EVRA

Anticonceptivo.

Composición.

EVRA®es un PARCHE transdérmico que contiene 6 mg de norelgestromina (NGMN) y 0.60 miligramos de etinilestradiol (EE). Cada PARCHE transdérmico EVRA®tiene una superficie de contacto con 20 cm2de área y está diseñado para producir una liberación continua de NGMN y de EE en el torrente sanguíneo, durante los 7 días de uso (Ver Propiedades farmacocinéticas). Forma farmacéutica: Parche transdérmico. EVRA®es un parche transdérmico delgado, tipo matriz, que consta de tres capas.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Código ATC: GO3AA. EVRA®actúa a través del mecanismo de supresión de la gonadotropina, mediante las acciones estrogénica y progestacional del etinilestradiol y la norelgestromina. El mecanismo primario de acción es la inhibición de la ovulación, pero también pueden contribuir a la eficacia del producto las alteraciones del moco cervical, la motilidad de las trompas de Falopio y el endometrio. La norelgestromina administrada transdérmicamente en combinación con el etinilestradiol no contrarresta los aumentos de SHBG inducidos por estrógenos, de lo cual resultan menores niveles séricos de testosterona con respecto a la línea basal. Los siguientes beneficios no anticonceptivos para la salud, relacionados con el uso de anticonceptivos hormonales combinados son: Efectos en la menstruación. Mayor regularidad del ciclo menstrual. Menor pérdida de sangre y menor incidencia de anemia por deficiencia de hierro. Menor incidencia de dismenorrea. Efectos relacionados con la inhibición de la ovulación. Menor incidencia de quistes ováricos funcionales. Menor incidencia de embarazos ectópicos. Otros efectos: Menor incidencia de fibroadenomas y de enfermedad mamaria fibroquística. Menor incidencia de enfermedad inflamatoria pélvica aguda. Menor incidencia de cáncer endometrial. Menor incidencia de cáncer ovárico. Propiedades farmacocinéticas:Estudios farmacocinéticos con EVRA®demostraron una cinética de eliminación consistente para la norelgestromina y el EE, con vida media de aproximadamente 28 horas y 17 horas, respectivamente. Los valores medios de FSH, LH y estradiol, aunque fueron suprimidos durante la terapia, regresaron casi a sus valores basales durante las seis semanas posteriores a la terapia. Por tanto, se prevé que luego de suspender el tratamiento con EVRA®será rápido el regreso a la fertilidad, aproximándose al observado con los anticonceptivos orales. Absorción:Luego de la aplicación de EVRA®, tanto la norelgestromina como el EE aparecen rápidamente en el suero, alcanzan una meseta por aproximadamente 48 horas y se mantienen en estado estable aproximado en todo el periodo de uso. Las concentraciones CSS para norelgestromina y EE durante una semana de uso del parche son aproximadamente de 0.8 ng/mL y 50 pg/mL respectivamente, y por lo general son consistentes en todos los estudios y sitios de aplicación. Las CSS y AUC para la nalga, el brazo y el torso de cada analito fueron equivalentes. En otro estudio farmacocinético de grupos paralelos y aplicación múltiple, CSS y AUC para la nalga y el abdomen no fueron estadísticamente diferentes. En un estudio de rango de dosis EVRA®causó supresión efectiva de la ovulación cuando se aplicó en el abdomen. Por tanto, los cuatro sitios son terapéuticamente equivalentes. La absorción de norelgestromina y EE luego de la aplicación de EVRA®se estudió bajo las condiciones encontradas en un gimnasio (sauna, caminadora y otro ejercicio aeróbico) y en una piscina de agua fría. Los resultados indicaron que para la norelgestromina no hubo efectos de tratamiento significativos en CSS o AUC en comparación con el uso normal. Para EE se observaron ligeros incrementos debido a la caminadora y al otro ejercicio aeróbico; no obstante, los valores de CSS luego de estos tratamientos estuvieron dentro del rango de referencia. No hubo efecto significativo del agua fría en estos parámetros. Los resultados de un estudio de EVRA®acerca del uso prolongado de un solo parche anticonceptivo durante siete días y diez días indicaron que los valores óptimos de CSS para norelgestromina y EE se mantuvieron durante un periodo de tres días de uso prolongado de EVRA®(10 días). Estos hallazgos sugieren que la eficacia clínica se mantendría incluso si un cambio programado de parche se omitiera hasta dos días completos. Distribución:La norelgestromina y el norgestrel (un metabolito sérico de la norelgestromina) se fijan ampliamente ( >97%) a las proteínas séricas. Biotransformación:Puesto que EVRA®se aplica transdérmicamente, se evita el metabolismo de primer paso (vía tracto gastrointestinal y/o hígado) de la norelgestromina y el EE, que se esperaría luego de la administración oral. Ocurre el metabolismo hepático de la norelgestromina y los metabolitos incluyen el norgestrel, que se fija ampliamente a la SHBG, y varios metabolitos hidroxilados y conjugados. El etinilestradiol se metaboliza también en varios productos hidroxilados y sus conjugados glucurónido y sulfato. Eliminación:Después de remover los parches, la cinética de la eliminación de norelgestromina y de EE fue consistente en todos los estudios, con valores de vida media de aproximadamente 28 horas y 17 horas respectivamente. Los metabolitos de la norelgestromina y de EE se eliminaron por las vías renal y fecal. Linealidad/no linealidad:En estudios de dosis múltiples se encontró que CSS y AUC para la norelgestromina y el EE aumentaron ligeramente a lo largo del tiempo, al comparar con la semana 1 del ciclo 1. En un estudio de tres ciclos, estos parámetros farmacocinéticos alcanzaron condiciones de estado estable durante las tres semanas del ciclo 3. Anticonceptivos transdérmicos frente a orales:Los perfiles farmacocinéticos de los anticonceptivos hormonales transdérmicos y orales combinados son diferentes y es preciso tener cuidado cuando se hace una comparación directa entre estos parámetros FC. En un estudio106 en el cual se comparó EVRA®con un anticonceptivo oral que contenía NGM 250 mg/EE 35 mg, los valores de Cmáxde NGMN y EE fueron dos veces más altos en las pacientes que recibieron el anticonceptivo oral que en las de EVRA®, aunque la exposición general (ABC y Css) fue comparable en las pacientes tratadas con EVRA®. La variabilidad entre sujetos (% CV) de los parámetros FC luego de la administración de EVRA®fue más alta que la variabilidad determinada a partir del anticonceptivo oral. En un estudio107 en el cual se comparó a Ortho Evra (un parche transdérmico con un perfil FC similar al de EVRA®) con un anticonceptivo oral que contenía NGM 250 mg/EE 35 mg, la exposición general a NGMN y EE (ABC y Css) fue más alta en las pacientes tratadas con Ortho Evra tanto en el ciclo 1 como en el ciclo 2 comparada con la observada con el anticonceptivo oral, aunque los valores de Cmáxfueron más altos en las pacientes que recibieron el anticonceptivo oral. Bajo las condiciones del estado de equilibrio, el ABC0-168 y la Css de EE fueron aproximadamente 55% y 60% más altos, respectivamente, con el parche transdérmico, y la Cmáxfue cerca de 35% más alta con el anticonceptivo oral. La variabilidad entre sujetos (% CV) de los parámetros FC luego de la administración de Ortho Evra fue más alta con respecto a la variabilidad determinada a partir del anticonceptivo oral. En la siguiente tabla se presenta el porcentaje de cambio en las concentraciones (%CV) de los marcadores de actividad estrogénica sistémica (globulina fijadora de corticosteroides [CBG], globulina fijadora de hormonas sexuales [SHBG], capacidad de fijación de la globulina fijadora de corticosteroides [CBG-BC]) del ciclo 1, día 1 al Ciclo 1, día 22. En general, el porcentaje de cambio de las concentraciones de CBG y CBG-BC fue similar en las usuarias de Ortho Evra y anticonceptivos orales; el porcentaje de cambio en las concentraciones de SHBG fue más alto en las usuarias de Ortho Evra que en las que tomaron el anticonceptivo oral. Dentro de cada grupo, los valores absolutos de CBG, SHBG y CBG-BC fueron similares en el ciclo 1, día 22 y en el ciclo 2, día 22. Porcentaje promedio de cambio (% CV) de las concentraciones de CBG, SHBG y CBG-BC luego de la administración de un anticonceptivo oral una vez al día (que contiene NGM 250 mg/EE 35/mg) durante un ciclo y aplicación de Ortho Evra durante un ciclo en voluntarias sanas.

