:mg) para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre.

Dosificación.

La dosis inicial de PROGRAF®XL varía dependiendo del órgano trasplantado y de los otros agentes inmunosupresores. En la siguiente tabla se muestra la dosis inicial y las típicas concentraciones valle en sangre completa; los detalles de la concentración en sangre se describen en Monitoreo de la concentración sanguínea.

Para la conversión de los receptores estables de trasplante, se usa el mismo rango objetivo de baja concentración y de monitoreo de concentración en sangre que con el PROGRAF®. La dosis debe titularse para mantener el nivel de concentración más baja indicado antes; los detalles de la concentración en sangre se describen en Monitoreo de la concentración en sangre. En pacientes incapaces de tomar cápsulas orales de PROGRAF®XL, la terapia puede iniciarse con PROGRAF®Inyectable y convertir posteriormente al paciente a PROGRAF®XL Oral. La dosis recomendada de inicio de PROGRAF®inyectable es de 0.01 mg/kg/día (corazón) o de 0.03-0.05 mg/kg/día (hígado, riñón) como infusión IV continua. Los pacientes adultos deben recibir dosis en el extremo inferior del rango de dosis. Los pacientes pediátricos con trasplante de hígado sin disfunción renal o hepática preexistente han requerido y tolerado dosis mayores que los adultos para alcanzar concentraciones similares en sangre. Por lo tanto, si se requiere la administración IV, se recomienda que la terapia de PROGRAF®se iniciada en pacientes pediátricos en una dosis IV de inicio de 0.03-0.05 mg/kg/día. La terapia concomitante con corticosteroides adrenales se recomienda al principio del posttrasplante. La infusión IV continua de PROGRAF®inyectable debe continuarse sólo hasta que el paciente pueda tolerar la administración oral de PROGRAF®XL Cápsulas. Trasplante renal:La dosis oral de inicio recomendada del PROGRAF®XL es 0.15 a 0.2 mg/kg administrada una vez diaria en la mañana. La dosis inicial de PROGRAF®XL puede ser administrada dentro de 24 horas del trasplante, pero puede retrasarse hasta que se haya recuperado la función renal (p. ej., según lo indique una creatinina sérica ≤4 mg/dL. La dosis debe titularse con base en las evaluaciones clínicas de rechazo y tolerancia, y para mantener las concentraciones valle como se indicó anteriormente. A los pacientes que se convierten de PROGRAF®a PROGRAF®XL se les debe administrar una sola dosis diaria en la mañana de PROGRAF®XL, equivalente a la dosis diaria total estable anterior de los pacientes de PROGRAF®. Las dosis subsiguientes de PROGRAF®XL deben ajustarse con el fin de mantener las concentraciones valle similares a las de antes de la conversión. Los datos de la administración de PROGRAF®XL en los pacientes de trasplante de riñón indican que los pacientes de raza negra requirieron una dosis mayor para alcanzar concentraciones valle comparables a las de los pacientes de raza blanca.

