INVOKANA

Antidiabético.

Composición.

100 mg - Comprimido de color amarillo, en forma de cápsula de liberación inmediata, y recubierto, marcado con "CFZ" en una cara y "100" en la otra. Cada comprimido de 100 mg contiene 102 mg de canagliflozina hemihidrato, equivalente a 100 mg canagliflozina. 300 mg - Comprimido de color blanco, con forma de cápsula, de liberación inmediata, recubierto, con "CFZ" en una cara y "300" en la otra. Cada comprimido de 300 mg contiene 306 mg de canagliflozina hemihidrato, equivalente a 300 mg de canagliflozina.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en la diabetes. Otros fármacos reductores de la glucosa en la sangre, entre ellos la insulina. Código ATC: A10BX11. Mecanismo de acción:El cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), que se expresa en los túbulos renales proximales, es responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa filtrada desde la luz tubular. Se ha demostrado que los pacientes con diabetes presentan una elevada reabsorción renal de glucosa que puede contribuir a la persistencia de concentraciones elevadas de glucosa. Canagliflozina es un inhibidor de SGLT2 por vía oral. Canagliflozina, mediante la inhibición de SGLT2, reduce la reabsorción de la glucosa filtrada y reduce el umbral renal de la glucosa (RTG), y por lo tanto aumenta la excreción urinaria de glucosa, disminuyendo las concentraciones plasmáticas elevadas de glucosa por este mecanismo independiente de la insulina en pacientes con diabetes de tipo 2. El aumento de la excreción urinaria de glucosa mediante la inhibición de SGLT2 también se traduce en una diuresis osmótica, con un efecto diurético que conduce a una reducción de la presión arterial sistólica. El incremento de la excreción urinaria de glucosa da lugar a una pérdida de calorías y por lo tanto una reducción en el peso corporal, como se ha demostrado en estudios de pacientes con diabetes tipo 2. La acción de la canagliflozina para aumentar la excreción urinaria de glucosa al disminuir directamente la glucosa plasmática es independiente de la insulina. En los estudios clínicos con INVOKANA®, se observó una mejoría en la evaluación del modelo de homeostasis para la función de células beta (células beta HOMA) y en la respuesta de secreción de insulina de células beta a una prueba de provocación con alimentos variados. En estudios de fase 3, la administración de canagliflozina 300 mg en ayuno proporcionó una mayor reducción de la excursión de glucosa de alimentos que la observada con 100 mg. Este efecto con la dosis de 300 mg de canagliflozina puede, en parte, deberse a la inhibición local de SGLT1 intestinal (un cotransportador de glucosa intestinal importante) asociada a las concentraciones altas concentraciones transitorias de canagliflozin en la luz intestinal previas a la absorción del fármaco (canagliflozina es un inhibidor de baja potencia de SGLT1. Los estudios han demostrado mala absorción de la glucosa con el consumo de canagliflozina. Efectos farmacodinámicos:Tras dosis orales únicas y múltiples de canagliflozina en los pacientes con diabetes tipo 2, se observaron incrementos en la excreción urinaria de glucosa y disminuciones de la RTG dependiente de la dosis. A partir de un valor inicial de RTG de aproximadamente 13 mmol/l, se observó en los estudios en fase 1, una supresión máxima de la RTG media de 24 horas con la dosis de 300 mg al día a aproximadamente 4 a 5 mmol/l en pacientes con diabetes tipo 2, lo que sugiere un riesgo bajo de hipoglucemia inducida por el tratamiento. Las reducciones en RTG llevaron a una excreción urinaria de glucosa aumentada en sujetos con diabetes de tipo 2 tratados con 100 mg o 300 mg de canagliflozina, en un rango de 77 a 119 g/día en los estudios de fase 1; la excreción urinaria de glucosa observada se traduce en una pérdida de 308 a 476 kcal/día. Las reducciones en RTG y los aumentos en la excreción urinaria de glucosa se sostuvieron durante un periodo de dosis de 26 semanas en pacientes con diabetes de tipo 2. Se observaron aumentos moderados (generalmente < 400-500 ml) en el volumen de orina diario, los cuales se atenuaron a lo largo de varios días de dosificación. La canagliflozina aumentó transitoriamente la excreción urinaria de ácido úrico (aumentada en un 19% en comparación con el valor basal el día 1 y luego atenuada al 6% el día 2 y al 1% el día 13). Esto fue acompañado por una reducción sostenida de la concentración de ácido úrico sérico de aproximadamente el 20%. En un estudio de dosis única en pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con 300 mg anterior a la ingesta de alimentos variados retrasó la absorción intestinal de glucosa y redujo la glucosa postprandial por medio de un mecanismo tanto renal como no renal. Electrofisiología cardíaca:En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con comparador activo, cruzado de 4 vías, se administró a 60 sujetos sanos una dosis oral única de canagliflozina 300 mg, canagliflozina 1200 mg (4 veces la dosis recomendada máxima), moxifloxacino y placebo. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc con la dosis recomendada de 300 mg ni con la dosis de 1200 mg. Con la dosis de 1200 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de canagliflozina fueron aproximadamente 1,4 veces las concentraciones máximas en estado estacionario tras la dosis de 300 mg una vez al día. Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de canagliflozina es esencialmente similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración de una dosis oral única de 100 mg y 300 mg en sujetos sanos, canagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) que se presentaron 1 a 2 horas después de la dosis. La Cmáx y AUC plasmática de canagliflozina aumentaron de una forma proporcional a la dosis desde 50 mg a 300 mg. La semivida terminal aparente (t1/2) (expresada como desviación media ± estándar) fue de 10,6 ± 2,13 horas y 13,1± 3,28 horas para las dosis de 100 y 300 mg, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 4 a 5 días de una dosis diaria con canagliflozin 100 mg a 300 mg. Canagliflozina no muestra farmacocinética dependientes del tiempo y se acumula en el plasma hasta 36% tras dosis múltiples de 100 mg y 300 mg. Absorción:La biodisponibilidad oral absoluta media de canagliflozina es de aproximadamente 65%. La coadministración de alimentos ricos en grasas con canagliflozina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de canagliflozina, por lo tanto, INVOKANA®puede tomarse junto a las comidas o no. Sin embargo, en base al potencial para reducir las excursiones postprandiales de glucosa plasmática debido al retraso de la absorción intestinal de glucosa, se recomienda tomar INVOKANA®preferiblemente antes de la ingesta de alimentos del día (ver Dosificación). Distribución:El volumen de distribución medio en estado estacionario de canagliflozina tras una única infusión intravenosa en sujetos sanos fue de 119 l, lo que sugiere una extensa distribución tisular. La canagliflozina está ligada en gran medida a las proteínas plasmáticas (99%), principalmente a la albúmina. La unión a proteínas plasmáticas no presenta alteraciones significativas en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Metabolismo:La principal vía de eliminación metabólica de la canagliflozina es la O-glucuronidación, que es glucuronizada principalmente por UGT1A9 y UGT2B4 a dos metabolitos O-glucorónido inactivos. Se observaron aumentos en el AUC de canagliflozina (26 y 18%) en sujetos portadores del alelo UGT1A9*3 y el alelo UGT2B4*2, respectivamente. No se espera que estos aumentos en la exposición de canagliflozina sean de importancia clínica. El metabolismo (oxidativo) por CYP3A4 de canagliflozina es mínimo (aproximadamente 7%) en los seres humanos. Eliminación:Tras la administración de una única dosis oral de canagliflozinaC14 a sujetos sanos, se recuperó en las heces 41,5, 7,0, y 3,2% de la dosis radiactiva administrada como canagliflozina, un metabolito hidroxilado, y un metabolito O-glucurónido. La circulación enterohepática de canagliflozina fue insignificante. Aproximadamente el 33% de la dosis radiactiva administrada se escretó en la orina, principalmente como metabolitos O-glucurónido (30,5%). Menos del 1% de la dosis se excretó por la orina como canagliflozina inalterada. sin cambios. El aclaramiento renal de las dosis de 100 mg y 300 mg osciló entre 1,30 y 1,55 ml/min. Canagliflozina es un fármaco de aclaramiento bajo, con un aclaramiento sistémico medio de aproximadamente 192 ml/min en los sujetos sanos tras la administración por vía intravenosa. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal:Un estudio abierto de dosis única evaluó la farmacocinética de canagliflozina 200 mg en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal [clasificada utilizando la fórmula de TFGe Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD)] en comparación con sujetos sanos. El estudio incluyó 3 pacientes con función renal normal (TFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2), 10 sujetos con insuficiencia renal leve (TFGe 60 a < 90 ml/min/1,73 m2), 9 sujetos con insuficiencia renal moderada (TFGe 30 a < 60 ml/min/1,73 m2), 10 sujetos con insuficiencia renal grave (TFGe 15 a < 30 ml/min/1,73 m2) y 8 sujetos con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis. Se aumentó moderadamente la Cmáx de canagliflozina en un 13, un 29,y un 29% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, pero no en sujetos en hemodiálisis. En comparación con los sujetos sanos, el AUC plasmática de canagliflozina aumentó en aproximadamente un 17, un 63 y un 50% en los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, pero fue similar en pacientes con ERT y en los sujetos sanos (ver Dosificación, Advertencias y Reacciones adversas). La eliminación mediante hemodiálisis de canagliflozina fue insignificante. Insuficiencia hepática:En comparación con sujetos con función hepática normal, tras la administración de una dosis única de 300 mg de canagliflozina, las tasas medias geométricas de Cmáx y AUC∞ de canagliflozina eran del 107 y el 110%, respectivamente en sujetos con Child-Pugh de clase A (insuficiencia hepática leve), y del 96 y el 111%, se redujo en un 4% y aumentó en un 11%, respectivamente, en sujetos con Child-Pugh clase B (insuficiencia hepática moderada). Estas diferencias no se consideraron de importancia clínica. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh de clase C (grave) y, por lo tanto, no se recomienda el uso de INVOKANA®para esta población de pacientes. Pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad): No se observó un efecto de importancia clínica de la edad sobre la farmacocinética de canagliflozina en base a un análisis farmacocinético de población (véase Dosificación, Advertencias y Reacciones Adversas). Población pediátrica ( < 18 años de edad):No se han realizado estudios para determinar la farmacocinética de canagliflozina en pacientes pediátricos. Otras poblaciones:No se precisa ajuste de dosis por razones de género, raza o etnia, o índice de masa corporal. Estas características no ejercieron ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de canagliflozina en análisis farmacocinéticos de población. Información no clínica: Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Indicaciones.

