INTELENCE

Antiviral para VIH - Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa.

Composición.

Cada tableta contiene 100 mg de etravirina.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La etravirina es un INNTI del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). La etravirina se une directamente a la transcriptasa reversa (RT) y bloquea las actividades de polimerasa dependiente de ARN y dependiente de ADN porque ocasiona una disrupción del sitio catalítico de la enzima. La etravirina se puede enlazar en por lo menos 2 modos de conformación diferentes. Dentro de un modo de enlace dado, la flexibilidad torsional de la etravirina le permite tener acceso a diversas variantes de conformación, a la vez que el diseño compacto de la etravirina le permite un grado significativo de reposición y reorientación (translación y rotación) en el sitio de unión. Etravirina no inhibe las ADN polimerasas alfa, beta y gamma humanas. Actividad antivírica in vitro:La etravirina exhibe actividad contra cepas de laboratorio y aislados clínicos de tipo silvestre del VIH-1 en líneas de células T agudamente infectadas, células mononucleares de sangre periférica humana y macrófagos/monocitos humanos con medianas de los valores de EC50 que oscilan entre 0,9 y 5,5 nM (es decir, de 0,4 a 2,4 ng/mL). La etravirina demuestra actividad antiviral in vitrocontra un amplio panel de aislados primarios de VIH-1 del grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F, G) y del grupo O con valores de EC50 que oscilan entre 0,7 y 21,7 nM. Estos valores de EC50 están bastante por debajo del intervalo de concentración de toxicidad celular del 50% del rango de concentración de toxicidad celular de 15 a >100 mM. El valor EC50 de la etravirina para el VIH-1 aumenta en un factor mediano de 5,8 en presencia de suero humano. No se observa antagonismo entre la etravirina y los antirretrovirales estudiados. La etravirina muestra actividad antiviral aditiva en combinación con los IP amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir y saquinavir; los IN[t]TI zalcitabina, didanosina, stavudina, abacavir y tenofovir; los ITIAN efavirenz, delavirdina y nevirapina y el inhibidor de la fusión enfuvirtida, inhibidor de la integrasa raltegravir, y maravicoc, antagonista del CCR5. La etravirina muestra actividad antiviral aditiva a sinérgica en combinación con los INNTI emtricitabina, lamivudina y zidovudina. Resistencia:En un panel de 65 cepas de VIH-1 con una única sustitución de aminoácidos en la posición RT asociada con resistencia INNTI, incluidas las que se encuentran con mayor frecuencia, K103N y Y181C, la etravirina muestra una potente actividad antiviral contra 56 de estas cepas. Las sustituciones de aminoácidos, que condujeron a la más alta resistencia a la etravirina en el cultivo celular son Y181I (cambio de 13 veces en el valor de EC50) y Y181V (cambio de 17 veces en el valor de EC50). La actividad antiviral de la etravirina en cultivo celular contra 24 cepas de VIH-1 con múltiples sustituciones de aminoácidos asociadas con resistencia a IN[t]TI o a IP es comparable a la que se observa contra el VIH-1 de tipo silvestre. La selección in vitrode cepas resistentes a la etravirina que se originan de VIH-1 de tipo silvestre de diferentes orígenes y subtipos así como de VIH-1 resistente a INNTI se llevó a cabo con alto y bajo inóculo viral. Con alto inóculo viral, el surgimiento de cepas resistentes de VIH-1 de tipo silvestre se demoró o impidió a concentraciones de 40 nM o 200 nM. Otro tanto se observó con cepas resistentes que albergan las mutaciones únicas K103N y Y181C asociadas a la resistencia a INNTI. Cualquiera que sea el diseño experimental y la cepa original de VIH-1, el desarrollo de resistencia contra la etravirina suele requerir múltiples mutaciones el RT de las cuales las siguientes se observaron con mayor frecuencia: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C y M230I. En los estudios de fase III DUET-1 y DUET-2 las mutaciones que se desarrollaron más a menudo en pacientes con fracaso virológico con el régimen que contenía INTELENCETMfueron V179F, V179I, Y181C y Y181I, las cuales suelen surgir en el trasfondo de otras múltiples mutaciones asociadas a la resistencia a INNTI (RAM). En todos los estudios llevados a cabo con INTELENCETMen pacientes con infección por VIH-1, las siguientes mutaciones surgieron con más frecuencia: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C y H221Y. Resistencia cruzada:Se observó resistencia cruzada limitada entre etravirina y efavirenz in vitroen 3 de las 65 cepas mutantes de VIH-1 dirigidas al sitio que contienen una mutación asociada con resistencia a INNTI. Para las otras cepas, las posiciones de los aminoácidos asociadas con una disminución de la susceptibilidad a la etravirina y el efavirenz fueron diferentes. La etravirina retiene un valor de EC50 < 10 nM contra 83% de 6171 aislados clínicos resistentes a delavirdina, efavirenz o nevirapina. No se recomienda el tratamiento con delavirdina, efavirenz o nevirapina luego del fracaso virológico de un régimen que contiene etravirina. Experiencia clínica: Pacientes con experiencia en tratamiento: La evidencia de la eficacia de INTELENCETMse basa en los análisis de los datos de 48 semanas de 2 estudios aleatorizados, doble ciegos, controlados con placebo, de fase III aún en curso llamados DUET-1 y DUET-2. Estos estudios tuvieron idéntico diseño y la eficacia de INTELENCETMobservada en cada uno de ellos fue similar. Los resultados que se muestran a continuación son datos agrupados de los dos estudios. Se reclutaron pacientes con infección por VIH-1 con experiencia en tratamiento que tenían >5000 copias/mL de ARN del VIH-1 en el plasma y 1 o más mutaciones asociadas con resistencia a INNTI en el momento del tamizaje o por un análisis genotípico previo (es decir, resistencia archivada). Estos pacientes también tenían 3 o más de las siguientes mutaciones primarias de IPI D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S o L90M en el momento del tamizaje y se encontraban en un régimen antirretroviral estable durante por lo menos 8 semanas. La distribución aleatoria se estratificó por la finalidad propuesta del enfuvirtide (ENF) en el régimen de trasfondo (TB, uso previo de darunavir/ritonavir y carga viral en el tamizaje. Para este análisis se incluyeron 612 pacientes del DUET-1 y 591 pacientes del DUET-2 que habían llegado al término de 48 semanas de tratamiento o que habían abandonado antes. A las 24 semanas se evaluó la tasa de respuesta virológica en los pacientes que recibieron INTELENCETM(200 mg 2v/d.) además de un TB frente a los pacientes que recibieron placebo además de un BR. El BR consistió en darunavir/ritonavir 600/100 mg 2v/d, y por lo menos otros 2 agentes antirretrovirales elegidos por el investigador (IN[t]TI con o sin ENF). 45,6% de los pacientes del grupo de INTELENCETMy 46,9% de los pacientes del grupo de placebo usaron ENF en la terapia antirretroviral subyacente. 25,5% de los pacientes del grupo de INTELENCETMusaron ENF por primera vez (de novo), comparados con 26,5% de los pacientes del grupo de placebo. 20,0% de los pacientes del grupo de INTELENCETMvolvieron a usar ENF, comparados con 20,4% de los pacientes del grupo de placebo. La respuesta virológica se definió como el alcance de una carga viral no detectable confirmada ( < 50 copias/mL de ARN de VIH-1). En la siguiente tabla se muestran los resultados de eficacia a las 24 semanas en los pacientes del grupo de INTELENCETMy en los pacientes del grupo de placebo de los estudios agrupados DUET-1 y DUET-2.

