TOPAMAC

Antiepiléptico.

Composición.

Cada tableta de 25 mg contiene topiramato 25 mg. Cada tableta de 50 mg contiene topiramato 50 mg. Cada tableta de 100 mg contiene topiramato 100 mg. Cada cápsula de TOPAMAC®Sprinkle de 15 mg contiene topiramato 15 mg.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: El topiramato está clasificado como un monosacárido sustituido con sulfamato (el mecanismo preciso a través del cual el topiramato ejerce su efecto anticonvulsionante es desconocido). Los estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas han identificado tres propiedades que pueden contribuir a la eficacia antiepiléptica del topiramato. Los potenciales de acción suscitados de forma repetitiva por una despolarización sostenida de las neuronas fueron bloqueados por el topiramato de forma dependiente del tiempo, lo que sugirió una acción bloqueadora del canal del calcio dependiente del estado. El topiramato aumentó la frecuencia a la cual el aminobutirato (GABA) activó los receptores GABA A, y reforzó la capacidad del GABA de inducir un flujo de iones de cloruro hacia las neuronas, lo que sugiere que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio. Este efecto no fue bloqueado por el flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, y el topiramato tampoco incrementó la duración del tiempo de canal abierto, lo que implica que el topiramato se diferencia de los barbitúricos que modulan los receptores GABA A. Dado que el perfil antiepiléptico del topiramato difiere marcadamente del de las benzodiazepinas, puede modular un subtipo de receptor GABA A insensible a las benzodiazepinas. El topiramato antagonizó la capacidad del kainato de activar el subtipo de receptor excitador de aminoácido (glutamato) kainato/AMPA (amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico), pero no tuvo efecto aparente sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) en el subtipo de receptor NMDA. Estos efectos del topiramato fueron dependientes de la concentración dentro de un intervalo de 1 mcM a 200 mcM, observándose una actividad mínima en los 1 mcM a 10 mcM. Además, el topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, y no se piensa que es un componente principal de la actividad antiepiléptica del topiramato. En estudios en animales el topiramato exhibe actividad anticonvulsionante en las pruebas de convulsiones con electrochoque máximo (MES) y es eficaz en modelos de epilepsia en roedores, los cuales incluyen convulsiones tónicas y de tipo ausencia en la rata con epilepsia espontánea (REE) y convulsiones tónicas y clónicas inducidas en ratas mediante la excitación de la amígdala o por isquemia global. El topiramato tiene una eficacia débil en el bloqueo de las convulsiones clónicas inducidas por el antagonista del receptor de GABA A, pentilenetetrazol. En estudios bien controlados de adición, no se ha demostrado que haya correlación entre las concentraciones plasmáticas nadir de topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado evidencia de tolerancia en la especie humana. Propiedades farmacocinéticas:Las presentaciones en tableta y en cápsula para espolvorear son bioequivalentes. El perfil farmacocinético del topiramato comparado con otros fármacos antiepilépticos muestra una vida media plasmática prolongada, farmacocinética lineal, depuración de predominio renal, ausencia de fijación significativa a las proteínas e inexistencia de metabolitos activos con relevancia clínica. El topiramato no es un inductor potente de las enzimas que metabolizan los fármacos, se puede administrar con o sin las comidas y la monitorización habitual de las concentraciones de topiramato no es necesaria. En estudios clínicos no hubo relación congruente entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o los eventos adversos. Absorción: El topiramato se absorbe rápido y bien. Luego de la administración oral de 100 mg de topiramato en sujetos sanos, se alcanzó un pico medio de concentración plasmática (Cmax) de 1,5 mcg/mL al cabo de 2 a 3 horas (Tmax). Con base en la recuperación de radioactividad de la orina, la magnitud promedio de la absorción de una dosis oral de 100 mg de topiramato marcado con 14C fue de al menos 81%. No hubo efecto clínicamente significativo de los alimentos en la biodisponibilidad del topiramato. Distribución: En general, 13 a 17% del topiramato se liga a las proteínas del plasma. Se ha observado un sitio de fijación de baja capacidad para el topiramato dentro o encima de los eritrocitos que es saturable a concentraciones plasmáticas superiores a 4 mcg/mL. El volumen de distribución varió inversamente con la dosis. El volumen medio aparente de distribución fue de 0,80 a 0,55 L/kg para una dosis única en el intervalo de 100 a 1200 mg. Se detectó un efecto del sexo sobre el volumen de distribución, siendo los valores de las mujeres cerca de 50% de los de los varones. Esto se atribuyó a un porcentaje más alto de grasa corporal en las mujeres y carece de consecuencia clínica. Metabolismo: El topiramato no es objeto de metabolismo extenso (20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica concomitante con inductores conocidos de las enzimas metabolizadoras de fármacos. Se han aislado seis metabolitos, formados a través de hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación, caracterizados e identificados en el plasma, la orina y las heces de los seres humanos. Cada metabolito representa menos de 3% de la radioactividad total excretada luego de la administración de 14C-topiramato. Se sometieron a prueba dos metabolitos, que retuvieron la mayor parte de la estructura del topiramato, y se encontró que tienen poca o ninguna actividad anticonvulsionante. Eliminación: En los seres humanos, la principal ruta de eliminación del topiramato inmodificado y sus metabolitos es la renal (al menos 81% de la dosis). Alrededor de 66% de una dosis de 14C-topiramato se excretó sin cambios por la orina al cabo de cuatro días. Luego de una dosificación dos veces al día de 50 mg y 100 mg de topiramato la depuración renal media fue de cerca de 18 mL/min y 17 mL/min, respectivamente. Hay evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato. Esto está respaldado por estudios en ratas a las que se les administró topiramato conjuntamente con probenecid, y se observó un aumento significativo en la depuración del topiramato. En general, la depuración plasmática es de aproximadamente 20 a 30 mL/min en los seres humanos luego de la administración oral. El topiramato exhibe baja variabilidad intersujeto en las concentraciones plasmáticas y, por tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética del topiramato es lineal ya que la depuración plasmática permanece constante y el área bajo la curva de concentración plasmática aumenta en una manera proporcional a la dosis en el rango de 100 a 400 mg de dosis oral en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardarse de 4 a 8 días en alcanzar las concentraciones plasmáticas del estado estable. La Cmax media luego de múltiples dosis orales dos veces al día de 100 mg en sujetos sanos fue de 6,76 mcg/mL. Luego de la administración de múltiples dosis de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, la vida media de eliminación plasmática fue de alrededor de 21 horas. Uso con otros FAE: La administración concomitante de múltiples dosis de topiramato, 100 a 400 mg dos veces al día, con fenitoína o carbamazepina muestra incrementos proporcionales a la dosis en las concentraciones plasmáticas de topiramato. Ancianos: La depuración plasmática de topiramato no cambia en los ancianos en ausencia de enfermedad renal subyacente. Insuficiencia renal: Las depuraciones plasmática y renal del topiramato están disminuidas en pacientes con moderado y severo deterioro de la función renal (CLCR < 70 mL/min), y la depuración plasmática está disminuida en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. Como resultado, se espera que se alcancen concentraciones plasmáticas del estado estable de topiramato para una dosis dada en pacientes con deterioro de la función renal comparados con los que tienen función renal normal. Además, los pacientes con deterioro renal requerirán un tiempo más prolongado para alcanzar el estado estable con cada dosis. En pacientes con deterioro renal moderado y severo, se recomienda la mitad de la dosis habitual inicial y de mantenimiento. (ver Dosificación, Poblaciones especiales, Insuficiencia renal). El topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Un período prolongado de hemodiálisis puede causar caída en la concentración topiramato por debajo de los niveles que se requieren para mantener un efecto anticonvulsivo. Para evitar caídas rápidas en la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, puede ser necesaria una dosis suplementaria de topiramato. El ajuste real debe tener en cuenta 1) la duración del periodo de diálisis, 2) la velocidad de eliminación del sistema de diálisis que se utilice, y 3) el aclaramiento renal efectivo de topiramato en el paciente que se dializa. Insuficiencia hepática: La depuración plasmática del topiramato está disminuida una media del 26% en pacientes con deterioro moderado a grave de la función. Por lo tanto, el topiramato debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Indicaciones.