Trasplante de hígado:La dosis inicial de PROGRAF®XL debe administrarse no antes de 6 horas después del trasplante. La dosis de inicio recomendada de PROGRAF®XL es 0.10-0.15 mg/kg/día, administrada una vez al día en la mañana. La dosis debe titularse con base en las evaluaciones clínicas de rechazo y tolerancia y para mantener las concentraciones valle como se indicó antes. Las dosis más bajas de PROGRAF®XL pueden ser suficientes como terapia de mantenimiento. Se recomienda la terapia de apoyo con corticosteroides adrenales al principio del postrasplante. A los pacientes que se convierten de PROGRAF®a PROGRAF®XL se les debe administrar una sola dosis diaria en la mañana de PROGRAF®XL, equivalente a la dosis diaria total estable anterior de los pacientes de PROGRAF®. Las dosis subsiguientes de PROGRAF®XL deben ajustarse con el fin de mantener las concentraciones valle similares a las de antes de la conversión. Trasplante de corazón:La dosis oral de inicio recomendada de PROGRAF®XL es de 0.075 mg/kg/día administrada una vez al día en la mañana. La dosis inicial de PROGRAF®XL debe administrarse no antes de 6 horas después del trasplante. En un paciente que recibe una infusión IV, la primera dosis de terapia oral debe darse de 8-12 horas después de suspender la infusión IV. La dosis debe titularse con base en las evaluaciones clínicas de rechazo y tolerancia y para mantener las concentraciones valle como se indicó antes. Las dosis más bajas de PROGRAF®XL pueden ser suficientes como terapia de mantenimiento. Se recomienda la terapia de apoyo con corticosteroides adrenales al principio del posttrasplante. A los pacientes que se convierten de PROGRAF®a PROGRAF®XL se les debe administrar una sola dosis diaria en la mañana de PROGRAF®XL, equivalente a la dosis diaria total estable anterior de los pacientes de PROGRAF®. Las dosis subsiguientes de PROGRAF®XL deben ajustarse con el fin de mantener las concentraciones valle similares a las de antes de la conversión. Pacientes pediátricos:Los receptores pediátricos de trasplante de hígado sin disfunción renal o hepática preexistente han requerido o tolerado dosis más elevadas de Prograf que los adultos para alcanzar concentraciones similares en sangre. Por lo tanto, se recomienda que la terapia sea iniciada en pacientes pediátricos en una dosis de inicio de 0.15-0.20 mg/kg/día en la mañana. Pueden requerirse ajustes de la dosis. La experiencia en receptores pediátricos de trasplante está más limitada que en los adultos. A los pacientes que se convierten de PROGRAF®a PROGRAF®XL se les debe administrar una sola dosis diaria en la mañana de PROGRAF®XL, equivalente a la dosis diaria total estable anterior de los pacientes de Prograf. Las dosis subsiguientes de PROGRAF®XL deben ajustarse con el fin de mantener las concentraciones valle similares a las de antes de la conversión. Pacientes con daño hepático o renal:Debido a la depuración reducida y a la vida media prolongada, los pacientes con daño hepático severo (Pugh ≥10) pueden requerir dosis menores de PROGRAF®XL. Se justifica un monitoreo cercano de las concentraciones en sangre. Debido al potencial de nefrotoxicidad, los pacientes con daño renal o hepático deben recibir dosis en el valor más bajo del rango de dosis oral recomendada. Pueden requerirse reducciones adicionales de la dosis por debajo de estos rangos. La terapia con PROGRAF®XL generalmente debe retrasarse hasta 48 horas o más en pacientes con oliguria postoperatoria. Conversión de un régimen inmunosupresor a otro:El PROGRAF®XL no debe usarse simultáneamente con ciclosporina. Debe suspenderse el PROGRAF®XL o la ciclosporina al menos 24 horas antes de iniciar el otro. En presencia de concentraciones elevadas de Prograf o de ciclosporina, la administración con el otro fármaco debe retardarse más. Los receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón pueden convertirse de PROGRAF®a PROGRAF®XL una vez al día sobre una base de dosis diaria total 1:1 (mg:mg), para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre. Monitoreo de la concentración sanguínea:El monitoreo de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus junto con otros parámetros clínicos y de laboratorio se considera una ayuda esencial para el manejo del paciente para la evaluación del rechazo, toxicidad, ajuste de dosis y cumplimiento. Los factores que influyen en la frecuencia del monitoreo