Dado que se presentó un efecto significativo de interacción entre el tratamiento y ENF, se hizo el análisis primario para 2 estratos de ENF (pacientes que volvieron a usar o que no usaron ENF frente a pacientes que usaron ENF de novo). En el análisis agrupado de los datos de DUET-1 y DUET-2 a lo largo de las 48 semanas de tratamiento, la tasa de respuesta virológica fue 22,7% más alta en el grupo de INTELENCETMque en el grupo de placebo en la población de pacientes que reutilizaron o no utilizaron ENF; la proporción de pacientes con < 50 copias/mL de ARN de VIH-1 en este subgrupo fue de 57,0% en el grupo de INTELENCETMcomparado con 33,0% de los pacientes del grupo de placebo (una diferencia de 24,0 %, p < 0,0001). En el grupo de pacientes que utilizaron ENF de novo, el 71,2% de los pacientes del grupo de INTELENCETMalcanzó < 50 copias/mL en comparación con 58,5% de ARN de VIH-1 de pacientes del grupo de placebo (una diferencia de 12,7%, p =0,0199). En la semana 48, muchos menos pacientes del grupo tratado con INTELENCETM(35 pacientes, 5,8%) alcanzaron un criterio clínico (enfermedad oportunista o muerte) en comparación con el grupo tratado con placebo (59 pacientes, 9,8%) (p=0,0408). Resultados comunicados por los pacientes:En los estudios DUET agrupados los pacientes del grupo de INTELENCETMdemostraron a las 48 semanas una mejora estadísticamente significativa desde el valor inicial de la escala secundaria de bienestar físico así como de la escala secundaria del bienestar global en el cuestionario FAHI respondido por el paciente. Esta mejora fue estadísticamente mayor en los pacientes del grupo de INTELENCETMque en los pacientes del grupo de placebo. Genotipo o fenotipo iniciales y análisis del desenlace virológico:En los estudios DUET-1 y DUET-2 la presencia en condiciones iniciales de 3 o más de las siguientes mutaciones: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A y G190S (asociadas a resistencia INTELENCETM) se relacionó con un descenso de la respuesta virológica a INTELENCETM(ver tabla siguiente). Estas mutaciones individuales se presentaron en presencia de otras INNTI. V179F jamás estuvo presente sin Y181C.