Epilepsia:TOPAMAC®está indicado como monoterapia en pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente o para la conversión a monoterapia en pacientes con epilepsia. TOPAMAC®está indicado como terapia adjunta para adultos y niños (mayores de dos años) con convulsiones de comienzo parcial o convulsiones tónico-clónicas generalizadas. TOPAMAC®también está indicado en adultos y niños como terapia adjunta para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Migraña:TOPAMAC®está indicado para adultos en la profilaxis del dolor de migraña. La utilidad de TOPAMAC®en el tratamiento del dolor de migraña aguda no ha sido estudiada.

Dosificación.

Para el control óptimo de las convulsiones en adultos y niños, se recomienda que la terapia se inicie con una dosis baja seguida de la titulación hasta una dosis efectiva. Tratamiento adjunto - epilepsia: Adultos: La terapia debe comenzar con 25 a 50 mg por la noche durante una semana. [Se ha informado del uso de dosis iniciales más bajas, pero no se ha estudiado de forma sistemática]. A continuación, a intervalos semanales o quincenales, debe incrementarse la dosis en 25 - 50 [hasta llegar a 100] mg/día y tomada en dos dosis divididas. La titulación de la dosis debe estar guiada por la evolución clínica. Algunos pacientes pueden alcanzar la eficacia con la dosificación una vez al día. En estudios clínicos como terapia adjunta, la dosis de 200 mg fue eficaz y fue la dosis más baja estudiada. En consecuencia, se la considera como la dosis mínima efectiva. La dosis diaria usual es de 200 - 400 mg en dos dosis divididas. Hay pacientes que han recibido dosis de hasta 1600 mg/día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluidos los ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente. (Ver Advertencias). Niños mayores de 2 años: La dosis diaria total recomendada de TOPAMAC®(topiramato) como terapia adjunta es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/día en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar en 25 mg (o menos, con base en un intervalo de 1 a 3 mg/kg/día) por la noche durante la primera semana. La dosis debe entonces incrementarse a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 1 a 3 mg/kg/día (administrados en dos dosis divididas), a fin de alcanzar la respuesta clínica óptima. La titulación de la dosis debe ser guiada por la evolución clínica. Se han estudiado dosis diarias hasta de 30 mg/kg/día y en general fueron bien toleradas. Monoterapia - epilepsia: Cuando los fármacos antiepilépticos (FAE) concomitantes se suspenden para alcanzar la monoterapia con topiramato, hay que tener en cuenta los efectos que esto puede tener en el control de las convulsiones. A menos que preocupaciones por la seguridad obliguen a una suspensión brusca del FAE concomitante, se recomienda la descontinuación gradual a la tasa de alrededor de un tercio del FAE concomitante cada 2 semanas (véase Advertencias, Suspensión de TOPAMAC®). Cuando se interrumpe el uso de fármacos que inducen enzimas, los niveles de topiramato se elevan. Puede requerirse una disminución de la dosis de TOPAMAC®si está indicado por el cuadro clínico. Adultos: La titulación debe comenzar en 25 mg por la noche durante 1 semana. La dosis se puede incrementar entonces a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 25 o 50 mg/día, administrados en dos dosis divididas. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen de la titulación, se pueden hacer incrementos menores o intervalos más grandes. La dosis y la tasa de titulación deben guiarse por la evolución clínica. La dosis diana inicial recomendada para la monoterapia con topiramato en adultos es de 100 mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg. Algunos pacientes que tienen formas refractarias de epilepsia han tolerado la monoterapia con topiramato en dosis de 1000 mg/día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos incluidos los ancianos en ausencia de enfermedad renal subyacente. Niños de 2 años de edad o más: El tratamiento de los niños mayores de 2 años debe comenzar en 0,5 a 1 mg/kg por la noche durante la primera semana. Entonces se puede incrementar la dosis a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 0,5 a 1 mg/kg/día, administrados en dos dosis divididas. Si el niño no logra tolerar el régimen de titulación, se pueden usar incrementos más pequeños o intervalos más largos entre las dosis. La dosis y la titulación de la tasa de dosificación deben guiarse por la evolución clínica. El rango recomendado de dosis inicial diana para la monoterapia con topiramato en niños mayores de dos años de edad es de 100 a 400 mg/kg/día. Los niños con un diagnóstico reciente de convulsiones de comienzo parcial han recibido dosis de hasta 500 mg/día. Migraña: Adultos: La dosis total diaria recomendada de topiramato como tratamiento de profilaxis en el dolor de migraña es de 100 mg/día administrada en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar en 25 mg por la noche durante 1 semana. La dosis se puede incrementar entonces a intervalos de 1 semana en incrementos de 25 mg/día. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen de la titulación, se pueden usar intervalos más largos entre las dosis. Algunos pacientes pueden experimentar beneficio con un total de dosis diaria de 50 mg/día. Pacientes han recibido un total de dosis diaria hasta de 200 mg/día. La dosis y la tasa de titulación deben guiarse por la evolución clínica. (ver Propiedades farmacodinámicas). Poblaciones Especiales: Deterioro Renal: Los pacientes con deterioro renal moderado y severo (CLCR< 70 ml/min) pueden requerir una reducción de la dosis. Se recomienda la mitad de la dosis habitual de inicio y de mantenimiento (ver Propiedades Farmacocinéticas - Poblaciones Especiales, Deterioro renal). Debido a que TOPAMAC®se remueve del plasma mediante hemodiálisis, se debe administrar una dosis complementaria de TOPAMAC®equivalente a aproximadamente la mitad de la dosis diaria durante los días de hemodiálisis. La dosis complementaria debe administrarse en dosis divididas en el comienzo y terminación del procedimiento de hemodiálisis. La dosis complementaria puede diferir en base a las características del equipo de diálisis que se está utilizando (ver Propiedades Farmacocinéticas - Poblaciones Especiales, Deterioro renal). Deterioro Hepático:Se debe administrar con precaución topiramato en pacientes con deterioro hepático (ver Propiedades Farmacocinéticas - Poblaciones Especiales, Deterioro hepático). Adminisración: TOPAMAC®está disponible en tabletas y en una presentación en cápsulas para espolvorear, para administración oral. Se recomienda no fraccionar las tabletas. La presentación para espolvorear se suministra para aquellos pacientes que no pueden deglutir las tabletas, por ejemplo, niños y pacientes ancianos. TOPAMAC®Sprinkle se puede tomar completa o administrarlo abriendo con cuidado la cápsula y espolvoreando el contenido completo en una pequeña cantidad (cucharadita) de comida blanda. Esta mezcla de fármaco y alimento debe tomarse de inmediato y no se debe almacenar para uso futuro. TOPAMAC®se puede tomar con o sin alimentos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes, embarazo y lactancia, daño renal, en niños menores de 12 años debe ser retirado gradualmente para minimizar el potencial incremento de la frecuencia de los ataques. Algunos pacientes con predisposición a la nefrolitiasis pueden incrementar el riesgo de formación de cálculos renales por lo que se recomienda adecuada hidratación para reducir este riesgo. Este medicamento produce ideas de autolesión o suicidio, con base a reportes internacionales.