incluyen, aunque no están limitados a la disfunción hepática o renal, la adición o suspensión de fármacos que potencialmente puedan interactuar y al tiempo postrasplante. El monitoreo de la concentración sanguínea no es un reemplazo para el monitoreo de la función del órgano y las biopsias de tejido. Los métodos comúnmente usados para el ensayo de tacrolimus incluyen cromatografía de líquidos de alta resolución con detección acoplada de espectrometría de masas (CLAR/MS/MS), inmunoensayo enzimático (EIA), inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA), y ensayo enzimático inmuno-absorbente (ELISA). La comparación de las concentraciones en la literatura publicada para las concentraciones de los pacientes, que usan los ensayos actuales, deben hacerse con un conocimiento detallado de los métodos de ensayo y de las matrices biológicas empleadas. La sangre completa es la matriz de elección y las muestras deben colectarse en tubos que contengan el anticoagulante ácido etilendiamin tetraacético (EDTA). No se recomienda la anticoagulación con heparina debido a la tendencia a formar coágulos con el almacenamiento. Las muestras que no se analicen inmediatamente deben almacenarse a temperatura ambiente o en refrigeración y analizarse en un lapso de 7 días; si las muestras se van a mantener más tiempo, deben congelarse a -20°C hasta por 12 meses. Los datos de receptores de riñón e hígado que reciben tacrolimus administrado como PROGRAF®indican que las concentraciones valle de tacrolimus en sangre completa, medidas por IMx®& dagger; MEIA (riñón) y ELISA (hígado), fueron más variables durante la primera semana de administración, y el riesgo relativo de toxicidad se incrementa con las concentraciones valle más elevadas. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de las concentraciones valle en sangre completa para ayudar en la evaluación clínica de la toxicidad. Para receptores estables de trasplante convertidos de PROGRAF®a PROGRAF®XL, puede usarse el mismo tipo de monitoreo terapéutico. & dagger;IMx es una marca registrada de Abbott Laboratories, Inc. El riesgo relativo de toxicidad se incrementa con las concentraciones valle más elevadas de tacrolimus. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de las concentraciones valle en sangre completa para ayudar en la evaluación clínica de la toxicidad. Los pacientes con postrasplante a largo plazo con frecuencia se mantienen en el extremo bajo del rango objetivo recomendado. El Monitoreo Terapéutico del Fármaco, 1995, Volumen 17, Número 6, contiene un documento de acuerdo y varios artículos con respecto al monitoreo terapéutico del tacrolimus desde la Conferencia Internacional de Consenso sobre Fármacos Inmunosupresores de 1995. Referirse a estos manuscritos para discusiones adicionales del monitoreo del tacrolimus. Trasplante de riñón: Los datos del estudio fase 3 de PROGRAF®XL indican que las concentraciones valle de tacrolimus en sangre completa fueron más variables durante la primera semana de administración. En el mes 2, el 76% de los pacientes tuvo concentraciones valle entre 7-16 ng/mL, y más del 78% mantuvo concentraciones entre 5-15 ng/mL, desde el mes 4 hasta 1 año. Trasplante de hígado:Los datos de un estudio fase 2 con PROGRAF®XL en receptores de novo de trasplante hepático indican que las concentraciones valle de tacrolimus en sangre completa fueron más variables durante la primera semana post-trasplante. Las concentraciones valle medias de este estudio fueron 12.1 ng/mL para los meses 1-3 y 8.8 ng/mL para los meses 10-12 postrasplante. Trasplante de corazón:Los datos de un estudio fase 3 con PROGRAF®en receptores de novo de trasplante de corazón indican que las concentraciones valle de tacrolimus en sangre completa fueron más variables durante la primera semana de administración. Desde la semana 1 hasta los 3 meses, el 80% de los pacientes mantuvo concentraciones valle entre 8-20 ng/mL y de los 3 meses hasta los 18 meses, el 80% de los pacientes mantuvo concentraciones valle entre 6-18 ng/mL. Los datos de un estudio fase 2 con PROGRAF®XL en pacientes de trasplante de corazón estables de conversión demuestran que las concentraciones valle de tacrolimus en sangre completa fueron generalmente estables a lo largo de 1 año posterior a la conversión con valores medios de 8.0 ng/mL para los meses 1-3 y de 8.7 ng/mL para los meses 10-12 postconversión.