INVOKANATMestá indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 como alternativa o complementaria a metformina.

Dosificación.

Posología - Adultos (edad igual o superior a 18 años): La dosis recomendada de INVOKANATMes de 100 mg o 300 mg una vez al día, Se puede considerar la dosis de 300 mg para pacientes con una TFGe ≥60 ml/min/1,73 m2, quienes necesitan un control glucémico más riguroso y quienes poseen un riesgo bajo de reacciones adversas asociadas al volumen intravascular reducido con el tratamiento con INVOKANATM(ver a continuación y Advertencias). Se debe administrar una dosis inicial de 100 mg una vez al día en pacientes bajo tratamiento con diuréticos de asa y pacientes de ≥75 años de edad. En pacientes con evidencia de volumen intravascular reducido, se recomienda corregir esta condición antes del inicio del tratamiento con INVOKANA®. Para aquellos pacientes que toleran INVOKANA®de 100 mg y que necesitan un control glucémico más riguroso, se puede aumentar la dosis a INVOKANA®300 mg (ver Advertencias). Forma de administración:INVOKANA®debe tomarse por vía oral, una vez al día, preferentemente antes de la primera ingesta de alimentos del día (ver Propiedades farmacocinéticas). Se debe tragar el comprimido completo. Omisión de una dosis:Si se ha olvidado una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente se percate, aunque no debe tomarse una dosis doble en el mismo día. Poblaciones especiales: Población pediátrica ( < 18 años de edad):No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVOKANA®en pacientes pediátricos. Pacientes de edad avanzada:En los pacientes ≥ 75 años de edad, se recomienda una dosis inicial de 100 mg, una vez al día. En los pacientes que iniciaron el tratamiento con INVOKANA®100 mg que necesitan un control glucémico adicional y toleran adecuadamente INVOKANA®, se considera adecuada una dosis de INVOKANA®de 300 mg (véase Advertencias y Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas-Poblaciones especiales). Insuficiencia renal:En pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 45 a < 60 ml/min/1,73 m2, se limita la dosis de INVOKANA®a 100 mg, una vez al día. No se debe administrar INVOKANA®a pacientes con TFGe < 45 ml/min/1,73 m2. Se debe interrumpir el tratamiento con INVOKANA®cuando la TFGe es constantemente < 45 ml/min/1,73 m2(ver Advertencias y Reacciones adversas). No se debe administrar INVOKANA®a pacientes con una TFGe < 45 ml/min/1,73 m2ya que no sería efectivo en esta población de pacientes (ver Advertencias y Propiedades farmacocinéticas).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad, insuficiencia renal grave, menores de 18 años.

Reacciones adversas.

A lo largo de esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son acontecimientos adversos que se consideran razonablemente asociados con el uso de canagliflozina en base a la evaluación completa de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con INVOKANA®en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica. Se ha evaluado la seguridad del INVOKANA®(canagliflozina) en 10.285 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 3.092 pacientes tratados con INVOKANA®100 mg y 3.462 pacientes tratados con INVOKANA®300 mg, que recibieron el fármaco en nueve ensayos clínicos controlados a doble ciego de fase 3. Se realizaron análisis de seguridad en pacientes que recibieron INVOKANA®como monoterapia o como tratamiento adicional junto a otros fármacos hipoglucemiantes. INVOKANA®se estudió como monoterapia en un estudio controlado con placebo de 26 semanas de duración, que incluyó un subestudio de tratamiento activo en pacientes con hiperglucemia más grave [hemoglobina HbA1c (A1C) >10 y ≤ 12%]. Cinco estudios controlados por placebo o control activo investigaron el uso de INVOKANA®como tratamiento adicional con otros fármacos hipoglucemiantes: dos con metformina (26 y 52 semanas), dos con metformina y sulfonilureas (26 y 52 semanas), y uno con metformina y pioglitazona (26 semanas). Dos estudios controlados con placebo estudiaron el uso de INVOKANA®añadido a la pauta actual de tratamiento de la diabetes, uno en pacientes de edad avanzada y otro en pacientes con insuficiencia renal moderada. Se realizó un estudio sobre afectación cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2; se realizaron análisis de seguridad para estudiar INVOKANA®como tratamiento adicional con una sulfonilurea y con insulina. Se realizó la evaluación primaria de la seguridad y la tolerabilidad en un análisis acumulado (n=2313) de cuatro ensayos clínicos de 26 semanas (monoterapia y tratamiento complementario con metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona), de diseño similar y controlados por placebo. En este análisis conjunto, las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia durante el tratamiento (≥ 5%) fueron candidiasis vulvovaginal, infección del tracto urinario y poliuria o polaquiuria. Las reacciones adversas que causaron la discontinuación de ≥ 0,5% de todos los pacientes tratados con INVOKANA®en estos estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0,7% de las mujeres) y balanitis o balanopostitis (0,5% de los varones). Se realizaron análisis adicionales de seguridad (incluyendo a largo plazo) de los datos durante todo el programa de desarrollo de canagliflozina (estudios controlados con placebo y con control activo) para evaluar los acontecimientos adversos informados con el fin de identificar las reacciones adversas. La Tabla 1 recoge las reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con INVOKANA®en los cuatro ensayos clínicos controlados por placebo de 26 semanas acumulados (n=2313).