Reacciones adversas.

En toda esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son fenómenos desafortunados que se consideran razonablemente relacionados con el uso de topiramato con base en la valoración completa de la información disponible sobre el evento adverso. No puede establecerse de manera confiable una relación causal con la levofloxacina en casos individuales. Además, como los estudios clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco, y es probable que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. Datos de estudios clínicos:La seguridad de TOPAMAC®fue evaluada con una base de datos de estudios clínicos de 4111 pacientes (3182 en TOPAMAC®y 929 en placebo) quienes participaron en 20 estudios clínicos doble ciego y 2847 pacientes quienes participaron en 34 estudios clínicos abiertos, respectivamente, para el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas, convulsiones de comienzo parcial, convulsiones asociadas con síndrome Lennox-Gastaut, epilesias nuevas o recientemente diagnosticadas o migraña. La información presentada en esta sección fue derivada del conjunto de datos. La severidad de la mayoría de las reacciones adversas estaban entre leve a moderada. Datos de estudios clínicos doble ciego, placebo-controlado en terapia adjunta epilepsia-pacientes adultos. Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) reportados en ≥1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAC®en estudios clínicos doble ciego, placebo-controlado en terapia adjunta epilepsia se muestran en la Tabla 1. Las RAMs que presentaron una incidencia >5% en el rango de dosis recomendada (200 a 400 mg/día) en estudios doble ciego, placebo-controlado en terapia adjunta epilepsia en orden descendente de frecuencia incluida somnolencia, mareo, fatiga, irritabilidad, disminución del peso, bradifrenia, parestesias, diplopía, coordinación anormal, náusea, nistagmus, letargia, anorexia, disartria, visión borrosa, disminución del apetito, difultades de memoria y diarrea.

Datos de estudios clínicos doble ciego, placebo-controlado en terapia adjunta epilepsia - pacientes pediátricos: Las RAMs reportados en >2% de los pacientes (2 a 16 años) tratados con TOPAMAC®en estudios clínicos doble ciego, placebo-controlado en terapia adjunta epilepsia se muestran en la Tabla 2. Las RAMs que tenían una incidencia >5% en el rango de dosis recomendada (5 a 9 mg/kg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyen disminución del apetito, fatiga, somnolencia, letargia, irritabilidad, alteración de la atención, disminución del peso, agresión, alergia, comportamiento anormal, anorexia, alteración en la equilibrio, y estreñimiento.

Datos de estudios clínicos doble ciego, placebo-controlado, como monoterapia en Epilepsia - Pacientes adultos: RAMs reportados en ≥1% de pacientes adultos tratados con TOPAMAC®en estudios clínicos doble ciego, controlado como monoterapia en epilepsia se muestran en la Tabla 3. Las RAMs que tenían una incidencia >5% de la dosis recomendada (400 mg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyen parestesia, disminución del peso, fatiga, anorexia, depresión, dificultad de la memoria, ansiedad, diarrea, astenia, disgeusia e hipoestesia.

Datos de estudios clínicos doble ciego, controlado, como monoterapia en Epilepsia - Pacientes pediátricos: RAMs reportados en ≥2% de pacientes pediátricos (10 a 16 años de edad) tratados con TOPAMAC®en estudios clínicos doble ciego, controlado como monoterapia en epilepsia se muestran en la Tabla 4. Las RAMs que tenían una incidencia >5% de la dosis recomendada (400 mg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyen parestesia, disminución del peso, parestesia, diarrea, dificultad de la memoria, pirexia y alopecia.

Datos de estudios clínicos doble ciego, placebo-controlado, profilaxis en migraña -Pacientes adultos: RAMs reportados en ≥1% de pacientes adultos tratados con TOPAMAC®en estudios clínicos doble ciego, placebo-controlado como profilaxis migraña se muestran en la Tabla 5. Las RAMs que tenían una incidencia >5% de la dosis recomendada (100 mg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyen parestesia, fatiga, náusea, diarrea, disminución del peso, disgeusia, anorexia, disminución del apetito, insomnio, hipoestesia, alteración de la memoria, ansiedad, somnolencia y alteraciones del lenguaje.

Otros datos de estudios clínicos: RAMs reportados en < 1% de pacientes adultos tratados con TOPAMAC®en estudios clínicos doble ciego, placebo-controlado o en pacientes adultos tratados con TOPAMAC®en estudios clínicos abiertos TOPAMAC®se muestran en la Tabla 6.

RAMs reportados en < 1% de pacientes pediátricos tratados con TOPAMAC®en estudios clínicos doble ciegos, placebo-controlado y pacientes pediátricos tratados con TOPAMAC®en estudios clínicos abiertos se muestran en la Tabla 7.

Datos poscomercialización:Los acontecimientos adversos identificados en primer lugar como RA durante la experiencia posterior a la comercialización con TOPAMAC®se muestran en la Tabla 8 y 9. En cada tabla se indican las frecuencias de acuerdo con la siguiente convención: Muy frecuente ≥1/10. Frecuente ≥ 1/100 a < 1/10. Poco frecuente ≥ 1/1000 a < 1/100. Raro ≥ 1/10000 a < 1/1000. Muy raro < 1/10000, incluyendo informes aislados. En la Tabla 8, las RA se presentan categorizadas por su frecuencia, de acuerdo con sus tasas de comunicación espontánea, mientras las RA se presentan categorizadas por su frecuencia, de acuerdo con incidencia en los estudios clínicos, cuando se conocen.

