SIMPONI

Antiinflamatorio biológico para enfermedades autoinmunes.

Composición.

SIMPONI®es un anticuerpo monoclonal IgG1k humano que tiene múltiples glicoformas, con una masa molecular esperada de entre 149802 y 151064 Dalton. SIMPONI®se produce en una línea celular recombinante cultivada con perfusión continua y se purifica mediante una serie de pasos que incluyen medidas para inactivar y eliminar virus. SmartJect®pluma autoinyectable/precargada: Cada pluma autoinyectable/precargada de uso único de 0,5 ml contiene 50 mg de golimumab.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a); código ATC: L04AB06. Mecanismo de acción:Golimumab es un anticuerpo monoclonal humano que forma complejos estables y de gran afinidad con las formas bioactivas del TNF-a, tanto libre como de transmembrana, lo cual evita que éste a sus receptores. Efectos farmacodinámicos:Se ha demostrado que la unión del TNF humano a golimumab neutraliza la expresión, inducida por TNF-a, de las moléculas de adhesión E-selectina, la molécula de adhesión de células vasculares (VCAM)-1 y la molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1 en la superficie de las células endoteliales humanas. In vitro, golimumab también inhibe la secreción inducida por TNF de interleucina (IL)-6, IL-8 y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en células endoteliales humanas. Se observó una mejoría de los niveles de proteína C-reactiva (PCR) respecto de los grupos placebo. El tratamiento con SIMPONI®redujo significativamente, con respecto al nivel basal, los niveles séricos de IL-6, ICAM-1, metaloproteasa de la matriz (MMP)-3 y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en comparación con el tratamiento control. Además, los niveles de TNF-adescendieron en los pacientes con AR y EA y los niveles de IL-8 se redujeron en los pacientes con APs. Estos cambios se observaron en la primera evaluación (semana 4), tras la administración inicial de SIMPONI®y en general se mantuvieron hasta la semana 24. Eficacia clínica: Artritis reumatoide:La eficacia de SIMPONI®se demostró en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con más de 1500 pacientes de ≥ 18 años de edad, con AR de moderada a severa, diagnosticada según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (American College of Rheumatology, ACR) al menos tres meses antes de ser seleccionados. Los pacientes presentaban un mínimo de 4 articulaciones inflamadas y 4 articulaciones sensibles. Se les administró SIMPONI®o placebo, por vía subcutánea (SC), cada 4 semanas. En el estudio 1 de AR (GO-FORWARD) se evaluó a 444 pacientes con AR activa, a pesar de recibir una dosis estable de MTX de al menos 15 mg/semana, y que no habían sido tratados anteriormente con ningún agente anti-TNF. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento con placebo + MTX, SIMPONI®50 mg + MTX, SIMPONI®100 mg + MTX o SIMPONI®100 mg + placebo. Los pacientes que recibieron placebo + MTX cambiaron a SIMPONI®50 mg + MTX después de la semana 24. En el estudio 2 de AR (GO-AFTER) se evaluó a 445 pacientes que habían sido tratados anteriormente con uno o más de los siguientes agentes anti-TNF: Adalimumab, etanercept o infliximab. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento con placebo, SIMPONI®50 mg o SIMPONI®100 mg. Se les permitió continuar con un tratamiento FARME concomitante, con MTX, sulfasalazina (SSZ) y/o hidroxicloroquina (HCQ), durante el estudio. Las razones referidas para interrumpir los tratamientos anti-TNF anteriores fueron: La falta de eficacia (58%), la intolerancia (13%) y/u otras razones ajenas a cuestiones de seguridad o eficacia (29%; principalmente, por razones económicas). En el estudio 3 de AR (GO-BEFORE) se evaluó a 637 pacientes con AR activa, que no habían recibido anteriormente MTX y no habían sido tratados con ningún agente anti-TNF. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento con placebo + MTX, SIMPONI®50 mg + MTX, SIMPONI®100 mg + MTX o SIMPONI®100 mg + placebo. En el estudio 1 de AR, los principales criterios de evaluación fueron el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20 en la semana 14 y la mejoría, con respecto al nivel basal, en el cuestionario de evaluación de la salud (Health Assessment Questionnaire, HAQ) en la semana 24. En el estudio 2 de AR, el principal criterio de evaluación fue el porcentaje de pacientes que alcanzaban una respuesta ACR 20 en la semana 14. En el estudio 3 de AR, el principal criterio de evaluación fue el porcentaje de pacientes que alcanzaban una respuesta ACR 50 en la semana 24. Además de los principales criterios de evaluación, se realizaron otras valoraciones del impacto del tratamiento con SIMPONI®sobre los signos y síntomas de la artritis, la función física y la calidad de vida relacionada con la salud. En general, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en las medidas de eficacia, entre los regímenes de dosificación de 50 o 100 mg de SIMPONI®con administración concomitante de MTX. Signos y síntomas:Los principales resultados ACR con la dosis de 50 mg de SIMPONI®en las semanas 14 y 24 de los estudios 2 y 3 de AR se enumeran en la tabla 2 y se describen a continuación de la misma. Se observaron respuestas en la primera evaluación (semana 4) realizada tras la administración inicial de SIMPONI®. En el estudio 1 de AR, de los 89 sujetos aleatoriamente asignados al tratamiento con SIMPONI®50 mg + MTX, 48 seguían con este tratamiento en la semana 104. De ellos, 40, 33 y 24 pacientes mostraron respuestas ACR 20, 50 y 70, respectivamente, en la semana 104. En el estudio 2 de AR, el porcentaje de pacientes que logró una respuesta ACR 20 fue mayor entre los que recibían SIMPONI®que entre los que recibían placebo, independientemente de las razones declaradas para interrumpir uno o más tratamientos anti-TNF anteriores.