La K103N, que fue la mutación NNRTI más prevalente en los estudios DUET-1 y DUET-2 en condiciones iniciales, no fue identificada como una mutación asociada con resistencia a INTELENCETM. La presencia de esta mutación no afectó la respuesta en el grupo de INTELENCETM. Se demostró que el fenotipo inicial de etravirina (desplazamiento de la susceptibilidad con respecto a la referencia) es un factor predictivo del desenlace virológico. Las tasas de respuesta valoradas por fenotipo inicial de etravirina se muestran en la siguiente tabla. Estos grupos de fenotipo inicial se basan en poblaciones selectas de de los estudios DUET-1 y DUET-2 y no se supone que representen puntos de quiebre definitivos de susceptibilidad clínica para INTELENCETM. Los datos se registran para dar a los médicos información sobre la probabilidad de éxito virológico con base en la susceptibilidad previa al tratamiento a la etravirina en pacientes con experiencia de tratamiento.

Propiedades farmacocinéticas:Las propiedades farmacocinéticas de la etravirina han sido evaluadas en adultos sanos y en adultos con infección por VIH-1 con experiencia en tratamiento. La exposición a la etravirina fue ligeramente más baja en los pacientes con infección por VIH-1 que en los sujetos sanos.

Absorción:No existe la formulación intravenosa de etravirina; por tanto, se desconoce la biodisponibilidad absoluta de INTELENCETM. Después de la administración oral con los alimentos, la concentración plasmática máxima de la etravirina se alcanza por lo general dentro de las siguientes 4 horas. En sujetos sanos la absorción de la etravirina no se ve afectada por la administración conjunta de la ranitidine o el omeprazol por vía oral, fármacos de los que se sabe que aumentan el pH gástrico. Efecto de los alimentos sobre la absorción:La exposición a la etravirina es similar cuando se toma después de una comida con un contenido calórico estándar (561 kcal) o una comida con un alto contenido calórico proveniente de grasas (1160 kcal). Comparadas con la administración posterior a una comida con un contenido calórico estándar, las exposiciones disminuyeron cuando la etravirina se tomó antes de una comida con contenido calórico estándar (17%), luego de una medialuna (20%), o en ayuno (51%). Por tanto, para alcanzar la exposición óptima, se debe tomar INTELENCETMdespués de una comida. Distribución:La etravirina se une aproximadamente 99,9% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (99,6%) y a la glucoproteína a1-ácida (97,66%-99,02%) in vitro. No se ha evaluado la distribución de la etravirina en compartimientos distintos del plasma (p. ej, líquido cefalorraquídeo, secreciones del tracto genital) en los seres humanos. Metabolismo:Los experimentos in vitrocon microsomas hepáticos humanos (HLM) indican que la etravirina sufre en principio un metabolismo oxidativo por el sistema hepático del citocromo CYP450 (CYP3A) y, en menor grado, por la familia CYP2C seguido de glucuronidación. Eliminación:Después de la administración de una dosis de etravirina radiomarcada con 14C, 93,7% y 1,2% de la dosis administrada de 14C-etravirina se podría recuperar en las heces y la orina, respectivamente. La etravirina inmodificada dio cuenta de 81,2% a 86,4% de la dosis administrada en las heces. No se detectó etravirina inmodificada en la orina. La vida media terminal de eliminación de la etravirina fue de aproximadamente 30-40 horas. Información adicional sobre poblaciones especiales: Niños y adolescentes:La farmacocinética de la etravirina en niños se encuentra en investigación. Hasta el momento los datos son insuficientes para recomendar una dosis (ver Dosificación). Personas de edad avanzada:Los análisis de la farmacocinética poblacional en pacientes con infección por VIH demostraron que la farmacocinética de la etravirina no difiere de forma considerable en el intervalo de edad (18 a 77 años) evaluado (ver Dosificación y Advertencias). Sexo:No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética entre varones y mujeres. El número de mujeres que participaron en los estudios fue limitado. Raza:El análisis de la farmacocinética poblacional de la etravirina en pacientes con infección por VIH ha indicado que la raza no tuvo efecto aparente sobre la exposición a la etravirina. Insuficiencia hepática:La etravirina es metabolizada y eliminada principalmente por el hígado. En un estudio en que se compararon 8 pacientes con deterioro leve (puntuación de Child-Pugh A) de la función hepática con 8 controles pareados y 8 pacientes con deterioro moderado (puntuación de Child-Pugh B) de la función hepática con 8 controles pareados, la disposición farmacocinética de múltiples dosis de etravirina no se alteró en los pacientes que tienen deterioro leve a moderado de la función hepática. No se necesita ajustar la dosificación en pacientes con deterioro leve o moderado de la función hepática. No se ha estudiado INTELENCETMen pacientes con deterioro grave de la función hepática (puntuación de Child-Pugh C) (ver Dosificación y Advertencias). Infección concomitante con los virus de la hepatitis B y/o hepatitis C:El análisis de la farmacocinética poblacional de los estudios DUET-1 y DUET-2 mostraron una reducción de la depuración de INTELENCETMen pacientes con infección por VIH-1 con infección concomitante por los virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C. Con base en el perfil de seguridad (ver Reacciones adversas), no se necesita ajustar la dosificación en pacientes con infección concomitante con los virus de la hepatitis B y/o C. Insuficiencia renal:No se ha estudiado la farmacocinética de la etravirina en pacientes con insuficiencia renal. Los resultados de un estudio de balance de masa con 14C-etravirina radioactiva demuestran que < 1,2% de la dosis administrada de etravirina se excreta por la orina. No se detectó fármaco inmodificado en la orina de manera que se espera que el impacto del deterioro de la función renal sobre la eliminación de la etravirina sea mínimo. Como la etravirina se une en alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminada de forma significativa por hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver Dosificación y Advertencias).