Contraindicaciones.

PROGRAF®XL está contraindicado en sujetos con hipersensibilidad al tacrolimus. El tacrolimus en concentrado para infusión está contraindicado en pacientes que tienen hipersensibilidad conocida a polioxietileno 60 aceite de castor hidrogenado (HCO-60).

Reacciones adversas.

Infecciones e infestaciones: Como es bien conocido para otros agentes inmunosupresores potentes, los pacientes que reciben tacrolimus corren un alto riesgo de sufrir infecciones (virales, bacterianas, micóticas, y por protozoarios). El curso de infecciones preexistentes puede agravarse. En general, se ha informado de infecciones con frecuencia en pacientes que están siendo tratados con tacrolimus. Pueden sobrevenir tanto infecciones generalizadas como localizadas. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos). Los pacientes que reciben agentes inmunosupresores corren un alto riesgo de sufrir de cánceres, en particular de la piel. Se ha informado de neoplasias benignas y malignas, incluidos los trastornos linfoproliferativos asociados al EBV en asociación con el tratamiento con tacrolimus (ver Advertencias). Trastornos de la sangre y el sistema linfático:

Trastornos del sistema inmunológico: Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes que reciben tacrolimus (ver Advertencias). Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Trastornos psiquiátricos:

Trastornos del sistema nervioso:

Trastornos del sistema nervioso (continuación):

Trastornos oculares:

Trastornos del oído y el laberinto:

Trastornos cardíacos:

Trastornos vasculares:

Trastornos respiratorios,torácicos y mediastinales:

Trastornos gastrointestinales:

Trastornos hepatobiliares:

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:

Trastornos musculoesqueléticos ydel tejido conectivo:

Trastornos renales y urinarios:

Trastornos generales y problemas del lugar de administración:

Investigaciones:

Investigaciones (continuación):

Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimientos:

Precauciones.

Una susceptibilidad aumentada a la infección y el posible desarrollo de linfoma puede ser resultado de la inmunosupresión. Sólo los médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y manejo de pacientes con trasplante de órganos deben prescribir PROGRAF®XL. Los pacientes que reciben el fármaco deben ser manejados en instalaciones equipadas y con personal con recursos adecuados de laboratorio y médicos de soporte. El médico responsable de la terapia de mantenimiento debe tener información completa esencial para el seguimiento del paciente. Su código de clasificación anatómica terapéutica (ATC) es L04AD02, dentro del grupo de inmunosupresores selectivos.

Advertencias.