En el estudio 3 de AR, el principal análisis en pacientes con artritis entre moderada y severa (grupos con SIMPONI®50 mg o 100 mg combinados con MTX vs. MTX solo, para una ACR 50) no resultó estadísticamente significativo en la semana 24 (p = 0,053). En la semana 52, en la población total, el porcentaje de pacientes del grupo de SIMPONI®50 mg + MTX que alcanzó una respuesta ACR fue más alto en general, aunque no significativamente diferente, al del grupo de MTX solo (tabla 2). En los estudios 1 y 2 de AR, se observaron respuestas clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la Escala de Actividad de la Enfermedad (Disease Activity Scale, DAS) 28 en cada uno de los tiempos previamente especificados, la semana 14 y la semana 24 (p ≤ 0,001). Entre los pacientes que permanecieron en el tratamiento con SIMPONI®al cual habían sido asignados aleatoriamente al comenzar el estudio, las respuestas DAS28 se mantuvieron hasta la semana 104. En el estudio 3 de AR se midió la gran respuesta clínica, definida como una respuesta ACR 70 mantenida de forma continua durante un periodo de 6 meses. En la semana 52, el 15% de los pacientes del grupo SIMPONI®50 mg + MTX alcanzó una gran respuesta clínica, en comparación con el 7% de los tratados con placebo + MTX (p = 0,018). De los 159 sujetos aleatoriamente asignados al tratamiento con SIMPONI®50 mg + MTX, 96 seguían con este tratamiento en la semana 104. De ellos, 85, 66 y 53 pacientes mostraron respuestas ACR 20, 50 y 70, respectivamente, en la semana 104. Respuesta radiográfica: En el estudio 3 de AR, se evaluó el daño estructural mediante la variación respecto al nivel basal de la puntuación vdH-S, una puntuación compuesta del daño estructural que mide radiográficamente el número y tamaño de las erosiones articulares y el grado de estrechamiento del espacio articular en manos/muñecas y pies. La tabla 3 muestra los principales resultados obtenidos con la dosis de 50 mg de SIMPONI®en la semana 52. El número de pacientes que no presentaron erosiones nuevas o con un cambio ≤ 0 respecto del nivel basal en la puntuación total vdH-S fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento con SIMPONI®que en el grupo control (p = 0,003). Los efectos radiográficos observados en la semana 52 se mantuvieron hasta la semana 104.

Función física y calidad de vida relacionada con la salud: En los estudios 1 y 2 de AR, la función física y la discapacidad se consideraron un criterio de valoración aparte, utilizando el índice de discapacidad del HAQ. En estos estudios, SIMPONI®demostró mejorar el HAQ con respecto al nivel basal, de forma clínicamente relevante y estadísticamente significativa, en comparación con el control en la semana 24. Entre los pacientes que permanecieron en el tratamiento con SIMPONI®, al cual habían sido aleatoriamente asignados al comenzar el estudio, la mejoría del HAQ se mantuvo hasta la semana 104. En la semana 24 del estudio 1 de AR, se demostró una mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa de la calidad de vida relacionada con la salud, medida según la puntuación del componente físico del SF-36, en los pacientes tratados con SIMPONI®en comparación con el placebo, en la semana 24. En los estudios 1 y 2 de AR, se observó una mejoría estadísticamente significativa de la fatiga, medida según la escala de evaluación funcional de la terapia de enfermedad crónica-fatiga (FACIT-F). Artritis psoriásica:Se evaluaron la seguridad y eficacia de SIMPONI®en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo (GO-REVEAL), sobre 405 pacientes adultos, que tenían APs activa (≥ 3 articulaciones inflamadas y ≥ 3 articulaciones sensibles) a pesar de recibir tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o FARME. Los pacientes de este estudio habían sido diagnosticados con APs al menos 6 meses antes y tenían un grado de enfermedad psoriásica al menos leve. Se reclutaron pacientes con cada uno de los siguientes subtipos de artritis psoriásica: artritis poliarticular sin nódulos reumatoides (43%), artritis periférica asimétrica (30%), artritis interfalángica distal (15%), espondilitis con artritis periférica (11%) y artritis mutilans (1%). No se incluyeron pacientes que tratados previamente con agentes anti-TNF. SIMPONI®o el placebo se administraron por vía subcutánea cada 4 semanas. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento con placebo, SIMPONI®50 mg o SIMPONI®100 mg. Los principales criterios de evaluación fueron el porcentaje de pacientes que alcanzó una respuesta ACR 20 en la semana 14 y el cambio respecto al nivel basal de la puntuación total vdH-S modificada para APs en la semana 24. En general, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en las medidas de eficacia entre los regímenes de dosificación de SIMPONI®de 50 mg y de 100 mg. Signos y síntomas:Los resultados principales con la dosis de 50 mg en las semanas 14 y 24 se muestran en la Tabla 4 y se describen a continuación de la misma.