A pesar de las diferencias en los perfiles FC de Ortho Evra y un anticonceptivo oral (que contiene NGM 250 mg/EE 35/mg), la actividad estrogénica, valorada mediante la síntesis de las globulinas hepáticas, fue similar cuando se evaluaron la CBG y la CBG-BC y más alta con Ortho Evra cuando se evaluó la SHBG. Se desconoce el significado clínico de la diferencia en el perfil FC y la respuesta farmacodinámica (FD) entre la administración transdérmica y la oral. Efectos de la edad, el peso corporal y el área superficial corporal:Tanto para la norelgestromina como para el EE, el aumento de edad, peso corporal y área superficial corporal estuvieron cada uno asociados con ligeras disminuciones de los valores de CSS y AUC. Sin embargo, sólo una pequeña fracción (10-20%) de la variabilidad general en la farmacocinética de la norelgestromina y el EE después de la aplicación de EVRA®puede estar asociada con cualquiera o todos los parámetros demográficos anteriores. No hubo efecto significativo de la raza con respecto a caucásicos, hispanos y negros.

Indicaciones.

Anticoncepción femenina.

Dosificación.

Para lograr la efectividad anticonceptiva máxima, EVRA®debe utilizarse exactamente como se indica. Sólo 1 parche debe emplearse a la vez. La anticoncepción con EVRA®comienza el primer día de menstruación. El día en que se aplica el primer parche (día 1/día de inicio) determina los días de cambio subsecuentes. Este día será, cada semana, el día de cambio de parche (días 8, 15 y 22 del ciclo, y día 1 del ciclo siguiente). Un solo parche se aplica y utiliza durante toda una semana (7 días). Cada parche empleado se retira e inmediatamente se reemplaza con uno nuevo, el mismo día de cada semana (día de cambio), en los días 8 y 15 del ciclo. Los cambios de parche pueden ocurrir a cualquier hora del día de cambio programado. En la cuarta semana, que comienza el día 22, no se utiliza parche. Un nuevo ciclo anticonceptivo comienza al día siguiente posterior a la semana libre de parche; el siguiente parche EVRA®debe aplicarse incluso si no ha habido sangrado o si no se ha detenido. Bajo ninguna circunstancia debe haber un intervalo de más de 7 días sin parche entre los ciclos de dosificación. Si hay más de 7 días libres de parche, la usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. Entonces debe emplearse simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante 7 días. Igual que con los anticonceptivos orales combinados, el riesgo de ovulación aumenta con cada día que exceda el período recomendado libre de anticonceptivo. Si hubo coito durante dicho intervalo prolongado libre de parche, debe contemplarse la posibilidad de fecundación. Si el ciclo 1 de la terapia comienza después del día 1 del ciclo menstrual, debe usarse simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días consecutivos del primer ciclo de tratamiento únicamente. Si el parche EVRA®se levanta de las orillas o se desprende completamente y permanece despegado, ocurre un suministro insuficiente de fármaco. Si EVRA®permanece desprendido incluso parcialmente. Durante menos de un día (hasta 24 horas): Debe reaplicarse en el mismo lugar o reemplazarse con un nuevo parche EVRA®inmediatamente. No se necesita anticonceptivo adicional. El siguiente parche EVRA®debe aplicarse en el "día de cambio" habitual. Durante más de un día (24 horas o más) o si la usuaria no se dio cuenta de cuándo se despegó o desprendió el parche: Ella puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debe suspender el ciclo anticonceptivo actual y comenzar inmediatamente otro nuevo aplicándose un nuevo parche EVRA®. Hay ahora un nuevo "día 1" y un nuevo "día de cambio". En forma simultánea debe emplearse un anticonceptivo no hormonal sólo durante los primeros 7 días consecutivos del nuevo ciclo. Un parche no debe reaplicarse si ya no tiene adherencia, si se pegó sobre sí mismo o a otra superficie, si tiene otro material pegado o si se aflojó o se ha caído antes. Si el parche no puede ser readherido, se debe aplicar inmediatamente uno nuevo. No se deben utilizar adhesivos adicionales o envolturas para fijar en su lugar el parche EVRA®. Si se retrasan los días de cambio del parche EVRA®subsecuentes. Al principio de cualquier ciclo de parches (semana 1/día 1): La usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. Debe aplicarse el primer parche del nuevo ciclo tan pronto como lo recuerde. Ahora hay un nuevo "día de cambio" de parche y un nuevo "día 1". Debe utilizarse simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días del nuevo ciclo. Si hubo coito durante dicho intervalo prolongado libre de parche, debe contemplarse la posibilidad de fecundación. A la mitad del ciclo (semana 2/día 8 o semana 3/día 15). Durante 1 o 2 días (hasta 48 horas): La usuaria debe aplicarse inmediatamente un nuevo parche EVRA®. El siguiente parche EVRA®debe aplicarse en el día de cambio habitual. No se requiere utilizar anticonceptivo adicional. Durante más de 2 días (48 horas o más): La usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. Debe suspender el ciclo anticonceptivo actual y comenzar inmediatamente otro nuevo de 4 semanas, poniéndose un nuevo parche EVRA®. Ahora hay un nuevo "día 1" y un nuevo "día de cambio". Debe emplearse simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días consecutivos del nuevo ciclo. Al final del ciclo (semana 4/día 22): Si el parche EVRA®no es removido al inicio de la semana 4 (día 22), debe retirarse tan pronto como sea posible. El siguiente ciclo debe comenzar en el "día de cambio" habitual, que es el día siguiente al día 28. No se requiere el uso de anticonceptivo adicional. Ajuste del día de cambio: Si la usuaria desea mover el día de cambio, el ciclo actual debe completarse eliminando el tercer parche EVRA®en el día correcto. Durante la semana libre de parche se puede seleccionar un nuevo día de cambio, aplicando el primer parche EVRA®del siguiente ciclo la primera vez que llegue el día deseado. En ningún caso debe haber más de 7 días consecutivos libres de parche. Cambio a partir de un anticonceptivo oral: El tratamiento con EVRA®debe comenzar el primer día de sangrado por