Durante el período inicial posterior al trasplante, el monitoreo de los siguientes parámetros deberá hacerse de forma habitual: presión arterial en busca de hipertensión, estado neurológico, niveles de glucemia en ayunas para descartar posible hiperglucemia o diabetes mellitus, potasio sérico para descartar posible hipercalemia, pruebas de función hepática y renal. Si se observan cambios clínicamente relevantes, se deberá considerar el ajuste del régimen inmunosupresor. Se han observado hipertrofia ventricular o hipertrofia del tabique, informadas como cardiomiopatías. La mayoría de los casos ha sido reversible. Si se sospecha hipertrofia, se debe hacer monitoreo ecocardiográfico si clínicamente está justificado. Si sobreviene hipertrofia del miocardio, se deberán considerar la reducción de la dosis de tratamiento con tacrolimus (PROGRAF®), o el cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Igual que sucede con otros agentes inmunosupresores potentes, se ha informado que los pacientes tratados con tacrolimus presentan trastornos linfoproliferativos asociados al EBV. Una combinación de inmunosupresores como anticuerpos antilinfocito dados al mismo tiempo aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al EBV. Se ha informado que los niños muy pequeños ( < 2 años) seronegativos para el EBV tienen un aumento del riesgo de presentar trastornos linfoproliferativos. Por consiguiente, en este grupo de pacientes, se deberá verificar la serología del EBV antes de iniciar el tratamiento con tacrolimus. Durante el tratamiento, se recomienda ejercer una estrecho vigilancia de la serología del EBV. Igual que sucede con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de cambios malignos de la piel, la exposición a la luz solar y la luz UV deberá limitarse usando ropa protectora y usando un bloqueador solar con alto factor de protección. Igual que sucede con otros agentes inmunosupresores potentes, el tacrolimus puede causar infecciones graves u oportunistas o agravar infecciones preexistentes, lo cual puede conducir a patologías potencialmente serias o mortales (p. ej., leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC). Se ha informado que los pacientes tratados con tacrolimus desarrollan encefalopatías como síndrome de la encefalopatía posterior reversible (PRES). Si se observan síntomas sospechosos, se deberán ordenar de inmediato estudios de imágenes diagnósticas para confirmar y tomar otras medidas adecuadas suspender el uso del medicamento. Se ha informado de casos aplasia pura de glóbulos rojos (APGR) en pacientes tratados con tacrolimus. Todos los pacientes comunicaron factores de riesgo para APGR como infección por parvovirus B19, enfermedad subyacente o medicaciones concomitantes asociadas con la APGR. El tacrolimus en concentrado para infusión contiene polioxietileno 60 aceite de castor hidrogenado (HCO-60), del cual se ha dicho que causa reacciones anafilactoides. Por tanto, se debe tener precaución en los pacientes que han recibido previamente preparaciones que contienen polioxietileno 60 aceite de castor hidrogenado y pacientes que tienen una predisposición alergénica. El paciente debe observarse estrechamente durante los primeros 30 minutos de infusión para detectar una posible reacción anafilactoide. Cuando se están combinando sustancias con potencial de interacción (ver Interacciones), particularmente inhibidores fuertes del CYP3A4 (como telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, o claritromicina) o inductores del CYP3A4 (como rifampicina, rifabutin) con el tacrolimus, se deben medir los niveles sanguíneos de tacrolimus para ajustar la dosis de tacrolimus según sea adecuado con el fin de mantener una exposición similar al tacrolimus. Se ha informado de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus, aunque todos los casos fueron considerados como complicación de cirugía de trasplante o acompañados por infección, divertículos, o neoplasia maligna. Como la perforación gastrointestinal es un evento médicamente importante que puede conllevar patologías potencialmente mortales o mortales, deberá considerarse el tratamiento adecuado incluida la cirugía inmediatamente después de que sobreviene un síntoma sospechoso.

Interacciones.