Advertencias.

En pacientes con o sin historia de convulsiones o epilepsia, los fármacos antiepilépticos, incluido el TOPAMAC®, deben interrumpirse de modo gradual a fin de minimizar el potencial de las convulsiones o aumentar la frecuencia de las convulsiones. En estudios clínicos en adultos, las dosificaciones se disminuyeron en decrementos de 50-100 mg a intervalos de una semana en adultos con epilepsia y en intervalos de 25-50 mg en adultos recibiendo TOPAMAC®a dosis hasta de 100 mg/día para profilaxis en migraña. En estudios clínicos en niños, TOPAMAC®fue gradualmente discontinuándose en un periodo entre 2-8 semanas. Se recomienda adecuado monitoreo, en situaciones en donde un rápido retiro de TOPAMAC®se requiere médicamente. Deterioro renal:La principal vía de eliminación del topiramato inmodificado y sus metabolitos es la renal. La eliminación renal depende de la función renal y es independiente de la edad. Los pacientes con deterioro moderado a grave de la función renal pueden tardarse hasta 10 a 15 días en alcanzar concentraciones plasmáticas del estado estable comparados con cuatro a ocho días que se tardan los pacientes que tienen función renal normal. Igual sucede con todos los pacientes, el esquema de titulación ha de guiarse por la evolución clínica (es decir, control de las convulsiones, evitación de los efectos secundarios) en el entendido de que los sujetos que tienen un deterioro conocido de la función renal pueden requerir un tiempo más largo para alcanzar el estado estable con cada dosis. Hidratación:Oligohidrosis (menor sudoración) y anhidrosis se han reportado asociaciadas con el uso de topiramato. Disminución de la sudoración e hipertermia (aumento de la temperatura corporal) puede ocurrir especialmente en niños pequeños expuestos a altas temperaturas ambientales. La hidratación adecuada cuando se usa topiramato reviste gran importancia. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (véase más adelante). Una hidratación apropiada antes y durante actividades como el ejercicio o la exposición a temperaturas cálidas puede reducir el riesgo de eventos adversos relacionados con el calor. Trastornos del estado de ánimo/depresión:Se ha observado un aumento de la incidencia de trastornos del estado de ánimo y depresión durante el tratamiento con topiramato. Intento de suicidio:Los medicamentos antiepilépticos (AE), incluido Topamax, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos fármacos para alguna indicación. Un metanálisis de los ensayos aleatorizados controlados con placebo sobre medicamentos antiepilépticos ha mostrado un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas (0,43% en el grupo de los fármacos antiepilépticos frente al 0,24% en el grupo del placebo). Se desconoce el mecanismo de este riesgo. En ensayos clínicos doble ciego, se produjo una tasa de sucesos relacionados con el suicidio (pensamientos suicidas, tentativas de suicidio y suicidio) del 0,5% en los pacientes tratados con topiramato (46 de los 8652 pacientes tratados) frente al 0,2% en los pacientes tratados con placebo (8 de 4045 pacientes). Se notificó un suicidio consumado de un paciente, perteneciente a un ensayo doble ciego sobre el trastorno bipolar, que recibió topiramato. Por consiguiente, deben controlarse los indicios de pensamientos o comportamientos suicidas en los pacientes y considerarse el tratamiento apropiado. Se debe aconsejar a los pacientes -y a sus cuidadores cuando corresponda- que busquen ayuda médica inmediata si aparecen indicios de pensamientos o comportamientos suicidas. Nefrolitiasis:Algunos pacientes, en especial aquellos que tienen predisposición a la nefrolitiasis, pueden correr un alto riesgo de formación de cálculos renales y los signos y síntomas que con ellos se asocian como cólico renal, dolor renal o dolor en el flanco. Los factores de riesgo de nefrolitiasis incluyen los antecedentes personales o familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo pueden predecir de modo fiable la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes que toman otras medicaciones asociadas con nefrolitiasis pueden correr un riesgo más alto. Deterioro de la función hepática:En pacientes con deterioro de la función hepática hay que administrar con precaución el topiramato ya que la depuración del fármaco puede estar disminuida. Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo estrecho:Se ha informado de síndrome consistente en miopía aguda asociada con un glaucoma secundario de ángulo estrecho en pacientes que reciben TOPAMAC®. Los síntomas incluyen una disminución de la agudeza visual de aparición súbita con o sin dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos incluyen miopía, estrechamiento de la cámara anterior, hiperemia conjuntival (ojo rojo) y aumento de presión intraocular. Puede haber o no midriasis. Este síndrome puede estar asociado con derrame supraciliar que ocasiona el desplazamiento anterior del cristalino y el iris, con glaucoma secundario de ángulo estrecho. Los síntomas suelen presentarse en el mes siguiente al comienzo de la administración de TOPAMAC®. En contraste con el glaucoma primario de ángulo estrecho, el cual es infrecuente antes de los cuarenta años, el glaucoma secundario de ángulo estrecho asociado con topiramato ha sido informado tanto en niños como en adultos. El tratamiento comprende la discontinuación de TOPAMAC®, lo más pronto posible a juicio del médico tratante, y la puesta en marcha de medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas por lo general dan lugar a una disminución de la presión intraocular (la elevación de la presión intraocular de cualquier etiología, si se deja sin tratamiento, puede ocasionar secuelas serias incluida la pérdida permanente de la visión). Defectos en el campo visual: Existen reportes de defectos en el campo visual de pacientes que toman topiramato, independientemente del aumento en la presión intraocular. En estudios clínicos, la mayoría de estos eventos fue reversible después de suspender el topiramato. Si existen problemas visuales en cualquier momento durante el tratamiento con topiramato, debe considerarse la suspensión del fármaco. Acidosis metabólica:Con el tratamiento con topiramato se ha asociado una acidosis metabólica hiperclorémica sin brecha de aniones (es decir, disminución del bicarbonato sérico por debajo del intervalo normal de referencia en ausencia de alcalosis respiratoria). Esta disminución del bicarbonato sérico se debe al efecto inhibitorio que ejerce el topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. En general, la disminución del bicarbonato tiene lugar al comienzo del tratamiento, aunque se puede presentar en cualquier momento. Estas disminuciones suelen ser de leves a moderadas (disminución promedio de 4 mmol/L en dosis superiores a 100 mg/día en adultos y de cerca de 6 mg/kg/día en niños). Con poca frecuencia, los pacientes han experimentado disminuciones hasta valores por debajo de 10 mmol/L. Las afecciones o terapias que predisponen a la acidosis (como la enfermedad renal, los trastornos respiratorios graves, el status epiléptico, la diarrea, la cirugía, la dieta cetogénica o ciertos fármacos) pueden sumarse a los efectos reductores del bicarbonato del topiramato. La acidosis metabólica crónica en niños puede reducir la velocidad de su crecimiento. El efecto del topiramato sobre el crecimiento y las secuelas óseas relacionadas no se han investigado de manera sistemática en poblaciones de niños o de adultos. Dependiendo de los padecimientos subyacentes, cuando se administra tratamiento con topiramato se recomienda realizar la evaluación apropiada que incluye la medición de los niveles séricos de bicarbonato. Si se desarrolla una acidosis metabólica persistente, hay que considerar la reducción de la dosis o la suspensión del topiramato (haciendo la disminución gradual de la dosis). Complemento nutricional:Puede considerarse la prescripción de un suplemento alimenticio o de un aumento de la ingestión de alimentos si el paciente está perdiendo peso mientras está tomando este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:(Para propósitos de esta sección, una dosis carente de efecto se define como < 15% de cambio). Efectos de TOPAMAC®sobre otros fármacos antiepilépticos:La adición de TOPAMAC®a otros fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tiene efecto sobre sus concentraciones plasmáticas del estado estable, excepto en el paciente ocasional, en el cual la adición de TOPAMAC®a la fenitoína puede dar lugar a un incremento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína. La causa posible de esto es la inhibición de la isoforma polimórfica de una enzima específica (CYP2C19). En consecuencia, a todo paciente que está recibiendo fenitoína que muestre signos o síntomas clínicos de toxicidad se le deben monitorizar los niveles de fenitoína. Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con epilepsia indicó que la adición de topiramato a la lamotrigina no tuvo efecto sobre la concentración plasmática del estado estable de la lamotrigina con dosis de topiramato de 100 a 400 mg/día. Además, no hubo cambio en la concentración plasmática del estado estable del topiramato durante o después de la suspensión del tratamiento con lamotrigina (dosis media de 327 mg/día). Efectos de otros fármacos antiepilépticos sobre TOPAMAC®:La fenitoína y la carbamazepina disminuyen la concentración plasmática de TOPAMAC®. La adición o sustracción de fenitoína o carbamazepina a la terapia con TOPAMAC®puede obligar a hacer ajustes en la dosis de este último. Esto se debe hacer titulando contra el efecto clínico. La adición o sustracción del ácido valproico no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de TOPAMAC®y, por tanto, no justifica hacer ajustes de la dosis de TOPAMAC®. A continuación se resumen los resultados de estas interacciones:

Otras interacciones medicamentosas: Digoxina:En un estudio de dosis única el área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática disminuyó 12% debido a la administración concomitante de TOPAMAC®. No se ha establecido la relevancia clínica de esta observación. Cuando se adiciona o se sustrae el TOPAMAC®del régimen de pacientes que están recibiendo terapia con digoxina hay que prestar gran atención a la monitorización habitual de la digoxina sérica. Depresores del SNC:La administración concomitante de TOPAMAC®y alcohol u otros fármacos depresores del SNC no se ha evaluado en estudios clínicos. Se recomienda no usar TOPAMAC®de manera concomitante con alcohol u otros fármacos depresores del SNC. Anticonceptivos orales:En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarias sanas con la administración concomitante de un anticonceptivo oral combinado que contiene 1 mg de noretindrona (NET) más 35 mcg de etinilestradiol (EE), el TOPAMAC®dado en ausencia de otras medicaciones en dosis de 50 a 200 mg/día no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media (ABC) a ninguno de los componentes del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición a EE se redujo en grado estadísticamente significativo en dosis de 200, 400, y 800 mg/día (18, 21, y 30%, respectivamente) cuando se administró como terapia adjunta en pacientes que tomaban ácido valproico. En ambos estudios, el TOPAMAC®(50 mg/día a 800 mg/día) no afectó de modo significativo la exposición a la NET. Si bien hubo una disminución dependiente de la dosis de la exposición al EE para las dosis entre 200-800 mg/día, no hubo cambio significativo dependiente de la dosis en la exposición al EE para las dosis de 50-200 mg/día. Se desconoce la importancia de los cambios observados. La posibilidad de que disminuya la eficacia anticonceptiva y aumente la hemorragia por disrupción debe considerarse en las pacientes que toman anticonceptivos orales combinados al mismo tiempo con TOPAMAC®. Se debe pedir a las pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógenos que informen de cualquier cambio en su patrón de sangrado genital. La eficacia anticonceptiva puede disminuir incluso en ausencia de hemorragia por disrupción. Litio:En voluntarios sanos, se observó una reducción (18% de ABC) de la exposición sistémica para litio durante la administración concomitante de 200 mg/día de topiramato. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética de litio no fue afectada durante el tratamiento con topiramato, a dosis de 200 mg/día; sin embargo, se observó un incremento en la exposición sistémica (26% de ABC) después de dosis de topiramato de 600 mg/día. Los niveles de litio deberán ser monitoreados cuando se coadministre con topiramato. Risperidona:Estudios de interacciones de medicamentos realizados bajo condiciones de dosis simple y múltiple en voluntarios sanos y en pacientes con trastorno bipolar mostraron resultados similares. Cuando se administra concomitantemente con topiramato a dosis crecientes de 100, 250 y 400 mg/día, se encontró una reducción de exposición sistémica de la risperidona (16 y 33% para el ABC en estado de equilibrio a dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente). Fueron observadas mínimas alteraciones en la farmacocinética de la fracción antipsicótica activa (risperidona más 9-hidroxirisperidona) y sin alteraciones para 9-hidroxirisperidona. No hay cambios clínicos significativos en la exposición sistémica total de la risperidona o de topiramato, con lo cual es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica. Hidroclorotiazida (HCTZ):En un estudio de interacción fármaco a fármaco realizado en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética del estado estable de la HCTZ (25 mg c/24 h) y el topiramato (96 mg c/12 h) cuando se administraron solos y de forma concomitante. Los resultados de este estudio indican que la Cmáx del topiramato aumentó en 27% y el ABC aumentó en 29% cuando se añadió HCTZ al topiramato. Se desconoce la importancia clínica de este cambio. La adición de HCTZ a la terapia con topiramato puede hacer que se necesite un ajuste en la dosis de topiramato. La farmacocinética del estado estable de la HCTZ no se vio influida en grado significativo por la administración concomitante del topiramato. Los resultados de laboratorio clínico indicaron disminuciones del potasio sérico después de la administración de topiramato o HCTZ, las cuales fueron más pronunciadas cuando la HCTZ y el topiramato se administraron en combinación. Metformin:Un estudio de interacción fármaco a fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética del estado estable del metformin y el topiramato en el plasma cuando el metformin se dio solo y cuando se dieron metformin y topiramato de modo simultáneo. Los resultados de este estudio indican que la Cmáxmedia y el ABC0-12h medio del metformin aumentaron en 18% y 25% respectivamente, en tanto que la CL/F media disminuyó 20% cuando el metformin se administró al mismo tiempo con el topiramato. El topiramato no afectó el Tmáxdel metformin. No está clara la relevancia clínica del efecto del topiramato sobre la farmacocinética del metformin. La depuración plasmática del topiramato dado por vía oral parece estar reducida cuando se administra con metformin. Se desconoce la magnitud del cambio en la depuración. Se desconoce la relevancia clínica del efecto del metformin sobre la farmacocinética deltopiramato. Cuando se adiciona o se interrumpe TOPAMAC®en pacientes en terapia con metformin hay que prestar gran atención a la monitorización habitual del control adecuado del estado de su enfermedad diabética. Pioglitazona:En un estudio de interacción fármaco a fármaco llevado a cabo en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética del estado estable del topiramato y la pioglitazona cuando se administraron solos y de manera concomitante. Se observó una disminución de 15% en el ABCt,ss de la pioglitazona sin alteración de la Cmáx,ss. Este hallazgo no alcanzó significancia estadística. Además, se notó una disminución de 13% y 16% en la Cmáx,ss y ABCt,ss respectivamente, del hidroximetabolito activo así como una disminución de 60% de la Cmáx,ss y el ABCt,ss del cetometabolito activo. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Cuando se añade TOPAMAC®a la terapia con pioglitazona o cuando se añade pioglitazona a la terapia con TOPAMAC®conviene prestar cuidadosa atención a la monitorización habitual del control adecuado del estado diabético de los pacientes. Gliburida:Un estudio de interacciones a medicamentos fue llevada a cabo en pacientes con dos tipos de diabetes, a quienes se les evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de glyburida (5 mg/día) monoterapia y concomitante con topiramato (150 mg/día). Se encontró una reducción del 25% del ABC24 en gliburida durante la administración de topiramato. Se redujo la exposición sistémica de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) y 3-cis-hidroxigliburida (M2), en 13% y 15%, respectivamente. La farmacocinética en estado de equilibrio de topiramato no se vio afectada por administración concomitante de gliburida. Cuando topiramate se adiciona a la terapia de gliburida o gliburide se adiciona a la terapia de topiramato, el paciente debe mantenerse bajo estrecha vigilancia médica para el control adecuado de la diabetes. Otras formas de interacciones: Agentes que predisponen a la nefrolitiasis: Cuando el TOPAMAC®se usa al mismo tiempo con otros agentes que predisponen a la nefrolitiasis, puede incrementar el riesgo de este padecimiento. Estos agentes deben evitarse cuando el TOPAMAC®, está en uso porque ellospueden crear un ambiente fisiológico que aumente el riesgo de formación de cálculos renales. Ácido valproico:La administración concomitante de topiramato y ácido valproico ha sido asociado a hiperamonemia con o sin encelopatía, en pacientes que habían tolerado antes los dos fármacos por separado. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas desaparecen al suspender la administración de cualquiera de los dos medicamentos. Este evento no se debe a interacción farmacocinética. Tampoco se ha podido demostrar una asociación de hiperamonemia con topiramato administrado en monoterapia o concomitante con otros antiepilépticos. La hipotermia, definida como una caída accidental en la temperatura corporal de < 35 °C, se ha reportado asociado con el uso concomitante de topiramato y ácido valproico (VPA), junto con hiperamonemia o en ausencia de hiperamonemia. Este efecto adverso en los pacientes que reciben concomitantemente topiramato y valproato puede ocurrir después de comenzar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato.