deprivación. Si este sangrado no ocurre en el curso de 5 días a partir de la última tableta activa (que contenga hormona), debe descartarse un posible embarazo antes de empezar el tratamiento con EVRA®. Si la terapia comienza después del primer día de sangrado por deprivación, debe utilizarse simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante 7 días. Si transcurren más de 7 días después de tomar la última tableta activa del anticonceptivo oral, la paciente puede haber ovulado. Se le debe indicar a la paciente que consulte a un médico antes de iniciar el tratamiento con EVRA®. Si hubo coito durante dicho intervalo prolongado libre de parche, debe considerarse la posibilidad de fecundación. Uso después de parto:Las usuarias que optan por no amamantar deben comenzar la terapia anticonceptiva con EVRA®no antes de 4 semanas después del parto (ver Embarazo y lactancia, y trastornos tromboembólicos y otros vasculares).Uso después de aborto provocado o espontáneo:EVRA®puede comenzarse a utilizar inmediatamente después de un aborto provocado o espontáneo que ocurra antes de 20 semanas de gestación. No se necesita un método anticonceptivo adicional si EVRA®se empieza a usar inmediatamente. Hay que considerar que la ovulación puede ocurrir en el curso de 10 días a partir de un aborto provocado o espontáneo. Después de un aborto provocado o espontáneo que suceda a las 20 semanas de gestación o posteriormente, EVRA®puede empezar a utilizarse ya sea en el día 21 después del aborto provocado o espontáneo o el primer día de la primera menstruación espontánea, lo que ocurra primero. No se conoce incidencia de ovulación en el día 21 posterior al aborto provocado o espontáneo (en gestación de 20 semanas). Sangrado irruptivo o manchado:En caso de sangrado irruptivo o de manchado (sangrado que ocurra durante el uso de EVRA®) se debe continuar el tratamiento. Este tipo de sangrado desaparece usualmente después de unos cuantos primeros ciclos. Si el sangrado irruptivo persiste, debe contemplarse una causa diferente de EVRA®. La incidencia de sangrado irruptivo y de manchado con EVRA®es estadística y clínicamente comparable a la observada con anticonceptivos orales que contienen entre 20 y 40 mcg de EE. En caso de que no haya sangrado por deprivación (el cual debe ocurrir durante la semana libre de parche), el tratamiento debe continuarse en el siguiente día de cambio programado. Si EVRA®se ha utilizado correctamente, la ausencia de sangrado por deprivación no es necesariamente un indicio de embarazo. Sin embargo, se debe descartar la posibilidad de embarazo si la ausencia de sangrado por deprivación ocurre en dos ciclos consecutivos. En caso de vómito o diarrea:A diferencia de los anticonceptivos orales, la administración de dosis mediante aplicación transdérmica no debe ir acompañada de vómito o diarrea. En caso de irritación cutánea:Si el uso del parche provoca irritación molesta, puede aplicarse un nuevo parche en un nuevo sitio hasta el próximo día de cambio. Sólo debe utilizarse un parche a la vez. Adherencia del parche EVRA®:La adherencia se evaluó indirectamente por las tasas de reemplazo debido al desprendimiento total y parcial del parche. La experiencia con más de 70.000 parches EVRA®empleados como anticonceptivos, por 6 a 13 ciclos, mostró que 4.7% de los parches fueron reemplazados ya sea porque se cayeron (1.8%) o por desprenderse parcialmente (2.9%). De manera similar, en un pequeño estudio sobre el uso de parche en condiciones de ejercitación física, y de temperatura y humedad variables, menos de 2% de los parches se reemplazaron por desprendimiento total o parcial. El parche de EVRA®no debe ser cortado, dañado o alterado de ninguna manera. Si el parche de EVRA®es cortado, dañado o su tamaño es alterado, la eficacia anticonceptiva puede verse comprometida. Pruebas de laboratorio:Ciertas pruebas endocrinas y de funcionamiento hepático, así como diversos componentes sanguíneos, pueden ser afectados por los anticonceptivos hormonales: Aumento de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X; disminución de la antiprotrombina III; reducción de proteína S; mayor agregabilidad plaquetaria inducida por la norepinefrina (noradrenalina). Aumento de la globulina fijadora de tiroxina (TBG), que lleva a un incremento de la hormona tiroidea total circulante, medida por el yodo proteico (PBI), T4 por columna o por radioinmunoensayo. La captación de resina T3 libre decrece, reflejando el aumento de TBG; la concentración de T4 libre no se altera. Otras proteínas fijadoras pueden aumentar en el suero. Las globulinas fijadoras de hormonas sexuales (SHBG) aumentan, lo cual provoca mayores niveles de esteroides sexuales endógenos circulantes totales. Sin embargo, los niveles de esteroides sexuales libres o biológicamente activos se reducen o permanecen invariables. La lipoproteína de alta densidad (HDL-C), el colesterol total (C total), la lipoproteína de baja densidad (LDL-C) y los triglicéridos pueden aumentar ligeramente con EVRA®, mientras que la relación LDL-C/HDL-C puede permanecer invariable. La tolerancia a la glucosa puede disminuir. Los niveles de folato sérico pueden abatirse debido a la terapia anticonceptiva hormonal. Esto tiene el potencial de ser clínicamente significativo si una mujer se embaraza justo después de suspender los anticonceptivos hormonales. Ahora, a todas las mujeres se les aconseja tomar un complemento de ácido fólico antes y después de la concepción. Poblaciones especiales: Alteración renal:EVRA®no se ha estudiado en mujeres con alteración renal. No se necesita modificar la dosis, pero como en la literatura hay una sugerencia de que la fracción de EE no fijada es mayor, EVRA®debe emplearse bajo supervisión en esta población. Alteración hepática:EVRA®está contraindicado en esta población. Población senil:No está ideado para ser usado por mujeres posmenopáusicas. Niños:La seguridad y eficacia de EVRA®se comprobó en mujeres a partir de 18 años. Se espera que la seguridad y la eficacia sean iguales en adolescentes pospuberales, y se recomienda la misma dosificación en estos sujetos. No está indicado el uso de EVRA®antes de la menarquia.