Otras reacciones adversas en los estudios clínicos de INVOKANA®que se produjeron con una incidencia < 2% en los estudios controlados con placebo fueron las reacciones adversas relacionadas con un volumen intravascular reducido (mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) (ver más abajo), erupciones cutáneas y urticaria. El perfil de seguridad en el estudio clínico en pacientes de edad avanzada, en el estudio clínico en pacientes con insuficiencia renal moderada, y en los dos estudios con control activo fue generalmente consistente con las reacciones adversas identificadas en la Tabla 3. En el amplio estudio cardiovascular, el perfil de seguridad fue también generalmente consistente con las reacciones adversas identificadas en la Tabla 3, con la excepción de una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con un volumen intravascular reducido (ver Reacciones adversas relacionadas con la reducción del volumen intravascular) (véase Dosificación y Advertencias). Descripción de Reacciones adversas relacionadas seleccionadas: Volumen intravascular reducido: En el análisis combinado de los cuatro ensayos clínicos de 26 semanas controlados con placebo y los dos estudios con control activo, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el volumen intravascular reducido (mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) fue. < 1,2% para INVOKANA®100 mg, del 1,3% para INVOKANA®300 mg y del 1,1% para el placebo. La incidencia con el tratamiento con INVOKANA®en los dos estudios con control activo fue similar a los comparadores. En el estudio específico cardiovascular, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el volumen intravascular reducido fueron del 2,8% con INVOKANA®100 mg, 4,6% con INVOKANA®300 mg y 1,9% con placebo. Para evaluar los factores de riesgo de estas reacciones adversas, se realizó un análisis conjunto más amplio (n=9439) de los pacientes de ocho estudios controlados de fase 3, incluyendo las dos dosis de INVOKANA®. En este análisis conjunto, los pacientes en tratamiento con diuréticos de asa, los pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe 30 a < 60 ml/min/1,73 m2), y los pacientes ≥ 75 años de edad presentaron una mayor incidencia de estas reacciones adversas. En los pacientes en tratamiento con diuréticos de asa, la incidencia fue de 3,2% con INVOKANA®100 mg y 8,8% con INVOKANA®300 mg en comparación con el 4,7% en el grupo control. En los pacientes con un valor basal de TFGe de < 60 ml/min/1,73 m2, las incidencias fueron del 4,8% con INVOKANA®100 mg y del 8,1% con INVOKANA®300 mg, en comparación con el 2,6% en el grupo control. En los pacientes ≥ 75 años de edad, las incidencias fueron de 4,9% con INVOKANA®100 mg y de 8,7% en INVOKANA®300 mg, en comparación con el 2,6% en el grupo control (ver Dosificación, Advertencias y Propiedades farmacocinéticas). En el estudio específico cardiovascular y en los análisis combinados más importantes, la interrupción debido a reacciones adversas asociadas al volumen intravascular reducido y las reacciones adversas graves asociadas al volumen intravascular reducido no se vieron aumentadas con INVOKANA®. Hipoglucemia en tratamiento adicional con insulina o secretagogos de insulina:La frecuencia de hipoglucemia fue baja ( < 6%) entre los grupos de tratamiento cuando se administró como monoterapia o como tratamiento adicional con agentes antihiperglucémicos no asociados con la hipoglucemia. Se observó una mayor frecuencia de hipoglucemia con el consumo de INVOKANA®como complemento del tratamiento con insulina o sulfonilureas, lo cual es consistente con el aumento esperado de hipoglucemia cuando se añade un fármaco no asociado a la hipoglucemia a la insulina o a un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilureas). En el subestudio de 18 semanas, cuando se añadió INVOKANA®a la terapia con insulina, se observó hipoglucemia en el 49,3, el 48,2 y el 36,8% de los pacientes tratados con INVOKANA®100 mg, INVOKANA®300 mg y placebo, respectivamente, y se presentó hipoglucemia severa en el 1,8, el 2,7 y el 2,5% de los pacientes tratados con INVOKANA®100 mg, INVOKANA®300 mg y placebo, respectivamente. Cuando se añadió INVOKANA®a la terapia con sulfonilurea, se observó hipoglucemia en el 4,1, el 12,5 y el 5,8% los pacientes tratados con INVOKANA®100 mg, INVOKANA®300 mg y placebo, respectivamente (ver Dosificación y Advertencias). Infecciones micóticas genitales:Se informó candidiasis vulvovaginal (incluida la vulvovaginitis y la infección micótica vulvovaginal) en el 10,4 y el 11,4% de las mujeres tratadas con INVOKANA®100 mg e INVOKANA®300 mg, respectivamente, en comparación con el 3,2% de las mujeres tratadas con placebo. La mayoría de los informes de candidiasis vulvovaginal se produjeron durante los primeros cuatro meses de tratamiento con canagliflozina. Entre las pacientes que consumen INVOKANA®, un 2,3% ha experimentado más de un episodio de infección. En general, el 0,7% de todas las pacientes de sexo femenino suspendieron el tratamiento con INVOKANA®debido a candidiasis vulvovaginal (ver Advertencias). Se informó balanitis o balanopostitis candidiásica en el 4,2% y el 3,7% de los hombres tratados con INVOKANA®100 mg e INVOKANA®300 mg, respectivamente, en comparación con el 0,6% de los hombres tratados con placebo. Entre los pacientes que consumen INVOKANA®, un 0,9% ha experimentado más de un