Interacciones potenciales: Interacciones farmacocinéticas: El tacrolimus (PROGRAF®) es extensamente metabolizado a través de la isoenzima 3A4 microsomal hepática del citocromo P-450 (CYP3A4). El uso concomitante de fármacos o remedios herbolarios de los que se sabe que inhiben o inducen el CYP3A4 puede afectar el metabolismo del tacrolimus y como resultado aumentar o disminuir el nivel sanguíneo del tacrolimus. El tacrolimus también muestra un amplio y poderoso efecto inhibitorio sobre el metabolismo dependiente de CYP3A4, razón por la cual el uso concomitante de tacrolimus con fármacos de los que se sabe que son metabolizados por vías dependientes de CYP3A4 puede afectar el metabolismo de esos fármacos. El tacrolimus se une ampliamente a las proteínasplasmáticas. Se deben tener en cuenta las posibles interacciones con otros fármacos conocidos por tener alta afinidad por las proteínas plasmáticas. Interacciones farmacodinámicas (efectos sinérgicos): El uso concurrente de tacrolimus con fármacos conocidos por tener efectos nefrotóxicos o neurotóxicos puede aumentar el nivel de toxicidad. Como el tratamiento con tacrolimus puede estar asociado con hipercalemia, o puede aumentar una hipercalemia preexistente, por consiguiente, se deberá evitar lo siguiente: alto consumo de potasio, diuréticos ahorradores de potasio. Otras interacciones: Durante el tratamiento con tacrolimus las vacunaciones pueden ser menos efectivas y se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas. Interacciones clínicamente relevantes: La terapia sistémica con tacrolimus exige un cuidadoso monitoreo cuando se administra conjuntamente con fármacos que tienen una interacción potencial y cuando se debe hacer una interrupción o ajuste necesario de la dosis de tacrolimus. Los siguientes fármacos inhiben el CYP3A4 y se ha demostrado, o es de esperar, que aumentan los niveles sanguíneos de tacrolimus. También se ha informado que el jugo de toronja aumenta el nivel sanguíneo del tacrolimus porque inhibe la actividad del CYP3A4. Ketoconazol, fluconazol, itraconazol, clotrimazol, voriconazol. Nifedipino, nicardipino, diltiazem. Amiodarona. Eritromicina, claritromicina, josamicina. Danazol, etinilestradiol. Omeprazol, lansoprazol. Nefazodona. Inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, pero sin limitaciones, ritonavir, nelfinavir, saquinavir). Inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo pero sin limitaciones, telaprevir, boceprevir). Se pueden necesitar reducciones significativas de la dosis del tacrolimus y prolongación del intervalo de dosificación cuando se administra conjuntamente con fuertes inhibidores del CYP3A4, particularmente telaprevir. Se recomienda fuertemente el monitoreo estrecho de los niveles sanguíneos de tacrolimus, la función renal y otros efectos secundarios. Los siguientes fármacos inducen el CYP3A4 y se ha demostrado que disminuyen el nivel sanguíneo del tacrolimus: Rifampicina. Fenitoína. Fenobarbital. Hierba de San Juan (Hipericum perforatum). Se ha observado un aumento de la nefrotoxicidad luego de la administración de los siguientes fármacos en conjunto con tacrolimus: Anfotericina B. Ibuprofeno.) Se ha demostrado que la vida media de la ciclosporina aumenta cuando el tacrolimus se da de forma simultánea. Además, pueden presentarse efectos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos. Por estas razones, no se recomienda la administración combinada de ciclosporina y tacrolimus y se debe tener precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes que previamente han recibido ciclosporina. Carcinogénesis, mutagénesis y afectación de la fertilidad:Un aumento de la incidencia de malignidades es una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes de órganos. Las formas más comunes de neoplasmas son los linfomas no de Hodking y los carcinomas de la piel. Al igual que con otras terapias inmunosupresoras, el riesgo de malignidades en receptores con PROGRAF®XL puede ser mayor que en la población normal y sana. Se han visto trastornos linfoproliferativos asociados con infección por virus Epstein-Barr con el tacrolimus. Se ha reportado que la reducción o la suspensión de la inmunosupresión pueden causar el retorno de las lesiones. No se ha visto ninguna evidencia de genotoxicidad en los ensayos in vitro de mutagenicidad en bacterias (Salmonellay E. coli) o en mamíferos (células derivadas de pulmón de hámster chino), en el ensayo de mutagenicidad in vitroCHO/HGPRT, o en los ensayos de clastogenicidad in vivorealizados en ratones; el tacrolimus no causó una síntesis no programada de ADN en hepatocitos de roedores. Los estudios de carcinogenicidad se llevaron a cabo en ratas y ratones machos y hembras. En el estudio en ratón de 80 semanas y en el estudio en rata de 104 semanas, no se encontró ninguna relación de incidencia de tumores con la dosis de tacrolimus. Las dosis más altas usadas en