Forma de administración.

Método de administración:EVRA®debe aplicarse sobre piel sana, intacta, sin vello, seca y limpia, en la nalga, el abdomen, la parte exterior del brazo o el torso superior, en un lugar donde no sea frotado por ropa ceñida. EVRA®no debe colocarse en las mamas ni sobre piel enrojecida, irritada o cortada. Cada parche consecutivo de EVRA®debe aplicarse en un lugar distinto de la piel, para ayudar a evitar la irritación potencial, aunque los parches pueden mantenerse dentro del mismo sitio anatómico. El parche debe presionarse firmemente contra la piel hasta que las orillas se adhieran bien. Para prevenir la interferencia con las propiedades adhesivas de EVRA®, no debe aplicarse maquillaje, cremas, lociones, polvos u otros productos tópicos en el área de la piel donde el parche EVRA®esté colocado, o donde esté por aplicarse. Se recomienda que las usuarias revisen visualmente su parche todos los días, para asegurar la adherencia apropiada continua.

Contraindicaciones.

EVRA®no debe emplearse en mujeres que actualmente tengan las siguientes condiciones: Tromboflebitis, trastornos tromboembólicos. Antecedentes de tromboflebitis venosa aguda o trastornos tromboembólicos. Condiciones trombofílicas conocidas. Enfermedad cerebrovascular o de las arterias coronarias. Enfermedad cardíaca valvular con complicaciones. Persistente valores de presión sanguínea ≥160 mm Hg sistólico o ≥100 mm Hg diastólico. Diabetes con complicaciones vasculares. Migraña con aura focal. Carcinoma de mama conocido o presunto. Carcinoma endometrial u otra neoplasia dependiente de estrógenos. Sangrado genital anormal, no diagnosticado. Ictericia colestática del embarazo o ictericia con uso previo de anticonceptivos hormonales. Enfermedad hepatocelular aguda o crónica con función hepática anormal. Adenomas o carcinomas hepáticos. Embarazo conocido o presunto. Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

Reacciones adversas.

Datos de ensayos clínicos: La seguridad de Ortho Evra/EVRA®fue evaluada en 3.330 mujeres sexualmente activas que participaron en tres ensayos clínicos de fase III que habían sido diseñados para evaluar su eficacia anticonceptiva. Estas participantes recibieron 6 o 13 ciclos de anticoncepción (Ortho Evra o un anticonceptivo oral de comparación), recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio y proporcionaron datos sobre la seguridad. Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes documentadas durante los ensayos clínicos fueron síntomas mamarios, cefalea, reacciones en el lugar de aplicación y náuseas. Los episodios más frecuentes que obligaron a interrumpir el tratamiento fueron reacciones en el lugar de aplicación, síntomas mamarios (como molestias, congestión y mastalgia), náuseas, cefalea e inestabilidad emocional. Las reacciones farmacológicas adversas (RFA) ocurridas en ≥ 1% de los pacientes tratados con Ortho Evra en estos ensayos se muestran en la Tabla 1.

En la Tabla 2 se muestran las RFA que se produjeron en < 1% de los pacientes tratados con Ortho Evra según los datos conjuntos obtenidos en los ensayos clínicos mencionados previamente.

Datos posteriores a la comercialización:Las primeras reacciones farmacológicas adversas identificadas durante el periodo posterior a la comercialización de EVRA®se muestran en la Tabla 3 y 4. En cada tabla las frecuencias se han clasificado según la convención siguiente:

En la Tabla 3, las RAMs son presentadas por categoría de frecuencia basada en reportes espontáneos:

Advertencias.