episodio de infección. En general, el 0,5% de todos los pacientes masculinos suspendieron el tratamiento con INVOKANA®debido a balanitis o balanopostitis candidiásica. En un análisis combinado de 8 ensayos controlados, se informó fimosis en el 0,3% de los hombres sin circuncidar. En este análisis combinado, también se informó la circuncisión en el 0,2% de los pacientes masculinos tratados con canagliflozina (ver Advertencias). Infecciones del tracto urinario:Se informaron infecciones del tracto urinario con más frecuencia con INVOKANA®100 mg y 300 mg (5,9% contra 4,3%, respectivamente), en comparación con el 4,0% con placebo. La mayoría de las infecciones fueron leves a moderadas sin aumento de la incidencia de acontecimientos adversos graves. Los sujetos respondieron a los tratamientos estándar mientras continuaban con el tratamiento con canagliflozina. La incidencia de infecciones recurrentes no aumentó con canagliflozina. Fractura ósea:En un estudio cardiovascular de 4327 pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o con un gran riesgo de padecerla, la tasa de incidencia de fracturas óseas fue de 16,3, 16,4 y 10,8 por cada 1000 años-paciente con exposición a INVOKANA®100 mg, INVOKANA®300 mg y placebo, respectivamente, con desequilibrio por fracturas que ocurrió inicialmente dentro de las primeras 26 semanas del tratamiento. En otros estudios de diabetes tipo 2 con INVOKANA®, los cuales inscribieron a una población general con diabetes de aproximadamente 5800 pacientes, no se observaron diferencias en el riesgo de fracturas en relación con el control. Después de 104 semanas de tratamiento, la canagliflozina no afectó la densidad mineral ósea de manera adversa. Pruebas de laboratorio: Los valores de laboratorio, descritos a continuación, se derivan del análisis combinado de los estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas, salvo que se indique lo contrario. Aumento de la concentración sérica de potasio:Los cambios medios con respecto al valor basal de potasio en sangre fueron del 0,5 y el 1,0% para INVOKANA®100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 0,6% para el placebo. Se observaron episodios de concentraciones séricas de potasio elevadas ( >5,4 mEq/l y 15% por encima del valor basal) en el 4,4% de los pacientes tratados con INVOKANA®100 mg, el 7,0% de los pacientes tratados con INVOKANA®300 mg y el 4,8% de los pacientes tratados con placebo. En general, las elevaciones fueron leves ( < 6,5 mEq/l) y transitorias, y no precisaron tratamiento específico. Aumento de la creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre (BUN): Los cambios medios con respecto al valor basal de creatinina, con disminuciones acordes en TFGe, fueron del 2,8% y el 4,0% para INVOKANA®100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 1,5% para placebo. Los cambios medios con respecto al valor basal de BUN fueron del 17,1 y el 18,0% para INVOKANA®100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 2,7% para el placebo. Estos cambios se observaron generalmente en el plazo de seis semanas a partir del inicio del tratamiento. Posteriormente, las concentraciones de creatinina sérica tuvieron una tendencia gradual hacia el valor basal y los niveles de BUN se mantuvieron estables. La proporción de pacientes con mayores descensos de la TFGe ( >30%) respecto a la basal, producida en cualquier momento durante el período de tratamiento, fue del 2,0% con INVOKANA®100 mg y del 4,1% con 300 mg INVOKANA®en relación con el 2,1% con el placebo. Estos descensos de la TFGe fueron habitualmente transitorios y un número pequeño de pacientes presentaban este nivel de disminución al final del estudio, presentándose en el 0,7% de los pacientes con INVOKANA®100 mg, 1,4% de los pacientes con INVOKANA®300 mg, y 0,5% de los pacientes tratados con placebo (ver Advertencias). Estos cambios en los valores de laboratorio mejoraron o volvieron a los valores basales tras la discontinuación del tratamiento con INVOKANA®. Cambios en lípidos:Los cambios medios porcentuales del valor basal en relación con el placebo en el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDLC) fueron de 0,11 mmol/l (4,5%) y 0,21 mmol/l (8,0%), con INVOKANA®100 mg e INVOKANA®300 mg, respectivamente. Se observaron aumentos más pequeños en el colesterol total del 2,5 y el 4,3% en relación con el placebo para INVOKANA®100 mg e INVOKANA®300 mg, respectivamente. Se observaron aumentos en el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDLC) del 5,4 y el 6,3% en relación con el placebo para INVOKANA®100 mg e INVOKANA®300 mg, respectivamente. Los aumentos en el colesterol no HDL en relación con el placebo fueron de 0,05 mmol/l (1,5%) y 0,13 mmol/l (3,6%), con INVOKANA®100 mg y 300 mg, respectivamente. Las tasas de colesterol LDL/HDL no se modificaron con ninguna dosis de INVOKANA®, en comparación con el placebo. Las concentraciones del número de partículas de ApoB y LDLC (medidas en dos estudios) y de colesterol no HDL aumentaron en una cantidad más reducida, en comparación con los cambios de LDLC. Aumento de la hemoglobina:Los cambios medios (cambios porcentuales) con respecto al valor basal de las concentraciones de hemoglobina fueron de 4,7 g/l (3,5%) con INVOKANA®100 mg, 5,1 g/l (3,8%) con INVOKANA®300 mg y 1,8 g/l (1,1%) con placebo. Se observaron pequeños incrementos acordes en el porcentaje de cambio medio desde