Embarazo y lactancia: Uso durante el embarazo:No se han realizado estudios adecuados bien controlados sobre el uso de TOPAMAC®en mujeres embarazadas. TOPAMAC®puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los datos de los registros de embarazo indican que los lactantes expuestos a topiramato in utero tienen un mayor riesgo de a malformaciones congénitas, entre ellas defectos craneofaciales como labio leporino y paladar hendido, hipospadias y anomalías que afectan a varios sistemas corporales. Se ha notificado con monoterapia de topiramato y con topiramato como parte de un régimen. Además, los datos de estos registros y otros estudios indican que, en comparación con la monoterapia, existe mayor riesgo de efectos teratogénicos asociados al uso de fármacos antiepilépticos en terapias de combinación. Solo se administrará TOPAMAC®durante el embarazo si los beneficios que se espera conseguir superan los posibles riesgos para el feto. Al tratar y aconsejar a una mujer acerca de la posibilidad de quedarse embarazada, el médico debe evaluar los beneficios y riesgos de la terapia y considerar opciones terapéuticas alternativas. Si se usa este fármaco durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este fármaco, debe advertirse a la paciente acerca de los posibles peligros para el feto. Uso durante la lactancia:No se ha evaluado la excreción del topiramato en la leche humana en estudios controlados. Algunas observaciones limitadas en pacientes sugieren la existencia de una amplia excreción de topiramato hacia la leche materna. Dado que numerosos fármacos se excretan por la leche humana, deberá tomarse la decisión de si suspender la lactancia o descontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria:TOPAMAC®actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados. También puede causar alteraciones visuales y/o visión borrosa. Estos eventos adversos pueden suponer un peligro potencial en pacientes que conducen vehículos u operan maquinarias, en especial hasta tanto no se establezca la experiencia del paciente individual con el fármaco.