Indicaciones.

En combinación con otros productos medicinales antirretrovirales, INTELENCETMestá indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes adultos con experiencia en tratamiento antirretroviral, incluidos aquellos que tienen resistencia al inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTI). Esta indicación se basa en los análisis de la semana 48 de 2 estudios aleatorizados, doble ciegos, controlados con placebo de fase III en pacientes con experiencia de tratamiento con resistencia INNTI (presente en la fase de cribado y/o desarrollada más tarde) y resistencia al inhibidor de la proteasa (IP) en donde el INTELENCETMadministrado con un régimen de fondo (TB) fue estadísticamente superior a placebo con un TB en cuanto a la proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral no detectable confirmada ( < 50 copias de ARN DE VIH-1/mL) y el incremento de los recuentos de células CD4 desde el valor inicial (ver Propiedades farmacodinámicas). Los antecedentes de tratamiento y, si están disponibles, las pruebas de resistencia, deben orientar el uso de INTELENCETM. En los pacientes que han experimentado fracaso virológico con un régimen que contiene INNTI- e inhibidor nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (IN[t]TI), no se recomienda utilizar INTELENCETMen combinación sólo IN[t]TI.

Dosificación.

INTELENCETMse tiene que dar siempre en combinación con otros productos medicinales antirretrovirales. Adultos:La dosis recomendada de INTELENCETMes 200 mg (dos tabletas de 100 mg) por vía oral dos veces al día (b.i.d.), después de una comida (ver Propiedades de farmacocinéticas). Se deberá indicar a los pacientes que traguen los comprimidos enteros con líquido; por ejemplo, con agua. Los pacientes que no puedan tragar los comprimidos INTELENCETMenteros pueden disolverlos en un vaso con agua. Una vez disuelto el fármaco, los pacientes deberán remover bien la solución y beberla inmediatamente. Enjuagarán el vaso con agua varias veces y beberán su contenido para asegurarse de que ingieren la dosis completa. Niños (menores de 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad):El tratamiento con INTELENCETMno se recomienda en niños y adolescentes. La seguridad y eficacia de INTELENCETMen estas poblaciones se encuentran en investigación (ver Farmacocinética). Personas de edad avanzada:La información disponible sobre esta población es limitada (ver Advertencias y Farmacocinética). Insuficiencia hepática:No es necesario hacer ajustes de la dosis en pacientes con deterioro leve o moderado de la función hepática (puntuación de Child-Pugh A o B). No se ha estudiado la farmacocinética de INTELENCETMen pacientes con deterioro grave de la función hepática (puntuación de Child-Pugh C) (ver Advertencias y Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia renal:No es necesario hacer ajustes de la dosis en pacientes con deterioro de la función renal (ver Advertencias y Farmacocinética). Dosis omitida:Si el paciente omite una dosis de INTELENCETMdentro de las 6 horas siguientes a su hora habitual de toma, se le debe indicar que tome el INTELENCETMdespués de una comida lo más pronto posible y que luego se tome la siguiente dosis de INTELENCETMen el horario habitual. Si un paciente omite una dosis de INTELENCETMdurante más de 6 horas después de su horario habitual, no se deberá tomar la dosis omitida y sencillamente retomará el horario habitual de toma del medicamento. Vía de administración: Los pacientes deben ser instruidos a tragar la(s) tableta(s) de INTELENCE tableta(s) enteras con un líquido tal como agua. Los pacientes que no puedan tragar la(s) tableta(s) INTELENCE entera(s) pueden disolver la(s) tableta(s) en un vaso con agua. El paciente debe ser instruido para hacer lo siguiente: colocar la(s) tableta(s) en 5 ml (1 cucharadita) de agua o al menos suficiente líquido para cubrir el medicamento, revolver bien hasta que el agua se vea lechosa, si lo desea, agregar más agua o como alternativa, jugo