el inicio en los valores de hematíes y de hematocrito. Al término del tratamiento, el 4,0, el 2,7 y el 0,8% de los pacientes tratados con INVOKANA®100 mg, INVOKANA®300 mg y placebo, respectivamente, presentaron niveles de hemoglobina por encima del límite superior normal. Aumentos en el fosfato sérico:Se observaron aumentos relacionados con la dosis en los niveles de fosfato sérico con INVOKANA®. En la combinación de cuatro ensayos controlados con placebo, el cambio porcentual medio de los niveles de fosfato sérico fue del 3,6 y el 5,1% con INVOKANA®100 mg e INVOKANA®300 mg, respectivamente, en comparación con el 1,5% con placebo. Se observaron episodios de fosfato sérico elevado ( >1,65 mEq/l y 25% por encima del valor basal) en el 0,6 y el 1,6% de los pacientes tratados con INVOKANA®100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con placebo. Disminución de urato sérico:Se observaron pequeñas disminuciones moderadas en el porcentaje medio de cambio a partir del valor basal de la concentración de hemoglobina en los grupos de INVOKANA®100 mg y 300 mg (10,1 y 10,6%, respectivamente) en comparación con un ligero aumento en el grupo placebo (1,9%). Las disminuciones de las concentraciones de urato sérico en los grupos de INVOKANA®fueron máximas o casi máximas en la semana 6 y se mantuvieron con la dosificación. Se observó un aumento transitorio en la excreción urinaria de ácido úrico, que no fue persistente. En un análisis combinado (n=9439) de los pacientes de ocho estudios controlados de fase 3, que incluyó las dos dosis de INVOKANA®, no se observó un aumento de los episodios de nefrolitiasis. Seguridad cardiovascular:Se realizó un meta análisis prospectivo, predeterminado de los acontecimientos cardiovasculares adjudicados independientemente a partir de los ensayos clínicos de fase 2 y 3 en 9.632 pacientes con diabetes tipo 2, entre ellos 4.327 pacientes que participan en un estudio cardiovascular. El hazard ratio para el criterio de valoración primario (tiempo transcurrido hasta el acontecimiento en el compuesto de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular no mortal e infarto de miocardio no mortal y angina inestable que requiere hospitalización) para INVOKANA®(ambas dosis combinadas) frente a comparadores combinados de control activo y placebo fue de 0,91 (IC del 95%: 0,68; 1,22). Los hazard ratio para las dosis de 100 mg y 300 mg fueron similares. Por lo tanto, no se observó evidencia de un aumento en el riesgo cardiovascular con INVOKANA®100 mg o 300 mg INVOKANA®en relación con los comparadores. Reacciones adversas en poblaciones específicas:Pacientes de edad avanzada:El perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada fue en general consistente con el de los pacientes más jóvenes. Los pacientes de ≥75 años de edad tuvieron una incidencia más alta de reacciones adversas asociadas al volumen intravascular reducido (como mareo postural, hipotensión ortostática, o hipotensión), con incidencias del 4,9, el 8,7 y el 2,6% con INVOKANA®100 mg, INVOKANA®300 mg y el grupo de control, respectivamente. Se informaron disminuciones en TFGe (3,6 y 5,2%) con INVOKANA®100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el grupo de control (3,0%) (ver Dosificación y Advertencias). Pacientes con un TFGe 45 a< 60 ml/min/1,73 m2:En un análisis de pacientes con un valor basal de TFGe de 45 a < 60 ml/min/1,73 m2, las incidencias de reacciones adversas asociadas al volumen intravascular reducido fueron del 4,6% con INVOKANA®100 mg y el 7,1% con INVOKANA®300 mg, en relación con el 3,4% con placebo (ver Dosificación y Advertencias). Los niveles de creatinina sérica aumentaron en un 4,9 y un 7,3% para INVOKANA®100 mg y 300 mg, respectivamente, en relación con el 0,2% con placebo. Los niveles de BUN aumentaron en un 13,2 y un 13,6% para INVOKANA®100 mg y 300 mg, respectivamente, en relación con el 0,7% con placebo. La proporción de pacientes con disminuciones mayores en TFGe ( >30%) en algún momento durante el tratamiento fue del 6,1, el 10,4 y el 4,3% con INVOKANA®100 mg, INVOKANA®300 mg y placebo, respectivamente. Al término del estudio, el 2,3% de los pacientes tratados con INVOKANA®100 mg, el 4,3% de los tratados con INVOKANA®300 mg y el 3,5% de los tratados con placebo presentaron una reducción de este tipo (ver Advertencias). Las incidencias de potasio sérico elevado ( >5,4 mEq/l y 15% por encima del valor basal) fueron del 5,2% con INVOKANA®100 mg, el 9,1% con INVOKANA®300 mg y el 5,5% con placebo (ver Advertencias). Se observaron elevaciones poco frecuentes y más graves en pacientes con insuficiencia renal moderada que presentaban previamente concentraciones elevadas de potasio o que se encontraban bajo tratamiento con fármacos que reducen la excreción de potasio, tales como los diuréticos ahorradores de potasio y los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA). En general, las elevaciones fueron transitorias y no precisaron tratamiento específico. Los niveles de fosfato sérico aumentaron en un 3,3 y un 4,2% para INVOKANA®100 mg y 300 mg, respectivamente, en relación con el 1,1% para el placebo. Las incidencias de fosfato sérico elevado ( >1,65 mmol/l y 25% por encima del valor basal) fueron del 1,4% con INVOKANA®100 mg, el 1,3% con INVOKANA®300 mg y el 0,4% con placebo. En general, las elevaciones fueron transitorias y no precisaron tratamiento específico.