Tabaquismo y edad:El hábito de fumar incrementa el riesgo de sufrir efectos secundarios cardiovasculares serios asociado con el uso de los anticonceptivos hormonales. Este riesgo aumenta con la edad particularmente en mujeres mayores de 35 años de edad, y con el número de cigarrillos fumados. Por esta razón, los anticonceptivos hormonales, incluyendo Ortho Evra/EVRA®, no deberían ser utilizados por mujeres de más de 35 años de edad que fumen. Peso corporal >90 kg:El análisis de los datos de la fase III sugiere que EVRA®puede ser menos efectivo en usuarias con peso corporal >90 kg que en usuarias con pesos corporales inferiores. Con menos de 90 kg no hubo asociación entre peso corporal y embarazo. Generalidades:En caso de sangrado vaginal anormal, persistente o recurrente, no diagnosticado, deben tomarse medidas apropiadas para descartar una malignidad. Cuando EVRA®se utilizó correctamente en estudios clínicos, la probabilidad de embarazo fue inferior a 1% en el primer año de uso. Esta probabilidad de embarazarse aumentó con los errores de dosificación. Condiciones preexistentes:Al ponderar los riesgos/beneficios del uso de anticonceptivos hormonales, el médico debe estar familiarizado con las siguientes condiciones que pueden aumentar el riesgo de complicaciones asociadas con tal utilización: Condiciones que puedan aumentar el riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas venosas, p. ej., inmovilización prolongada o cirugía mayor, o cirugía de pierna, o una pierna enyesada, obesidad o antecedente familiar de enfermedad tromboembólica, enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Factores de riesgo de enfermedad arterial, p. ej. fumar, hiperlipidemia, hipertensión (140-159/90-99) u obesidad. Migraña grave sin aura. Diabetes mellitus. Depresión severa o antecedente de esta condición. Presencia o antecedente de colelitiasis. Ictericia idiopática crónica. Antecedente familiar de ictericia colestática (p. ej., síndrome de Rotor y de Dubin-Johnson). Trastornos tromboembólicos y otros vasculares: Con el uso de anticonceptivos hormonales se ha asociado un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica y trombótica que puede llevar a discapacidad permanente o a la muerte, y esto está bien establecido. Estudios de caso y control han determinado que el riesgo relativo de las usuarias comparadas con las no usuarias es de 3 para el primer episodio de trombosis venosa superficial, de 4 a 11 para la trombosis venosa aguda o la embolia pulmonar, y de 1.5 a 6 para usuarias con condiciones que las predisponen a una enfermedad tromboembólica venosa. Los estudios han mostrado que el riesgo relativo es un tanto menor, alrededor de 3, para los nuevos casos, y de aproximadamente 4.5 para los casos nuevos que requieren hospitalización. El riesgo de enfermedad tromboembólica asociada con anticonceptivos hormonales no está relacionado con la duración del uso, y desaparece después de que se suspenden los anticonceptivos. El riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en usuarias del parche Ortho Evra (parche transdérmico con un perfil farmacocinético similar al de EVRA®) comparadas con usuarias de anticonceptivos orales que contienen norgestimato y 35 mcg de EE se valoró en dos estudios epidemiológicos con un diseño anidado de casos y controles realizado en los Estados Unidos en mujeres de 15 a 44 años de edad. En uno de estos estudios se encontró un aumento del riesgo de TEV en usuarias actuales de Ortho Evra comparadas con usuarias actuales de anticonceptivos orales. La proporción probabilística entre las usuarias actuales en este estudio fue de 2,4 (IC 95% 1,1-5,5). En el otro estudio no se encontró un aumento del riesgo de TEV entre las usuarias actuales de EVRA®[proporción probabilística 0,9 (IC 95% 0,5-1,6)]. Igual que sucede con todos los anticonceptivos hormonales combinados, el médico debe estar atento a las primeras manifestaciones de los fenómenos tromboembólicos (tromboflebitis, TEV incluidos embolismo pulmonar, trastornos cerebrovasculares y trombosis de los vasos retinianos). En caso de que se presente o se sospeche cualquiera de estos casos, se deberá suspender de inmediato el uso de EVRA®. Se ha reportado que con el uso de anticonceptivos hormonales hay un incremento del doble al cuádruple en el riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas posoperatorias. El riesgo relativo de trombosis venosa en usuarias con condiciones predisponentes es del doble que en las usuarias sin tales condiciones médicas. Si es factible, los anticonceptivos hormonales deben suspenderse al menos cuatro semanas antes y dos semanas después de la cirugía electiva de un tipo asociado con un incremento del riesgo de tromboembolia, así como durante y después de la inmovilización prolongada. Dado que el periodo inmediato de posparto o de posaborto también está asociado con un mayor riesgo de tromboembolia, los anticonceptivos hormonales deben empezar a usarse como se describe en uso después del parto, y uso después de aborto provocado o espontáneo. El riesgo relativo de trombosis arterial (p. ej., apoplejía, infarto al miocardio) aumenta por la presencia de otros factores predisponentes, como tabaquismo, hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad, diabetes, antecedente de toxemia preeclámptica y aumento de edad. Las hormonas anticonceptivas se han asociado con estas complicaciones vasculares serias. El riesgo de enfermedad vascular puede ser menos severo con formulaciones anticonceptivas hormonales que contengan dosificaciones menores de estrógeno y progestágeno, aunque esto no se ha establecido de modo concluyente. El riesgo de efectos colaterales cardiovasculares serios aumenta con la edad y con el tabaquismo acentuado, y es bastante notorio en fumadoras de más de 35 años. A las usuarias que emplean anticonceptivos hormonales debe aconsejárseles enfáticamente no fumar. Debido a la vaga sintomatología de muchos eventos tromboembólicos venosos, se debe considerar la suspensión de anticonceptivos hormonales en los casos en que se sospeche de trombosis, mientras se llevan a cabo intervenciones diagnósticas. Ha habido reportes clínicos de trombosis retiniana asociada con el uso de anticonceptivos hormonales. Los anticonceptivos hormonales deben suspenderse si ocurre pérdida parcial o total de la vista, sin explicación; manifestación de proptosis o de diplopía; papiledema o lesiones vasculares retinianas. Deben aplicarse medidas terapéuticas y diagnósticas apropiadas inmediatamente. Hipertensión:Se ha reportado un aumento de presión arterial (PA) en algunas usuarias que toman anticonceptivos hormonales. Los estudios indican que este incremento es más probable en las usuarias de anticonceptivos hormonales de mayor edad y con el uso prolongado. En muchas usuarias la presión arterial elevada regresará a la normalidad una vez que dejen de tomar los anticonceptivos hormonales. No hay diferencia en la incidencia de hipertensión entre las usuarias nuevas y las antiguas. En tres estudios de EVRA®sobre anticoncepción (n = 1.530, 819 y 748 respectivamente), los cambios medios en la presión arterial sistólica y diastólica con respecto a la línea basal fueron inferiores a 1 mm de mercurio. Las usuarias con hipertensión deben tener su condición bajo control antes de comenzar la terapia con anticonceptivos hormonales. La terapia anticonceptiva hormonal debe suspenderse si ocurre un aumento significativo de presión arterial (≥160 mm/Hg sistólico o ≥100 mm/Hg diastólico) y no puede ser controlado de forma adecuada. En general, las mujeres que desarrollar hipertensión durante el tratamiento anticonceptivo hormonal debe ser cambiado a un anticonceptivos no-hormonal. Si otros métodos anticonceptivos no son adecuados, se puede continuar la terapia combinada de los anticonceptivos hormonales con la terapia antihipertensiva. Se recomienda vigilancia periódica de la presión arterial BP a lo largo de la terapia con anticonceptivo hormonal. Enfermedad hepatobiliar:Los adenomas hepáticos benignos están asociados con el uso de anticonceptivos hormonales combinados. Cálculos indirectos han estimado que para las usuarias el riesgo atribuible está en el rango de 3.3 casos/100.000, un riesgo que aumenta después de cuatro o más años de uso, especialmente con anticonceptivos hormonales que contienen 50 microgramos o más de estrógeno. La ruptura de adenomas hepáticos benignos puede causar la muerte por hemorragia intraabdominal. Los estudios han mostrado que las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados tienen un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular. La enfermedad de vesicular biliar incluye colecistitis y colelitiasis que han sido reportadas con el uso de anticonceptivos hormonales. Carcinoma de órganos reproductores y mamas:La mayoría de los estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales no está asociado con un aumento general en el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Algunos estudios han reportado mayor riesgo relativo de cáncer de mama, particularmente a una edad joven. Se ha informado que este aumento del riesgo relativo está relacionado con la duración de uso, antes del embarazo de primer término. Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos reporta que las usuarias que están utilizando anticonceptivos hormonales combinados actualmente o los han empleado en los últimos diez años, tienen un riesgo ligeramente mayor de que se les diagnostique cáncer de mama, aunque los cánceres adicionales tienden a estar localizados en las mamas. A partir de estos datos no es posible inferir si los patrones de riesgo observados se deben a un diagnóstico temprano de cáncer de mama en usuarias consuetudinarias, a los efectos biológicos de los anticonceptivos hormonales o a una combinación de ambos factores. Este metaanálisis sugiere también que la edad a la que las usuarias suspenden el uso de anticonceptivos hormonales combinados es un importante factor de riesgo de cáncer de mama; cuanto mayor sea la edad a la que dejan de utilizarlos, más cánceres de mama se diagnostican. La duración del uso se consideró menos importante. El posible incremento del riesgo de cáncer de