Las respuestas se observaron en la primera evaluación (semana 4) tras la administración inicial de SIMPONI®. Se observaron respuestas ACR 20 similares en la semana 14 en pacientes con los subtipos de APs artritis poliarticular sin nódulos reumatoides y artritis periférica asimétrica. El número de pacientes con otros subtipos de APs fue demasiado escaso como para realizar un análisis fiable. Las respuestas observadas en los grupos tratados con SIMPONI®fueron similares, tanto en los pacientes que recibían MTX simultáneamente, como en los que no lo recibían. De los 146 pacientes aleatoriamente asignados a SIMPONI®50 mg, 70 seguían con este tratamiento en la semana 104. De estos 70 pacientes, 64, 46 y 31 mostraron respuestas ACR 20, 50 y 70, respectivamente. También se observaron respuestas DAS28 estadísticamente significativas en las semanas 14 y 24 (p < 0,05). En la semana 24 se observaron mejorías en los parámetros de actividad periférica característicos de la artritis psoriásica (p. ej., el número de articulaciones inflamadas, el número de articulaciones dolorosas o sensibles, la dactilitis y la entesitis) en los pacientes tratados con SIMPONI®. El tratamiento con SIMPONI®mejoró significativamente la función física, evaluada mediante el HAQ, y la calidad de vida relacionada con la salud, medida según las puntuaciones resumidas de los componentes físico y mental del SF-36. Entre los pacientes que permanecían en el tratamiento con SIMPONI®al cual habían sido aleatoriamente asignados al comenzar el tratamiento, las respuestas DAS28 y HAQ se mantuvieron hasta la semana 104. Respuesta radiográfica: El daño estructural en ambas manos y pies se evaluó radiográficamente mediante la variación con respecto al nivel basal de la puntuación vdH-S, modificada para la APs mediante el agregado de las articulaciones interfalángicas distales de las manos. El tratamiento con SIMPONI®50 mg redujo la tasa de progresión del daño articular periférico en la semana 24, en comparación con el tratamiento placebo, según la variación respecto al nivel basal de la puntuación total vdH-S modificada (la media + DE fue de 0,27 + 1,3 para el grupo placebo, en comparación con -0,16 + 1,3 para el grupo de SIMPONI®; p = 0,011). De los 146 pacientes aleatoriamente asignados a SIMPONI®50 mg, se obtuvieron datos radiográficos a las 52 semanas para 126, de los cuales un 77% no mostró progresión con respecto al nivel basal. En la semana 104, se disponía de datos radiográficos de 114 pacientes, un 77% de los cuales no mostró progresión con respecto al nivel basal. Espondilitis anquilosante:La seguridad y eficacia de SIMPONI®se evaluaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (GO-RAISE) en 356 pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa, definida como un índice de Bath de actividad de la espondilitis anquilosante (BASDAI) ≥ 4 y una puntuación VAS para el dolor de espalda total ≥ 4, en una escala de 0 a 10 cm. Los pacientes reclutados para este estudio presentaban enfermedad activa, a pesar de tratamientos pasados o presentes con AINE o FARME, y no habían sido tratados anteriormente con terapia anti-TNF. SIMPONI®o el placebo se administraron por vía subcutánea cada 4 semanas. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento con placebo, SIMPONI®50 mg o SIMPONI®100 mg y se les permitió continuar con un tratamiento FARME concomitante (MTX, SSZ y/o HCQ). El principal criterio de evaluación fue el porcentaje de pacientes que alcanzaban una respuesta del Grupo de Estudio para la Evaluación de la Espondilitis Anquilosante (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group, ASAS) de 20 en la semana 14. Los datos de eficacia controlados con placebo se recogieron y analizaron hasta la semana 24. Los resultados principales resultados con la dosis de 50 mg se muestran en la Tabla 5 y se escriben a continuación de la misma. En general, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en las medidas de eficacia entre los regímenes de dosificación de SIMPONI®de 50 o 100 mg.

También se observaron respuestas BASDAI 50, 70 y 90 estadísticamente significativas (p ≤ 0,017) en las semanas 14 y 24. Se observó una mejoría en las medidas principales de actividad de la enfermedad en la primera evaluación (semana 4) tras la administración inicial de SIMPONI®, que se mantuvo hasta la semana 24. En estos pacientes se observó una eficacia consistente, evaluada según las respuestas ASAS 20 en la semana 14, independientemente del uso de FARME (MTX, sulfasalazina y/o hidroxicloroquina), el estado de antígeno HLA-B27 o el nivel basal de PCR. El tratamiento con SIMPONI®mejoró significativamente la función física, evaluada mediante los cambios en el BASFI con respecto al nivel basal, en las semanas 14 y 24. La calidad de vida relacionada con la salud, medida según la puntuación del componente físico del SF-36, también mejoró significativamente en las semanas 14 y 24. Inmunogenicidad:Durante los estudios de fase III de AR, APs y EA, hasta la semana 24, se detectaron anticuerpos anti-golimumab, casi todos neutralizadores in vitro, en un 4,3% (57/1322) de los pacientes tratados con golimumab a los que se realizó esta prueba. Se observaron tasas similares en las distintas indicaciones reumatológicas. La proporción de pacientes con anticuerpos anti-golimumab fue menor entre los que recibieron MTX concomitante, que entre los que recibieron golimumab sin MTX (aproximadamente un 2% [14/719] frente a un 7% [43/603], respectivamente). La presencia de anticuerpos anti-golimumab puede aumentar el riesgo de reacciones en el sitio de inyección (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). El escaso número de pacientes anti-golimumab positivos impide extraer conclusiones definitivas sobre la relación entre los anticuerpos anti-golimumab y las medidas de seguridad o eficacia. Dado que los análisis de inmunogenicidad son específicos para cada producto y ensayo, no se pueden comparar las tasas de anticuerpos con las de otros productos. Propiedades farmacocinéticas:Tras la administración SC de SIMPONI®a sujetos sanos o a pacientes con AR, el tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima (Tmáx) osciló entre 2 y 6 días. Una inyección SC de 50 mg de SIMPONI®en sujetos sanos resultó en una media ± desviación estándar de concentración sérica máxima (Cmáx) de 3,2 ± 1,4 mg/ml. La farmacocinética de SIMPONI®demostró ser aproximadamente proporcional a la dosis en pacientes con AR, en un rango de dosis únicas intravenosas (IV) de 0,1 a 10,0 mg/kg. El aclaramiento sistémico de SIMPONI®se estimó en 6,9 ± 2,0 ml/día/kg y el volumen de distribución medio fue de 115 ± 19 ml/kg. La semivida terminal se estimó en 12 ± 3 días en sujetos sanos y se observaron valores similares en pacientes con AR, APs o EA. Tras una única inyección SC de 100 mg, la absorción de SIMPONI®fue similar en la parte superior del brazo, el abdomen y el muslo, con una biodisponibilidad absoluta media del 51%. Dado que la farmacocinética de SIMPONI®es aproximadamente proporcional a la dosis, tras la administración SC es de esperar que la biodisponibilidad absoluta de la dosis de 50 mg de SIMPONI®sea similar a la de la dosis de 100 mg. Cuando se administraron 50 mg de SIMPONI®por vía SC cada 4 semanas a pacientes con AR, APs o EA, las concentraciones séricas alcanzaron el estado de equilibrio en la semana 12. Con el uso concomitante de metotrexato, el tratamiento con 50 mg de SIMPONI®SC cada 4 semanas, resultó en una mediana de concentración valle en estado estacionario de aproximadamente 0,6 mg/ml en pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con metotrexato, de aproximadamente 0,5 mg/ml en pacientes con APs activa y de aproximadamente 0,6 mg/ml en pacientes con EA. Los pacientes con AR, APs o EA que no recibieron tratamiento concomitante con metotrexato tuvieron concentraciones valle en estado estacionario de SIMPONI®aproximadamente un 30% inferiores a las de los que recibieron SIMPONI®con metotrexato. El uso concomitante de metotrexato redujo el aclaramiento aparente de SIMPONI®en un 36%, tras un tratamiento de 6 meses con SIMPONI®SC en pacientes con AR. Sin embargo, el análisis farmacocinético poblacional indicó que el uso concomitante de AINE, corticosteroides orales o sulfasalazina no influye en el aclaramiento aparente de SIMPONI®. Los análisis farmacocinéticos poblacionales mostraron que el aclaramiento aparente de SIMPONI®tiende a aumentar con el peso corporal. En general, los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-SIMPONI®presentaron bajas concentraciones valle en estado estacionario de SIMPONI®.