Advertencias.

General:No se ha estudiado el uso de INVOKANA®en pacientes con diabetes tipo 1 y por lo tanto no se recomienda su administración. INVOKANA®no debe utilizarse para el tratamiento de la cetoacidosis diabética o en pacientes con eGFR < 45 mL/min/1.73 m2, ya que no sería eficaz en esos casos. Volumen intravascular reducido:Debido a su mecanismo de acción, INVOKANA®aumenta la excreción urinaria de glucosa e induce una diuresis osmótica, lo cual puede reducir el volumen intravascular. Los pacientes más susceptibles a las reacciones adversas asociadas a un volumen intravascular reducido (por ejemplo, mareo postural, hipotensión ortostática, o hipotensión) son aquellos bajo tratamiento con diuréticos de asa, con insuficiencia renal moderada o los de ≥75 años de edad (ver Dosificación y Reacciones adversas). En estudios clínicos controlados con placebo de INVOKANA®, se observaron aumentos en la incidencia de las reacciones adversas asociadas a un volumen intravascular reducido más frecuentemente con la dosis de 300 mg, cuya ocurrencia fue mayor durante los primeros tres meses (ver Reacciones adversas). Debido a un volumen intravascular reducido, se observaron disminuciones medias generalmente reducidas de la creatinina sérica y disminuciones concomitantes en la TFGe en el plazo de las primeras seis semanas a partir del inicio del tratamiento con INVOKANA®. En pacientes susceptibles a mayores reducciones del volumen intravascular, como se describe anteriormente, se observaron ocasionalmente mayores disminuciones de la TFGe ( >30%) que luego mejoraron y, en raras ocasiones, precisaron la interrupción del tratamiento con INVOKANA®(ver Reacciones adversas). Se debe advertir a los pacientes que informen los síntomas asociados al volumen intravascular reducido. En reducidas ocasiones, estas reacciones adversas dieron lugar a la interrupción del tratamiento con INVOKANA®y por lo general se trataron con la modificación del régimen farmacológico antihipertensivo (incluyendo diuréticos) mientras se continuaba con el tratamiento con INVOKANA®. En pacientes con volumen reducido, se recomienda corregir esta condición antes del inicio del tratamiento con INVOKANA®. Se debe evaluar la función renal antes del inicio del tratamiento con INVOKANA®. Se recomienda un seguimiento de la función renal más frecuente en pacientes con TFGe < 60 ml/min/1,73 m2. No se debe administrar INVOKANA®a pacientes con TFGe < 45 ml/min/1,73 m2. Hipoglucemia en tratamiento adicional con otros fármacos hipoglucemiantes: INVOKANA®mostró una baja incidencia de hipoglucemia durante su uso en monoterapia o como complemento del tratamiento con fármacos hipoglucemiantes no asociados con hipoglucemia. Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina (p.ej., sulfonilureas) causan hipoglucemia. El uso de INVOKANA®como complemento del tratamiento con insulina o con un secretagogo de insulina (p.ej., sulfonilureas) se asoció a una incidencia de hipoglucemia superior a la del placebo. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, se recomienda una reducción de la dosis de insulina o de secretagogo de insulina (ver Dosificación y Reacciones adversas). Infecciones micóticas genitales:Consistente con el mecanismo de la inhibición de SGLT2 con excreción urinaria de glucosa aumentada, en los ensayos clínicos se informó candidiasis vulvovaginal en mujeres y balanitis o balanopostitis en hombres (ver Reacciones adversas). Los hombres y mujeres con antecedentes de infecciones micóticas genitales eran más propensos a desarrollar una infección. La balanitis o balanopostitis ocurrió principalmente en pacientes masculinos sin circuncidar; también se informaron casos de fimosis. En un análisis combinado de 8 ensayos controlados, 0,2% de los pacientes masculinos se sometieron a circuncisión. La mayoría de las infecciones se trataron con tratamiento antimicótico tópico, prescrito por un profesional de la salud o por autotratamiento mientras continuaban el tratamiento con INVOKANA®.