de naranja o leche (los pacientes no deben colocar las tabletas en jugo de naranja o leche sin agregar agua), beberse inmediatamente, enjuagar el vaso varias veces con agua, jugo de naranja o leche e ingerir completamente el enjuagado cada vez para asegurarse de ingerir la dosis completa. Se debe evitar el uso de bebidas tibias ( >40°C) o carbonatadas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la etravirina o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Reacciones adversas de estudios clínicos:La valoración de seguridad se basa en todos los datos de 1203 pacientes de los estudios de fase III controlados con placebo aún en curso DUET-1 y DUET-2 en pacientes adultos con infección por VIH-1 experimentados en tratamiento antirretroviral, 599 de los cuales recibieron INTELENCETM(200 mg 2 v/d.) (ver Propiedades farmacodinámicas). En estos ensayos agrupados, la mediana de la exposición en pacientes del grupo de INTELENCETMy del grupo de placebo fue de 52,3 y 51,0 semanas, respectivamente. Las reacciones medicamentosas adversas (RA) informadas con mayor frecuencia (≥5%) y cuya gravedad fue al menos el grado 2 fueron erupción (10,0% en el grupo de INTELENCETMy 3,5% en el grupo placebo), diarrea (7,0% en el grupo de INTELENCETMy 11,3% en el grupo placebo), hipertrigliceridemia (6,3% en el grupo de INTELENCETMy 4,3% en el grupo placebo) y náuseas (5,2% en el grupo de INTELENCETMy 4,8% en el grupo placebo) (ver la tabla siguiente). La mayoría de las RA informadas durante el tratamiento con INTELENCETMse calificó como de gravedad 1 o 2. Se notificaron reaaciones adversas de grados 3 o 4 en el 22,2% y 17,2% de los pacientes tratados con INTELENCETMy con placebo, respectivamente. Las RA de grados 3 o 4 fueron hipertrigliceridemia (4,2% en el grupo de INTELENCETMy 2,3% en el grupo de placebo) e hipercolesterolemia (2,2% en el grupo de INTELENCETMy 1,7% en el grupo de placebo) y anemia (1,7% en el grupo tratado con INTELENCETMy 1,3 % en el grupo tratado con placebo). Para conocer las anomalías analíticas (grados 3 o 4) informadas en 2% o más de los pacientes tratados con INTELENCETM, véase la tabla "Anomalías analíticas durante tratamiento". Todas las demás RA de grados 3 y/o 4 se comunicaron en menos de 1,5% de los pacientes tratados con INTELENCETM. 5,2% de los pacientes del grupo de INTELENCETMabandonaron el tratamiento debido a RA comparado con el 2,6% de los pacientes del grupo de placebo. La RA más comunes que condujeron al abandono fueron erupciones cutáneas (2,2% en el grupo de INTELENCETMfrente a 0% en el grupo de placebo). La erupción cutánea en la mayoría de los casos fue de leve a moderada, por lo general macular a maculopapular o eritematosa, casi siempre se presentó en la segunda semana de terapia y fue infrecuente después de la semana 4. Casi en todos los casos la erupción cutánea fue autolimitada y por lo común se resolvió en 1-2 semanas sin suspender la terapia (ver Advertencias). La incidencia de erupciones era más alta en mujeres que en hombres en el grupo de INTELENCETMen los ensayos DUET (erupción cutánea ≥ Grado 2 fue reportada en 9/60 [15.0%] de mujeres versus 51/539 [9.5%] de hombres; discontinuaciones debido a erupción cutánea fueron reportadas en 3/60 [5.0%] de mujeres versus 10/539 [1.9%] de hombres) (véase Advertencias). En pacientes con antecedentes de erupciones cutáneas relacionadas con los INNTI, no hubo un incremento aparente del riesgo de desarrollo de erupciones relacionadas con INTELENCETM, en comparación con los pacientes que no presentaban tales antecedentes. En la tabla siguiente se resumen las RA de intensidad moderada o superior (≥ grado 2) y comunicadas en ≥1% de los pacientes tratados con INTELENCETM. Las RA se clasifican por categoría de órgano o sistema (SOC) y frecuencia. Las anomalías analíticas que se consideran RA se incluyen en una de las tablas siguientes (ver Anomalías analíticas de grado 3 o 4 presentadas durante el tratamiento y comunicadas en ≥ 2% de los pacientes).