Indicaciones.

Artritis reumatoide (AR): SIMPONI®, en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de artritis reumatoide activa, en pacientes adultos cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), incluido el MTX, ha sido inadecuada. Inhibición de la progresión del daño estructural. Artritis Psoriásica (APs):SIMPONI®, en combinación con MTX, está indicado para el tratamiento de artritis psoriasica activa, en pacientes adultos cuando la respuesta al tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), no ha sido adecuada. Inhibición de la progresión del daño estructural. Espondilitis anquilosante (EA):SIMPONI®está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa, en pacientes adultos que han respondido de forma inadecuada al tratamiento convencional.

Dosificación.

SIMPONI®se administra mediante inyección subcutánea. Pacientes adultos con:Artritis reumatoide/artritis psoriásica/espondilitis anquilosante 50 mg de SIMPONI®administrados mediante inyección subcutánea una vez al mes, el mismo día de cada mes. SIMPONI®debe utilizarse bajo la guía y supervisión de un médico. Tras recibir el entrenamiento adecuado en la técnica de inyección subcutánea, el paciente puede autoinyectarse SIMPONI®, si el médico determina que es lo adecuado, bajo el seguimiento médico necesario. Se informará a los pacientes que deben inyectarse la cantidad completa de SIMPONI®según las instrucciones que figuran en Instrucciones para inyectar SIMPONI®con la pluma autoinyectable/precargada de uso único SmartJect®.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. No se recomienda el uso en mujeres embarazadas y en lactancia. Niños menores de 18 años.

Reacciones adversas.

Se dispone de datos de seguridad, provenientes de ensayos clínicos de fase 2 y 3, SC e IV de 3.804 pacientes tratados con SIMPONI®, que incluyen 2.826 pacientes con artritis reumatoide, 394 con artritis psoriásica, 353 con espondilitis anquilosante y 231 con asma grave persistente. En la Tabla 1 se resumen las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas con SIMPONI®. Dentro de las clases de órganos indicadas, las reacciones adversas al medicamento se enumeran bajo categorías de frecuencia, utilizando la siguiente convención:

Infecciones (ver Advertencias):Las infecciones de vías respiratorias altas fueron las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas en el conjunto de los ensayos de fase 3 de AR, APs y EA, hasta la semana 16, afectando al 7,2% de los pacientes tratados con SIMPONI®(incidencia por paciente y año: 0,26; IC 95%: 0,22-0,31) en comparación con el 5,8% de los pacientes control (incidencia por paciente y año: 0,23; IC 95%: 0,17-0,31). En las partes controlada y no controlada de los ensayos, con un tiempo de seguimiento medio de aproximadamente 3 años, la incidencia por paciente y año de las infecciones de vías respiratorias altas fue de 0,17 casos (IC 95%: 0,16-0,19) para los pacientes tratados con SIMPONI®. En ensayos controlados de fase 3 de AR, APs y EA, hasta la semana 16, se observaron infecciones en el 28,3% de los pacientes tratados con SIMPONI®(incidencia por paciente y año: 1,28; IC 95%: 1,18-1,38) en comparación con el 24,7% de los pacientes control (incidencia por paciente y año: 1,17; IC 95%: 1,02-1,33). En las partes controlada y no controlada de los ensayos, con un tiempo de seguimiento medio de aproximadamente 3 años, la incidencia por paciente y año de las infecciones fue de 0,96 casos (IC 95%: 0,93-0,99) para los pacientes tratados con SIMPONI®. En ensayos controlados de fase 3 de AR, APs y EA, hasta la semana 16, se observaron infecciones graves en el 1,4% de los pacientes tratados con SIMPONI®y en el 1,3% de los pacientes control. Hasta la semana 16, la incidencia de infecciones graves por paciente y año de seguimiento fue de 0,07 (IC 95%: 0,05-0,11) para el grupo tratado con 100 mg de SIMPONI®, 0,03; IC 95%: 0,01-0,07 para el grupo tratado con 50 mg de SIMPONI®y 0,04; IC 95%: 0,02-0,08 para el grupo placebo. Las infecciones graves observadas en los pacientes tratados con SIMPONI®incluyeron sepsis, neumonía, celulitis, abscesos, infecciones oportunistas y tuberculosis. En las partes controlada y no controlada de los ensayos de fase 2 y fase 3 de AR, APs y EA, con un tiempo de seguimiento medio de aproximadamente 3 años, hubo mayor incidencia de infecciones graves, incluidas infecciones oportunistas y TB, entre los pacientes que recibían SIMPONI®100 mg que entre los que recibían SIMPONI®50 mg. La incidencia por paciente y año de todas las infecciones graves fue de 0,05 (IC 95%: 0,04-0,06) en pacientes que recibían SIMPONI®100 mg y de 0,03 (IC 95%: 0,02-0,04) en pacientes que recibían SIMPONI®50 mg. Estos resultados pueden malinterpretarse a causa del diseño de los ensayos de fase 3 y la diferente duración de los periodos de seguimiento de los distintos grupos tratados. Cáncer (ver Advertencias): Linfoma:La incidencia de linfoma en los pacientes con AR, APs y EA tratados con SIMPONI®durante las partes controladas de los ensayos clínicos de fase 2 y 3, durante aproximadamente 3 años de seguimiento, fue mayor que la esperada para la población general. En las partes controlada y no controlada de estos ensayos, y durante un periodo de seguimiento de aproximadamente 3 años, se observó una mayor incidencia de linfoma entre los pacientes que recibían SIMPONI®100 mg que entre los que recibían SIMPONI®50 mg. Estos resultados pueden malinterpretarse a causa del bajo número de casos, el diseño de los ensayos de fase 3 y la diferente duración de los periodos de seguimiento de los distintos grupos tratados. La mayoría de linfomas ocurrieron en el ensayo 2 de AR, que incluyó a pacientes anteriormente expuestos a agentes anti-TNF, con mayor duración de la enfermedad y más enfermedad refractaria. Cáncer distinto del linfoma:En las partes controladas de los ensayos de fase 2 y fase 3 del uso de SIMPONI®en AR, APs y EA, y durante aproximadamente 3 años de seguimiento, la incidencia de cáncer distinto del linfoma (excluido el cáncer de piel no melanoma) fue similar entre los grupos SIMPONI®y control. Durante aproximadamente 3 años de seguimiento, la incidencia de cáncer no linfoma fue similar a la de la población general. En un ensayo clínico exploratorio con pacientes que padecían asma severa persistente, tuvieron cáncer más pacientes tratados con SIMPONI®que pacientes control. Se desconoce el significado de estos hallazgos. Se desconoce el posible papel del tratamiento con bloqueantes del TNF en el desarrollo del cáncer. Trastornos desmielinizantes (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo):En las partes controlada y no controlada de los ensayos de fase 2 de AR y de fase 3 de AR, APs y EA, con un tiempo de seguimiento medio de aproximadamente 3 años, se observó una mayor incidencia de desmielinización en los pacientes que recibían SIMPONI®100 mg en comparación con los pacientes que recibían SIMPONI®50 mg. Estos resultados pueden malinterpretarse a causa del bajo número de casos, el diseño de los ensayos de fase 3 y la diferente duración de los periodos de seguimiento de los distintos grupos tratados. Aumento de las enzimas hepáticas:En los ensayos controlados de fase 3 hasta la semana 16, hubo un leve aumento de la ALT ( >1 y < 3 x ULN) en una proporción similar de pacientes tratados con SIMPONI®y de pacientes control, en los ensayos de AR y APs (del 22,1% al 27,4% de pacientes). En el ensayo de EA, más pacientes tratados con SIMPONI®(25,6%) que pacientes control (3,9%) mostraron este leve aumento de la ALT. Durante aproximadamente 3 años de seguimiento, la incidencia del leve aumento de la ALT fue similar en los pacientes tratados con SIMPONI®y en el grupo control, en los ensayos de AR y APs. En el ensayo de EA, la incidencia del leve aumento de ALT fue mayor en los pacientes tratados con SIMPONI®que en los pacientes control. En los ensayos de AR y EA hasta la semana 16, los aumentos de la ALT ≥5 x ULN fueron poco frecuentes y se observaron en más pacientes tratados con SIMPONI®(0,4% a 0,9%) que en pacientes control (0,0%). Esta tendencia no se observa en la población con APs. Durante aproximadamente 3 años de seguimiento, la incidencia del aumento de la ALT ≥5 x ULN fue similar en los pacientes tratados con SIMPONI®y control, en los ensayos de fase 3 de AR, APs y EA. La mayor parte de estos aumentos fue asintótica. Reacciones en el lugar de inyección:En los ensayos controlados de fase 3 hasta la semana 16, de AR, APs y EA un 5,8% de los pacientes tratados con SIMPONI®tuvieron reacciones en el lugar de inyección, en comparación con el 2,2% de los pacientes control. La mayoría de las reacciones en el lugar de inyección fueron leves o moderadas. La manifestación más frecuente fue el eritema en el lugar de inyección. En los ensayos controlados de fase 2 y 3 de AR, APs, EA y asma severa persistente, ningún paciente tratado con SIMPONI®desarrolló reacciones anafilácticas. Anticuerpos antinucleares (ANA)/anticuerpos anti-ADN de doble cadena (ADNdc):El uso de bloqueantes del TNF se ha relacionado con la formación de autoanticuerpos y, raramente, con el desarrollo del síndrome similar al lupus. En los ensayos de fase 3 de AR, APs y EA de hasta 1 año de seguimiento, el 4,0% de los pacientes tratados con SIMPONI®y el 2,6% de los pacientes control dieron resultados positivos para ANA de nueva aparición (con títulos de 1:160 o mayores). La frecuencia de los anticuerpos anti ADNdc en 1 año de seguimiento, en pacientes con resultados basales negativos para ADNdc fue escasa. Experiencia posterior a la comercialización:Las frecuencias a continuación reflejan las tasas de reportes de reacciones adversas a los medicamentos en todo el mundo a partir de la experiencia post-venta con SIMPONI y no se pueden hacer estimaciones precisas de la incidencia debido a la notificación voluntaria de una población de tamaño incierto. Estas reacciones adversas se clasifican por frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10, 000 y < 1/1000), muy raras ( < 1/10, 000, incluyendo casos aislados).