Interacciones.

Evaluación in vitrode las interacciones: En estudios in vitro, la canagliflozina no inhibió el citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ni indujo CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 más que las concentraciones terapéuticas. La canagliflozina inhibió levemente CYP3A4 in vitro; sin embargo, con base en un estudio clínico, no se observó ninguna interacción de importancia clínica. Por lo tanto, se espera que la canagliflozina no altere el aclaramiento metabólico de productos medicinales coadministrados que son metabolizados por estas enzimas. La canagliflozina es un sustrato de glucoproteína P (Pgp), e inhibe con baja potencia el transporte de digoxina mediado por la glucoproteína P. Evaluación in vivode las interacciones: Se realizaron estudios específicos de interacción farmacológica para investigar los efectos de los inhibidores o inductores de las enzimas metabolizadoras de fármacos UGT1A9 y UGT2B4 y de los transportadores P-gp y MRP2 sobre la farmacocinética de canagliflozina, y también para evaluar los efectos de canagliflozina sobre la farmacocinética del sustrato de la P-gp digoxina. Efectos de otros fármacos sobre canagliflozina:En estudios clínicos, se evaluaron los efectos de otros fármacos sobre la canagliflozina. Ciclosporin, hidroclorotiazida, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), metamorfina, y probenecida no tuvieron ningún efecto de importancia sobre la farmacocinética de la canagliflozina. Rifampicina: La coadministración con rifampicina, un inductor no selectivo de varias enzimas UGT y de transportadores de fármacos, tales como UGT1A9, UGT2B4, P-gp, y MRP2, disminuye la exposición a canagliflozina. Estas disminuciones de la exposición a canagliflozina pueden disminuir su eficacia. Cuando se debe coadministrar un inductor combinado de estas UGT y sistemas de transporte de fármacos (p.ej., rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir, carbamazepina, efavirenz, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con INVOKANA®, es preciso monitorizar la HbA1c en los pacientes que reciben INVOKANA®100 mg una vez al día recomendándose aumentar la dosis a 300 mg una vez al día si es preciso un control glucémico adicional. En pacientes con TFGe 45 a < 60 ml/min/1,73 m2bajo tratamiento con INVOKANA®de 100 mg, que reciben una terapia simultánea con un inductor de la enzima UGT y que necesitan un control glucémico adicional, se deben considerar otras terapias antihiperglucémicas. Efectos de canagliflozina sobre otros fármacos:En estudios de interacción realizados en sujetos sanos, la canagliflozina en estado estacionario no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la metformina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), gliburida, simvastatina, parecetamol, hidroclorotiazida, o warfarina., Digoxina. La combinación de canagliflozina 300 mg una vez al día durante 7 días con una dosis única de digoxina de 0,5 mg, seguida de 0,25 mg diarios durante 6 días resultó en un aumento del 20% del AUC y un aumento del 36% de la Cmáx de digoxina, posiblemente debido a una interacción en el nivel de Pgp. Se debe realizar un seguimiento adecuado de los pacientes bajo tratamiento con digoxina u otros glucósidos cardíacos (por ejemplo, digitoxina). Interferencia con pruebas de medicamentos/de laboratorio: Ensayo 1,5-AG: Los incrementos en la excreción de glucosa por las vías urinarias con INVOKANA®pueden disminuir falsamente los niveles de 1,5-anhidroglucitol (1,5 AG) y realizar mediciones poco confiables de 1,5 AG al evaluar el control glucémico. Por lo tanto, los ensayos, 1,5-AG no deberían utilizarse para evaluar el control glucémico en pacientes que toman canagliflozina. Para obtener más detalles, se recomienda contactar al fabricante específico del ensayo 1,5-AG. Prueba de glucosa en la orina:Debido a su mecanismo de acción, las pruebas de glucosa en la orina de los pacientes que toman INVOKANA®darán positivo. Embarazo, lactancia y fertilidad: Embarazo:No existen estudios pertinentes con control adecuado en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva (ver Información no clínica). Durante el embarazo, se deben considerar terapias alternativas adecuadas, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. INVOKANA®se administrará durante el embarazo solamente si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto. Lactancia:Los datos farmacodinámicos y toxicológicos en animales de los que se dispone han demostrado excreción de canagliflozina en la leche. Se ignora si la canagliflozina se excreta en la leche humana. No se puede excluir riesgo para los lactantes. Se debe tomar una decisión en cuanto a suspender la lactancia o suspender la terapia con INVOKANA®, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer (ver Información no clínica). Fertilidad:No se ha estudiado el efecto de canagliflozina sobre la fertilidad en seres humanos. En los estudios en animales no se observaron efectos sobre la fertilidad (ver Información no clínica). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:La canagliflozina no tiene ninguna influencia conocida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se debe informar a los pacientes del riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza INVOKANA®como complemento del tratamiento con insulina o secretagogos de insulina, y del aumento del riesgo de reacciones adversas relacionadas con un volumen intravascular reducido, como mareo postural (ver Advertencias y Reacciones adversas).

Incompatibilidades.

No procede.

Conservación.

No conservar a más de 30°C. Mantener fuera del alcance de los niños. Período de validez:Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior. Instrucciones de uso y manipulación: No hay requisitos especiales. Instrucciones para su desecho:Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas locales.

Sobredosificación.

Signos y síntomas: Las dosis únicas de hasta 1600 mg de INVOKANAV? en sujetos sanos y de INVOKANA®300 mg dos veces al día durante 12 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 fueron bien toleradas en general. Tratamiento:En caso de una sobredosis se deben emplear las medidas de apoyo habituales, p.ej., eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, utilizar monitorización clínica e instaurar un tratamiento de apoyo, según el estado clínico del paciente. La eliminación de la canagliflozina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas fue insignificante. Se considera que canagliflozina no es dializable por diálisis peritoneal.

Presentación.

Naturaleza y contenido del envase: Los comprimidos están envasados individualmente en blísters de PCV/aluminio con 10 comprimidos por cada tira de blíster. Los envases de cartón están empaquetados de la siguiente forma: 10 comprimidos (1 tira de blíster), 30 comprimidos (3 tiras de blíster), 90 comprimidos (9 tiras de blíster) y 100 comprimidos (10 tiras de blíster). INVOKANA®Tabletas recubiertas de 300 mg. Caja por 30 tabletas. (Reg. San. No. INVIMA 2015M-0015780).