Las RA surgidas del tratamiento de intensidad moderada o grave (≥ grado 2) y que se presentaron en menos de 1% de pacientes que recibieron INTELENCETMfueron: Trastornos cardíacos:Angina de pecho, fibrilación auricular. Trastornos del sistema nervioso:Parestesia, somnolencia, convulsión, hipoestesia, síncope, amnesia, alteración de la atención, hiperinsomnio, temblor. Trastornos oculares:Visión borrosa. Trastornos del oído y el laberinto:Vértigo. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:Disnea de esfuerzo, broncoespasmo. Trastornos gastrointestinales:Distensión abdominal, pancreatitis, estreñimiento, boca seca, hematemesis, arcadas, estomatitis. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:Sudoración nocturna, hiperhidrosis, prurito, piel seca, lipohipertrofia, edema facial. Trastornos del metabolismo y la nutrición:Anorexia, dislipidema. Trastornos generales y afecciones del sitio de administración:Lentitud. Trastornos del sistema inmunitario:Hipersensibilidad a los fármacos, síndrome de reconstitución inmunitaria. Trastornos hepatobiliares:Hepatomegalia, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatitis, hepatomegalia. Trastornos del sistema reproductor y la mama:Ginecomastia. Trastornos psiquiátricos:Trastornos del sueño, sueños anómalos, estado de confusión, desorientación, nerviosismo, pesadillas. Otras RA de intensidad por lo menos moderada, observados en otros ensayos fueron lipodistrofia adquirida, edema angioneurótico, eritema multiforme y ACV hemorrágico, cada una de ellas comunicada en un porcentaje de pacientes no superior al 0,5% de los pacientes. Se han informado unos pocos casos de síndrome de Stevens-Johnson ( < 0,1%) durante la fase de desarrollo clínico de INTELENCETM. Anomalías analíticas: Las anomalías analíticas (de grado 3 o 4) aparecidas durante el tratamiento, consideradas RA y comunicadas en el 2% o más de los pacientes tratados con INTELENCETM, se muestran en la tabla siguiente.

Lipodistrofia:El tratamiento antirretroviral combinado ha sido asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH, incluida la pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación dorsocervical de grasa (cuello bisonte) (ver Advertencias). Síndrome de reconstitución inmune:En pacientes con infección por VIH que tienen inmunodeficiencia grave en el momento de la iniciación de la terapia antirretroviral combinada puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (síndrome de reconstitución inmune). Desórdenes autoinmunes tales como padecimiento de Graves también han sido reportados en el contexto del síndrome de Reconstitución Inmune (ver Advertencias). Información complementaria sobre poblaciones especiales: Pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o hepatitis C: Entre los pacientes coinfectados (n=139) que participaron en los análisis combinados de los estudios DUET 1 y DUET 2, se produjo un aumento de la AST de grado 3 o 4 en el 9,7% de los 72 pacientes del grupo tratado con INTELENCETMy en el 6,0% de los 67 pacientes del grupo tratado con placebo. Así mismo, se produjo un aumento de la ALT de grado 3 o 4 en el 11,1% de los pacientes del grupo tratado con INTELENCETMy en el 7,5% de los pacientes del grupo tratado con placebo. Entre los pacientes coinfectados, el 1,4% de los tratados con INTELENCETMy el 3,0% de los del grupo placebo abandonaron el tratamiento debido a trastornos hepatobiliares. Se considera adecuado el control clínico estándar de los pacientes con hepatitis crónica. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia post-comercialización con INTELENCETM: Desórdenes del sistema inmune: Han sido reportadas reacciones de hipersensibilidad incluyendo DRESS (Erupción cutánea por Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos)y fueron caracterizadas por erupciones, hallazgos constitucionales, baja frecuencia de disfunción de órganos incluyendo falla hepática (ver Advertencias). Desórdenes del sistema musculoesquelético y tejido conectivo:Rabdomiólisis.