mama debe discutirse con las usuarias y ponderarse con los beneficios de los anticonceptivos hormonales combinados, tomando en cuenta la evidencia de que ellos ofrecen protección sustancial contra el riesgo de desarrollar cáncer ovárico y endometrial. Algunos estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales se ha asociado con un mayor riesgo de padecer neoplasia intraepitelial cervical en algunas poblaciones de usuarias. Sin embargo, sigue habiendo controversia respecto del grado en que tales hallazgos pueden deberse a las diferencias en el comportamiento sexual y a otros factores. Efectos metabólicos:Los anticonceptivos hormonales pueden ocasionar una menor tolerancia a la glucosa. Se ha mostrado que este efecto está directamente relacionado con la dosis de estrógeno. Los progestágenos aumentan la secreción de insulina y crean resistencia a ella. Este efecto varía con diferentes agentes progestacionales. Sin embargo, en la mujer no diabética los anticonceptivos hormonales parecen no tener efecto en la glucosa en sangre en ayunas. En virtud de estos efectos demostrados, las usuarias prediabéticas y las diabéticas deben ser monitoreadas en particular cuidadosamente mientras utilizan anticonceptivos hormonales. Una pequeña proporción de mujeres tendrá hipertrigliceridemia persistente mientras tomen anticonceptivos hormonales. Se han reportado cambios en los triglicéridos séricos y en los niveles de lipoproteínas de las usuarias de anticonceptivos hormonales. Cefalea: Igual que con todos los anticonceptivos hormonales, los siguientes eventos requieren suspender el uso de EVRA®y evaluar la causa: manifestación o exacerbación de migrañas, con aura focal o sin ella, o desarrollo de cefaleas con un nuevo patrón recurrente, persistente o grave. Irregularidades del sangrado:En usuarias de anticonceptivos hormonales puede encontrarse sangrado irruptivo, manchado y/o amenorrea, especialmente durante los primeros tres meses de uso. Deben considerarse las causas no hormonales y, si es necesario, tomarse medidas diagnósticas adecuadas para descartar la posibilidad de enfermedad orgánica o embarazo. Algunas usuarias pueden sufrir amenorrea u oligomenorrea al suspender la anticoncepción hormonal, especialmente cuando tales condiciones son preexistentes. Cloasma:Ocasionalmente puede manifestarse cloasma al emplear la anticoncepción hormonal, especialmente en usuarias con antecedentes de cloasma gravídico. Las usuarias con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la luz ultravioleta mientras usan EVRA®. El cloasma no siempre es totalmente reversible. Anticonceptivos transdérmicos frente a orales:El médico debe tener conciencia de las diferencias que existen en los perfiles farmacocinéticos (FC) de los anticonceptivos transdérmicos y los hormonales combinados y debe ser precavido al establecer una comparación directa entre estos parámetros. En general, los parches transdérmicos están diseñados para mantener un aporte constante de EE y NGMN durante un periodo de siete días en tanto que los anticonceptivos orales se administran todos los días y producen picos y valles diarios. La variabilidad entre sujetos (% CV) de los parámetros FC luego del aporte del parche es más alta comparada con la variabilidad determinada por el anticonceptivo oral. Se desconoce el significado clínico de las diferencias en los perfiles FC entre la administración transdérmica y la oral (véase Propiedades farmacocinéticas, anticonceptivos transdérmicos frente a orales). Embarazo y lactancia:El uso de EVRA®está contraindicado durante el embarazo. Los estudios epidemiológicos no indican mayor riesgo de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon anticonceptivos hormonales antes del embarazo. La mayoría de los estudios recientes tampoco indican un efecto teratogénico, particularmente en cuanto a anomalías cardíacas y defectos de reducción de extremidades se refiere, cuando se emplean inadvertidamente anticonceptivos hormonales tempranamente en el embarazo. Lactancia:Una pequeña cantidad de los esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos puede excretarse en la leche. En la leche de madres que amamantan se han identificado pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos hormonales combinados, y se han reportado pocos efectos adversos en el niño, incluyendo ictericia y dilatación de mamas. Además, los anticonceptivos hormonales combinados administrados en el período posparto pueden interferir con la lactancia, disminuyendo la cantidad y la calidad de la leche de la madre. De ser posible, a la mujer que amamanta se le debe aconsejar que no utilice EVRA®u otros anticonceptivos hormonales combinados, sino otras formas de anticoncepción, hasta que el infante sea completamente destetado. Uso pediátrico: Niños:Se ha establecido la inocuidad y la eficacia de EVRA®en mujeres mayores de 18 años. Cabe prever que la eficacia y la inocuidad sean las mismas en las adolescentes pospuberales, en la misma dosis que la recomendada a las mujeres que han cumplido 18 años. No está indicado el uso de EVRA®antes de la menarquía.