los estudios en ratón y en rata fueron 0.8-2.5 veces (ratones y 3.5-7.1 veces (ratas) el rango de la dosis clínica recomendada cuando se ajusta para el área de la superficie corporal. No se demostró ninguna afectación de la fertilidad en los estudios de ratas machos y hembras. El tacrolimus, administrado oralmente en 1 mg/kg (0.7-1.4 veces el rango de la dosis clínica recomendada con base en las correcciones del área de superficie corporal) a ratas machos y hembras, antes y durante el apareamiento, así como a las madres durante la gestación y la lactancia, estuvo asociado con letalidad embrionaria y con efectos adversos sobre la reproducción de las hembras. Los efectos sobre la función reproductiva de las hembras (alumbramiento) y los efectos embrioletales estuvieron indicados por una mayor tasa de pérdida preimplantación y un número aumentado de crías no paridas y no viables. Cuando se administró 3.2 mg/kg (2.3-4.6 veces el rango de dosis clínica recomendado con base en la corrección del área de superficie corporal), el tacrolimus se asoció con toxicidad materna y paterna, así como con toxicidad reproductiva, incluyendo marcados efectos adversos en los ciclos del estro, el alumbramiento, la viabilidad de las crías y las malformaciones de las crías. Embarazo: Categoría C: En estudios de reproducción en ratas y conejos, se observaron los efectos adversos sobre el feto principalmente en niveles de dosis que fueron tóxicos para las madres. El tacrolimus en dosis orales de 0.32 y 1.0 mg/kg durante la organogénesis en conejos, estuvo asociado con toxicidad materna así como con un incremento en la incidencia de abortos; estas dosis son equivalentes a 0.1-1 veces y 1.6-3.3 veces el rango de la dosis clínica recomendada con base en las correcciones del área de la superficie corporal, En la dosis más alta solamente, se vio también una incidencia aumentada de malformaciones y variaciones del desarrollo. El tacrolimus, en dosis orales de 3.2 mg/kg durante la organogénesis en ratas, estuvo asociado con toxicidad materna y causó un aumento en las resorciones tardías, número reducido de nacimientos vivos, y peso reducido y viabilidad de las crías. El tacrolimus, administrado oralmente en 1.0 y 3.2 mg/kg (equivalente a 0.7-1.4 veces y 2.3-4.6 veces el rango de dosis clínica recomendado con base en las correcciones del área de la superficie corporal) a ratas preñadas después de la organogénesis y durante la lactancia, estuvo asociado con pesos reducidos de las crías. No se vio ninguna reducción de la fertilidad en machos o hembras. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El tacrolimus se transfiere a través de la placenta. El uso de tacrolimus durante el embarazo ha estado asociado con hipercalemia neonatal y disfunción renal. El PROGRAF®XL sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Madres lactantes:Como el tacrolimus se excreta en la leche humana, debe evitarse la lactancia. Pacientes pediátricos:El uso de tacrolimus en pacientes pediátricos (≤16 años) está soportado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos. Se han llevado a cabo trasplantes de hígado con éxito en pacientes pediátricos (de edad hasta 16 años) utilizando PROGRAF®. Por ejemplo, dos estudios aleatorizados controlados con activo de PROGRAF en trasplante hepático primario incluyeron a 56 pacientes pediátricos. Treinta y un pacientes fueron aleatorizados a terapias basadas en PROGRAF®y 25 a terapias basadas en ciclosporina. La experiencia clínica de 1994 a 2005 con el tacrolimus en pacientes pediátricos incluye más de 7600 receptores de trasplantes de riñón, hígado y corazón. Dieciocho receptores pediátricos de trasplante de hígado de 5-13 años de edad fueron convertidos de PROGRAF®a PROGRAF®XL sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg:mg). No hubo episodios de rechazo agudo o falla del injerto, no hubo muertes y ningún paciente suspendió el estudio debido a un evento adverso a los largo de 1 año posterior a la conversión. Los pacientes pediátricos generalmente requirieron dosis más elevadas de tacrolimus como PROGRAF para mantener las concentraciones valle en sangre similares a las de los pacientes adultos (ver Dosificación). Pacientes geriátricos:Cuarenta y tres pacientes ≥65 años de edad han sido tratados con PROGRAF®XL en estudios fase 2 y fase 3 en trasplante de riñón, hígado y corazón; no hubo muerte de los pacientes o falla del injerto en ellos. Dos de estos 43 pacientes ancianos sufrieron rechazo agudo. No se observó ninguna diferencia global en la seguridad o efectividad entre los pacientes ancianos y los pacientes más jóvenes, pero no pudo descartarse una mayor sensibilidad de algunos individuos ancianos. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, reflejando la mayor frecuencia de la disminución de la función hepática, renal o cardiaca y de enfermedades concomitantes u otras terapias con fármacos.