Advertencias.

Se deberá advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura la infección por VIH y que no se ha comprobado que impida la transmisión del VIH a otras personas a través de la sangre o el contacto sexual. El paciente deberá continuar tomando las precauciones adecuadas. Hay en curso varios estudios clínicos en niños y adolescentes con infección por VIH-1 (entre las edades de 6 y 17 años, inclusive). Reacciones cutáneas severas e hipersensibilidad: Se ha informado de reacciones cutáneas severas, potencialmente mortales y fatales, con INTELENCETM; se han producido unos pocos informes de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica ( < 0,1%). También han sido reportadas reacciones de hipersensibidad incluyendo (RMESS) rash medicamentoso con Eosinofilia y síntomas sistémicos los cuales fueron caracterizadas por erupciones, hallazgos constitucionales, baja frecuencia de disfunción de órganos incluyendo falla hepática (véase Reacciones adversas). Suspenda INTELENCETMinmediatamente si aparecen signos o síntomas de reacciones cutáneas graves o se desarrollan reacciones de hipersensibilidad (incluyendo pero no limitado a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis, eosinofilia). Debe ser monitoreados el estado clínico, incluyendo las trasaminasas hepáticas e iniciar una terapia apropiada. La demora en la interrupción del tratamiento con INTELENCETMdespués de la aparición de la erupción cutánea severa puede resultar en una reacción potencialmente mortal. Erupción cutánea: Erupción cutánea ha sido reportada con INTELENCE®. Frecuentemente fue de severidad leve a moderada, presentándose en la segunda semana de terapia y fue infrecuente después de la semana 4. En la mayoría de los casos fue autolimitante y resolvió generalmente dentro de la 1 a 2 semanas en terapia continua. La incidencia de erupción cutánea fue más alta en mujeres. (véase Reacciones adversas). Ancianos: La experiencia en ancianos es limitada: En los estudios de fase III, 6 pacientes con edades de más de 65 años y 53 pacientes con edades entre 56 y los 64 años recibieron INTELENCETM. El tipo y la incidencia de eventos adversos en pacientes más de 55 años de edad fueron similares a los observados en pacientes de menor edad (ver Dosificación y Farmacocinética). Pacientes con patologías concomitantes: Enfermedad hepática:No es necesario hacer ajustes de la dosis en pacientes con deterioro leve o moderado de la función hepática (puntuación de Child-Pugh A o B). No se ha estudiado la farmacocinética de INTELENCETMen pacientes con deterioro grave de la función hepática (puntuación de Child-Pugh C) (ver Dosificación y Farmacocinética). Enfermedad renal:Dado que la depuración renal de la etravirina es desdeñable ( < 1,2%), no es de esperar que se presente una disminución de la depuración corporal total en los pacientes que tienen deterioro de la función renal. No es preciso tomar precauciones especiales o ajustes de la dosis en pacientes que tienen deterioro de la función renal. Como la etravirina se enlaza en alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea significativamente eliminada por hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver Dosificación y Farmacocinética). Redistribución de la grasa corporal:El tratamiento antirretroviral combinado (TARC) se ha asociado con la redistribución de grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. En la actualidad se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos eventos. El conocimiento del mecanismo es incompleto. Se ha lanzado la hipótesis de que existe una conexión entre la lipomatosis visceral y los IP y entre la lipoatrofia y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (ITIAN). Se ha asociado un riesgo más alto de lipodistrofia con factores individuales como la edad más avanzada y con factores relacionados con el fármaco como la mayor duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de signos físicos de redistribución de la grasa (ver Reacciones adversas). Síndrome de reconstitución inmune:En pacientes con infección por VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de la institución de la TARC, puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar problemas clínicos serios, o agravación de los síntomas. Por lo general estas reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de la iniciación de la TARC. Algunos ejemplos pertinentes con la retinitis por citomegalovirus, las infecciones generalizadas o focalizadas por micobacterias y la neumonía por Pneumocystis jiroveci. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado e instaurar el tratamiento cuando se necesario. Desórdenes autoinmunes tales como el padecimiento de Graves también han sido reportados que ocurren en el ajuste de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo para el comienzo es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de iniciar el tratamiento (ver Reacciones adversas).