Advertencias.

Infecciones:Se han comunicado infecciones bacterianas (incluidas sepsis y neumonía), micobacterianas (tuberculosis), fúngicas invasivas y oportunistas, incluidos casos fatales, en pacientes que recibían bloqueantes del TNF, incluido SIMPONI®. Algunas de estas infecciones graves han ocurrido en pacientes bajo terapia inmunosupresora concomitante que, además de su enfermedad subyacente, podía predisponerlos a las infecciones. Se considerarán cuidadosamente los beneficios y los riesgos antes de iniciar o continuar un tratamiento con SIMPONI®en pacientes que hayan residido en, o viajado a, regiones donde sean endémicas la histoplasmosis, la coccidioidomicosis o la blastomicosis. Si los pacientes en riesgo, tratados con SIMPONI®, desarrollan alguna enfermedad sistémica grave se debe sospechar una infección fúngica invasiva. Las infecciones fúngicas invasivas se pueden presentar como enfermedad diseminada, más bien que localizada, y las pruebas de antígenos y anticuerpos pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. Se considerará aplicar un tratamiento antifúngico empírico adecuado, mientras se trabaja en la obtención de un diagnóstico. Siempre que sea posible, la decisión de administrar un tratamiento antifúngico se tomará consultando con un médico experto en el diagnóstico y tratamiento de infecciones fúngicas invasivas y se tendrán en cuenta tanto los riesgos de una infección fúngica grave como los de un tratamiento antifúngico. SIMPONI®no debe administrarse a pacientes con una infección activa clínicamente importante. Se considerará con precaución el uso de SIMPONI®en pacientes con infección crónica o con antecedentes de infección recurrente. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen las medidas adecuadas para evitar exponerse a potenciales factores de riesgo de infección. Tuberculosis (TB):Se deben evaluar en los pacientes los factores de riesgo de tuberculosis (incluido el contacto cercano con alguna persona con tuberculosis activa) y comprobar si existe tuberculosis latente antes del tratamiento con SIMPONI®. Se comenzará el tratamiento de una tuberculosis latente antes del tratamiento con SIMPONI®. Se considerará el tratamiento antituberculoso antes de comenzar con SIMPONI®en aquellos pacientes que tengan antecedentes de tuberculosis activa o latente, y en los que no pueda confirmarse que hayan recibido un tratamiento adecuado. Las pruebas para tuberculosis latente pueden dar resultados falsos negativos, especialmente en pacientes inmunocomprometidos o gravemente enfermos. Antes de comenzar con SIMPONI®, se considerará el tratamiento para TB latente en aquellos pacientes que presenten factores de riesgo de TB significativos, a pesar de unos resultados negativos en las pruebas de tuberculosis latente. La decisión de comenzar un tratamiento antituberculoso en estos pacientes, sólo se debe tomar tras consultar a un médico experto en el tratamiento de la tuberculosis y teniendo en cuenta tanto el riesgo de tuberculosis latente como los del tratamiento antituberculoso. Se vigilará estrechamente a los pacientes que reciben SIMPONI®, durante y después del tratamiento, en busca de signos y síntomas de tuberculosis activa, incluidos los pacientes que han dado negativo en las pruebas de tuberculosis latente. Cáncer:Se desconoce el papel potencial de la terapia con bloqueantes del TNF en el desarrollo del cáncer. Se actuará con precaución al considerar si se aplica un tratamiento con bloqueantes del TNF en pacientes con antecedentes de cáncer, o si se continúa el tratamiento en pacientes que desarrollan cáncer. Cáncer pediátrico:Se han comunicado casos posteriores a la comercialización, algunos fatales, de cáncer en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años de edad), que recibían bloqueantes del TNF (con comienzo del tratamiento antes de los 18 años de edad) para tratar la artritis juvenil idiopática (AJI), la enfermedad de Crohn u otras enfermedades. Aproximadamente la mitad de los casos comunicados fueron linfomas. Los otros casos representaban diversos tipos de cáncer, incluidos algunos poco frecuentes en niños y adolescentes. La mayoría de los pacientes recibían, simultáneamente, inmunosupresores como metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina. El papel de los bloqueantes del TNF en el desarrollo del cáncer en niños y adolescentes sigue sin estar claro. Linfoma:En las partes controladas de los ensayos clínicos de todos los bloqueantes de TNF, incluido SIMPONI®, se han observado más casos de linfoma entre los pacientes que recibían tratamiento anti-TNF que entre los pacientes control. Durante los ensayos de fase 2 y fase 3 de SIMPONI®, la incidencia de linfoma entre los pacientes tratados con SIMPONI®fue mayor que la esperada para la población general. Los pacientes con artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias crónicas, en particular los pacientes con enfermedad muy activa y/o con exposición crónica a tratamientos inmunosupresores, pueden correr mayor riesgo (varias veces mayor) de desarrollar linfoma que la población general, aun sin recibir bloqueantes del TNF. Leucemia:Se han comunicado casos de leucemia aguda y crónica con el uso posterior a la comercialización de bloqueantes de TNF para la artrosis y otras indicaciones. Aun sin bloqueantes del TNF, los pacientes con artritis reumatoide pueden correr más riesgo (aproximadamente el doble) de desarrollar leucemia que la población general. Cáncer distinto del linfoma:En las partes controladas de los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 del uso de SIMPONI®en AR, APs y EA, la incidencia de cáncer distinto del linfoma (excluyendo el cáncer de piel no melanoma) fue similar entre los grupos SIMPONI®y control. En un ensayo clínico exploratorio donde se evaluaba el uso de SIMPONI®en pacientes con asma grave persistente, desarrollaron cáncer más pacientes tratados con SIMPONI®que pacientes control (ver Reacciones adversas). Se desconoce el significado de estos hallazgos. Cánceres de piel: Se ha informado melanoma en pacientes tratados con agentes bloqueadores del TNF, incluido SIMPONI®. Se ha informado carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con otros agentes bloqueadores del TNF (Ver Reacciones adversas). Se recomienda a todos los pacientes realizar un examen periódico de la piel, especialmente a aquellos con factores de riesgo para el cáncer de piel. Reactivación del virus de la hepatitis B:Tal y como ocurre con otros fármacos inmunosupresores, el uso de bloqueantes del TNF, incluido SIMPONI®, se ha relacionado con la reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos (es decir, con antígeno de superficie positivo). Se deben realizar pruebas para el virus de la hepatitis B (HBV) a los pacientes antes de iniciar un tratamiento con inmunosupresores, incluido SIMPONI®. En el caso de pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B, se recomienda consultar con un médico experto en el tratamiento de la hepatitis B. Se debe evaluar y controlar adecuadamente a los portadores crónicos de hepatitis B antes del tratamiento con SIMPONI®, durante el mismo y durante varios meses después de su terminación. Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC):Se han comunicado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y casos de ICC de nueva aparición con bloqueantes de TNF, incluido SIMPONI®. No se ha estudiado SIMPONI®en pacientes con ICC. Deben tomarse precaucionesal utilizar SIMPONI®en pacientes con insuficiencia cardiaca. Si se decide administrar SIMPONI®a pacientes con insuficiencia cardiaca, se les debe vigilar estrechamente durante el tratamiento e interrumpir la administración de SIMPONI®si aparecen síntomas nuevos de insuficiencia cardiaca o si hay empeoramiento. Fenómenos neurológicos:El uso de bloqueantes del TNF se ha relacionado con casos de nueva aparición, o de exacerbación, de los síntomas clínicos y/o los resultados radiológicos correspondientes a trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, incluida la esclerosis múltiple (EM), y trastornos desmielinizantes periféricos, incluido el síndrome de Guillain-Barré. Se actuará con precaución al prescribir el uso de bloqueantes del TNF, incluido SIMPONI®, a pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con SIMPONI®si se presentan estos trastornos. Administración simultánea de SIMPONI®con anakinra:En ensayos clínicos sobre el uso simultáneo de anakinra y otro bloqueante del TNF, el etanercept, se han visto casos de infecciones graves y neutropenia, sin obtener beneficios clínicos adicionales. Dada la naturaleza de los efectos adversos observados con este tratamiento combinado, pueden esperarse efectos adversos similares de la combinación de anakinra con otros agentes bloqueantes del TNF. Por lo tanto, no se recomienda combinar SIMPONI®con anakinra. Administración simultánea de SIMPONI®con abatacept:En ensayos clínicos, la administración concurrente de bloqueantes del TNF y abatacept se ha relacionado con un mayor riesgo de infecciones, incluidas infecciones graves, en comparación con los bloqueantes del TNF solos, sin obtener beneficios clínicos adicionales. Dada la naturaleza de los efectos adversos observados con el tratamiento combinado de bloqueantes del TNF y abatacept, no se recomienda combinar SIMPONI®con abatacept. Administración concomitante con otras terapias biológicas: No hay suficiente información sobre el uso concomitante de SIMPONI con otras terapias biológicas utilizadas para tratar las mismas condiciones SIMPONI. El uso concomitante de SIMPONI con estos productos biológicos, no se recomienda debido a la posibilidad de un mayor riesgo de infección.Cambio entre distintos terapéuticas biológicas:Cuando se cambia de un tratamiento biológico a otro, se debe seguir controlando a los pacientes ya que la superposición de actividad biológica puede aumentar aún más el riesgo de infección. Reacciones hematológicas:Se han comunicado casos de pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en pacientes que recibían bloqueantes del TNF, incluido SIMPONI®. Se actuará con precaución con los pacientes tratados con SIMPONI®que tengan citopenias significativas, presentes o pasadas. Vacunas:Los pacientes tratados con SIMPONI®pueden recibir vacunas simultáneamente, a excepción de las vacunas atenuadas. No se dispone de datos sobre la respuesta a las vacunas, o sobre el riesgo de padecer o transmitir una infección, al administrar vacunas atenuadas a pacientes que reciben SIMPONI®. Los pacientes con artritis psoriásica tratados con SIMPONI®en un ensayo de fase 3 de APs consiguieron desarrollar una respuesta inmune de células B eficaz frente a una vacuna antineumocócica polisacárida. Se observó que el número de pacientes con artritis psoriásica que duplicaban el título de anticuerpos era similar entre los que recibían SIMPONI®y los que no lo hacían. La proporción de pacientes con respuesta a la vacuna antineumocócica fue menor entre los pacientes tratados con SIMPONI®y los pacientes control tratados con MTX que entre los pacientes que no recibían MTX. En general, los datos indican que SIMPONI®no suprime la respuesta inmune humoral a esta vacuna. Reacciones alérgicas: Sensibilidad al látex:La funda de la aguja de la jeringa precargada que viene en la pluma autoinyectable/precargada contiene goma seca natural (un derivado del látex) que puede causar reacciones alérgicas a las personas sensibles al látex. Reacciones de hipersensibilidad:Durante el periodo posterior a la comercialización se han comunicado reacciones de hipersensibilidad sistémica graves (incluida la reacción anafiláctica), tras la administración de SIMPONI®. Algunas de estas reacciones ocurrieron tras la primera administración de SIMPONI®. Si ocurre una reacción anafiláctica o alguna otra reacción grave debe interrumpirse inmediatamente la administración de SIMPONI®e iniciar un tratamiento adecuado. Poblaciones especiales: Uso pediátrico:No se han realizado ensayos específicos de SIMPONI®en pacientes pediátricos. Uso geriátrico:En ensayos de fase 3 sobre AR, APs y EA, no se observaron diferencias globales en cuanto a efectos adversos, efectos adversos graves e infecciones graves en pacientes de 65 o más años (N=155) que recibían SIMPONI®, en comparación con pacientes más jóvenes. Dado que la incidencia de infecciones es mayor en la población anciana en general, se actuará con precaución a la hora de tratar a los ancianos. Insuficiencia hepática:No se han realizado ensayos específicos de SIMPONI®en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal:No se han realizado ensayos específicos de SIMPONI®en pacientes con insuficiencia renal.