Interacciones.

Cambios en la eficacia anticonceptiva asociada con la coadministración de otros medicamentos. Si una mujer toma anticonceptivos hormonales con un medicamento o productos herbal que induce enzimas, incluyendo CYP3A4, que metaboliza hormonas anticonceptivas, ella podría ser aconsejada para usar un método adicional o diferente de anticoncepción. Medicamentos o productos herbales que induzcan tales enzimas pueden disminuir las concentraciones en plasma de las hormonas anticonceptivas y pueden disminuir la efectividad de las hormonas anticonceptivas o incrementar la hemorragia incurrente. Se incluyen algunos medicamentos o productos herbales que pueden disminuir la efectividad de las hormonas anticonceptivas: Algunos antiepilépticos (ej., carbamazepina, acetato de eslicarbazepina, felbamato, oxcarbazepina, fenitoína, rufinamida, topiramato). Fosaprepitant. Barbitúricos. Bosentan. Griseofulvina. Algunos (o combinaciones de) inhibidores de proteasa VIH (ej., nelfinavir, ritonavir, inhibidor de proteasa ritonavir-impulsado). Modafinil. Algunos inhibidores de transcriptasa reversa no nucleósida (ej., nevirapina). Rifampin y rifabutina. Hierba de San Juan. Cambios en niveles en plasma de medicamentos coadministrados: Datos de la combinación oral de anticonceptivos hormonales indica que también pueden afectar la farmacocinética de algunos otros fármacos si es usado concomitantemente. Ejemplos de fármacos cuyos niveles en plasma pueden ser incrementados (debido a la inhibición de la CYP) incluyen: Ciclosporina. Omeprazol. Prednisolona. Selegilina. Teofilina. Tizanidina. Voriconazole. Ejemplos de fármacos cuyos niveles en plasma pueden ser disminuidos (debido a inducción de glucoronidación) incluyen: Acetaminofen. Ácido clofíbrico. Lamotrigina (ver abajo). Morfina. Ácido salicílico. Temazepam. Lamotrigina: Los anticonceptivos hormonales combinados han demostrado que disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se coadministran probablemente debido a la inducción de glucuronidación de la lamotrigina. Esto puede reducir el control de las crisis; por lo tanto, será necesario ajustar la dosis de lamotrigina. Se aconseja a los médicos consultar la información para prescribir de los fármacos frecuentemente usados para obtener información acerca de las interacciones con hormonas anticonceptivas o de la potencial alteración enzimática y la posible necesidad de ajustar dosis. Efectos sobre la capacidad de manejar o utilizar maquinaria:Ninguno conocido.

Incompatibilidades.

Para prevenir la interferencia con las propiedades adhesivas de EVRA®, no deben emplearse cremas, lociones o polvos en el área de la piel donde vaya a aplicarse el parche transdérmico.

Conservación.

Almacenar a una temperatura no mayor a 30°C. Almacenar los parches en su sobre protector, dentro de la caja original. No almacenar en refrigerador o congelador. Instrucciones de uso, manejo y disposición:Aplicar inmediatamente al extraer del sobre protector. Después de removerlo, el parche usado debe doblarse a la mitad, con el lado adhesivo hacia adentro de modo que la membrana de liberación no quede expuesta, y desecharse de manera segura, fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

No se han reportado efectos adversos serios luego de la ingesta accidental de grandes dosis de anticonceptivos orales. La sobredosis puede causar náusea y vómito. Puede haber sangrado vaginal. En caso de sospecha de sobredosis, deben retirarse todos los sistemas anticonceptivos transdérmicos y administrarse tratamiento sintomático.

Presentación.

Una caja por 3 sistemas transdérmicos (Reg. San. INVIMA 2012M-0013940).