Interacciones.

La etravirina es un sustrato y un inductor leve de las enzimas del citocromo P450 (CYP) 3A4 y un sustrato e inhibidor leve de las enzimas CYP2C9 y CYP2C19. Los productos medicinales que inhiben o inducen a CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 pueden alterar las concentraciones plasmáticas de la etravirina y pueden alterar su efecto terapéutico o el perfil de eventos adversos. Productos medicinales que afectan la exposición a la etravirina: La etravirina es metabolizada por CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 CYP2C19 y a continuación tiene lugar la glucuronidación de los metabolitos por la acción de la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UDPGT). Los medicamentos que inducen la CYP3A4, CYP2C9, o CYP2C19 pueden aumentar la depuración de la etravirina dando lugar a menores concentraciones plasmáticas de la etravirina. La administración conjunta de INTELENCETMy productos medicinales que inhiben a CYP3A4, CYP2C9, o CYP2C19 puede reducir la depuración de la etravirina y dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de la etravirina. Productos medicinales que resultan afectados por el uso de la etravirina: La etravirina es un inductor débil del CYP3A4. La administración conjunta de INTELENCETMcon productos medicinales que son metabolizados principalmente por el CYP3A4 puede dar lugar a menores concentraciones plasmáticas de tales productos medicinales, lo cual puede disminuir o acortar sus efectos terapéuticos. La etravirina es un inhibidor débil de CYP2C9 y CYP2C19. La administración conjunta con productos medicinales metabolizados principalmente por CYP2C9 o CYP2C19 puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales, lo cual podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico o su perfil de eventos adversos. Las interacciones conocidas y teóricas con antirretrovirales seleccionados y productos medicinales no antirretrovirales se enumeran en las siguientes tablas.

Embarazo y lactancia: Uso durante el embarazo: No se han hecho estudios adecuados y bien controlados con etravirina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han arrojado evidencias de toxicidad para el desarrollo o efectos sobre la función reproductiva y la fertilidad (ver Datos preclínicos de seguridad). Sólo se usará INTELENCETMdurante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo posible. Uso durante la lactancia:Se ignora si la etravirina se excreta por la leche humana. Teniendo en cuenta tanto el potencial de transmisión del VIH como posibilidad de efectos adversos en los bebés lactantes, se deberá indicar a las madres que no amamanten a sus hijos si están siendo tratadas con INTELENCETM. Fertilidad:No hay datos disponibles del efecto de la etravirina sobre la fertilidad en los seres humanos. En ratas no se presentaron efectos sobre el apareamiento o la fertilidad con el tratamiento con INTELENCETM(ver Datos preclínicos de seguridad). Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas:No se han hecho estudios sobre los efectos de INTELENCETMsobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinarias. No hay evidencias de que INTELENCETMpueda alterar sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinarias del paciente, pero se deberá tener el cuenta el perfil de reacciones farmacológicas adversas de INTELENCETM(ver Reacciones adversas).

Conservación.

No almacenar a temperaturas superiores a los 30°C. Consérvese en el envase original. Mantenga el envase cuidadosamente cerrado para proteger el contenido de la humedad. No retire las bolsas desecantes. Manténgase fuera del alcance de los niños. Precauciones especiales para el almacenamiento: Guárdese en el frasco original. Mantenga el frasco herméticamente cerrado con el fin de protegerlo de la humedad. No extraiga los sobres de material secante.

Sobredosificación.

Tratamiento:No existe el antídoto específico para la sobredosis con INTELENCETM. El tratamiento de la sobredosis con INTELENCETMconsta de las medidas generales de soporte incluidas la vigilancia de los signos vitales y la observación de la situación clínica del paciente. Si está indicado, la eliminación de la sustancia activa no absorbida se puede conseguir con inducción del vómito o lavado gástrico. También se puede usar la administración de carbón activado para ayudar a eliminar la sustancia activa no absorbida. Dado que la etravirina se une en alto grado a las proteínas plasmáticas, es improbable que la diálisis produzca una eliminación significativa de la sustancia activa.

Presentación.

Los frascos de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) contienen 120 comprimidos y 3 bolsas desecantes, con cierres de polipropileno (PP) a prueba de niños. Caja con 1 frasco por 120 tabletas (Reg. San. INVIMA 2008M-0008817).