Interacciones.

No se han realizado ensayos específicos de interacción farmacológica con SIMPONI®. Uso simultáneo de SIMPONI®con anakinra o abatacept:No se recomienda combinar SIMPONI®con anakinra o abatacept (ver Advertencias). Vacunas atenuadas:No se deben administrar vacunas atenuadas simultáneamente con SIMPONI®(ver Advertencias). Metotrexato:Aunque el uso simultáneo de metotrexato da lugar a una mayor concentración mínima en estado estacionario de SIMPONI®en pacientes con AR, APs o EA, los datos no indican que sea necesario ajustar la dosis de SIMPONI®ni de metotrexato (ver Propiedades farmacocinéticas). Embarazo y lactancia: Uso durante el embarazo:Se realizó un estudio toxicológico del desarrollo embriofetal, en el cual se trataron hembras de macaco gestantes durante el primer trimestre con golimumab a dosis de hasta 50 mg/kg dos veces por semana (más de 500 veces superior a la dosis clínica propuesta, de 50 mg cada 4 semanas, según la relación dosis/peso corporal). La concentración sérica máxima materna obtenida en este estudio (1576 mg/ml) fue más de 900 veces superior a la media de la Cmáx en estado estacionario (1,71 mg/ml) tras una dosis SC de 50 mg cada 4 semanas en pacientes con AR, APs y EA. Las muestras de sangre del cordón umbilical tomadas al final del segundo trimestre demostraron que los fetos estaban expuestos a golimumab durante la gestación. Las concentraciones séricas fetales fueron de aproximadamente el 50% de las concentraciones séricas maternas. En este estudio, la exposición a golimumab en el útero no provocó defectos en el desarrollo del feto. Se realizó un estudio sobre el desarrollo pre y posnatal, en el cual se trataron con golimumab hembras de macaco gestantes durante el segundo y tercer trimestre, así como durante la lactancia. Se detectó golimumab en el suero de los neonatos desde el parto y hasta seis meses después. La media de la concentración sérica máxima materna obtenida en este estudio (1.482 mg/ml) fue 860 veces mayor que la media de la Cmáx en estado estacionario (1,71 mg/ml) tras una dosis SC de 50 mg cada 4 semanas en pacientes con AR, APs y EA. La exposición a golimumab durante la gestación y durante el periodo postnatal no causó defectos en el desarrollo de las crías. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales, no siempre predicen la respuesta en humanos. Golimumab atraviesa la placenta. Después del tratamiento con otro anticuerpo monoclonal anti-TNF durante el embarazo, el anticuerpo ha sido detectado hasta por 6 meses en el suero de los niños nacidos de la mujer tratada. Consecuentemente, estos niños pueden tener mayor riesgo de infección. La administración de vacunas atenuadas a niños expuestos a golimumab en el útero, no se recomienda durante 6 meses a partir de la última inyección de golimumab de la madre durante el embarazo (ver Advertencias e Interacciones). Se desconoce si SIMPONI®puede causar daños al feto cuando se administra a una mujer embarazada, o si puede afectar la capacidad reproductiva. Solo se debe administrar SIMPONI®a una mujer embarazada si es absolutamente necesario. Uso durante la lactancia:En el estudio del desarrollo pre- y posnatal de macacos (ver Uso durante el embarazo), en el cual se les administró golimumab durante la gestación y la lactancia, se detectó golimumab en la leche materna en concentraciones aproximadamente 350 veces inferiores a las concentraciones séricas maternas. Se desconoce si golimumab se libera en la leche materna humana o si se absorbe sistémicamente tras su ingestión. Dado que muchos fármacos e inmunoglobulinas se liberan en la leche materna humana, y debido al potencial de SIMPONI® de producir reacciones adversas en lactantes, se decidirá entre interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Incompatibilidades.

No se han realizado estudios específicos de compatibilidad con otros fármacos.

Conservación.

Conservar en nevera entre 2°C y 8°C. Conservar en el embalaje original hasta su uso. Proteger de la luz. No congelar. No agitar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

En un ensayo clínico se administraron dosis únicas intravenosas de hasta 10 mg/kg, sin toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de efectos adversos e iniciar inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.

Presentación.

SIMPONI®solución inyectable 100 mg/ml en pluma precargada con jeringa prellenada con 0.5 ml (Reg. San. INVIMA 2011M-0012615).