Conservación.

Conservar a temperaturas no mayores a 30°C. De venta sólo con fórmula médica.

Sobredosificación.

Se dispone de experiencia limitada de sobredosis con tacrolimus. Se ha reportado una sobredosis de 5 veces la dosis proyectada con PROGRAF®XL, seguida de un evento adverso de hipomagnesemia que fue tratada con éxito con medicamento. Se han reportado sobredosis agudas de hasta 30 veces la dosis proyectada con PROGRAF. Casi todos los casos han sido asintomáticos y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Ocasionalmente, a la sobredosis aguda le siguen reacciones adversas consistentes con las listadas en Reacciones adversas excepto en un caso donde se observó urticaria transitoria y letargo. Con base en la pobre solubilidad acuosa y la extensa unión a eritrocitos y proteínas plasmáticas, se anticipa que el tacrolimus no es dializable en alguna medida significativa; no hay experiencia con hemoperfusión con carbón activado. Se ha reportado el uso oral de carbón activado en el tratamiento de sobredosis aguda, pero la experiencia no ha sido suficiente para recomendar su uso. Deben seguirse medidas generales de soporte y de tratamiento de los síntomas específicos en todos los casos de sobredosis. En los estudios de toxicidad aguda oral e IV del tacrolimus, se observaron mortalidades en o por arriba de las siguientes dosis: en ratas adultas, 52 veces la dosis oral recomendada en humanos; en ratas inmaduras, 16 veces la dosis oral recomendada; y en ratas adultas, 16 veces la dosis IV recomendada en humanos (todas basadas en las correcciones del área superficial corporal).

Presentación.

PROGRAF®XL Cápsulas de liberación prolongada de 1 mg (Reg. San. INVIMA 2008M-0007852). Caja por 50 cápsulas. PROGRAF®XL Cápsulas de liberación prolongada de 3 mg.: Reg. San. INVIMA 2012M-0013351 Caja X 30 y 50 cápsulas. PROGRAF®XL Cápsulas de liberación prolongada de 5 mg (Reg. San. INVIMA 2008M-0007912). Caja por 50 cápsulas. Solución inyectable, caja con 10 ampolletas con 1 mL (5 mg/mL) (Reg. San. INVIMA 2004 M-0003530).

Nota.

Sólo pueden prescribir PROGRAF®médicos expertos en terapia de inmunosupresión y en manejo de pacientes con trasplante de órganos.

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con PROGRAF XL .

  • ACIDO MICOFENOLICO PISA ( Micofenolato de Mofetilo se usa como inmunosupresor para prevenir el rechazo agudo en caso de pacientes sometidos a transplante de corazón, renal o hepático, así como en el caso de injerto de rechazo refractario del injerto en alotransplante )
  • AFINITOR ( Inhibidor de la proteinquinasa )
  • CELLCEPT ( Inmunosupresor )
  • CERTICAN ( Inmunosupresor )
  • CUSTODIOL ( Solución HTK de Bretschneider para cardioplejía y protección de órganos )
  • FELONEX ( Inmunosupresor )
  • KINALTA ( Antineoplásico, Inhibidor de Tirosina Kinasa )
  • MICOFENOLATO MOFETILO ( Inmunosupresor )
  • MYFORTIC ( Inmunosupresor )
  • PROGRAF XL ( Profilaxis de rechazo de órganos trasplantados )
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