Incompatibilidades.

Ninguna conocida.

Conservación.

Mantener en lugar seco a una temperatura igual o inferior a 30°C. Mantener fuera del alcance de los niños. Este medicamento debe ser utilizado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica.

Sobredosificación.

Signos y síntomas:Se han informado sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyeron convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visión borrosa, diplopia, alteración de los procesos mentales, letargo, anomalías de la coordinación, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se ha hablado de muerte a consecuencia de sobredosis de múltiples fármacos entre los que se incluye el topiramato. La sobredosis de topiramato puede dar lugar a una acidosis metabólica grave (ver Advertencias). Un paciente que ingirió una dosis que se calculó entre 96 y 110 g de topiramato fue ingresado en el hospital en un estado comatoso que duró 20-24 horas y fue seguido de completa recuperación al cabo de 3 a 4 días. Tratamiento:Las medidas generales de soporte están indicadas y debe hacerse el intento de extraer el fármaco no digerido del tracto gastrointestinal usando lavado gástrico o carbón activado. Se ha demostrado que la hemodiálisis es un método eficaz para extraer el topiramato del organismo. El paciente debe estar bien hidratado.

Presentación.

Frasco por 28 tabletas de 25 mg, frasco por 60 tabletas de 25 mg (Reg. San. INVIMA 2008M-010678-R1), frasco por 28 tabletas de 50 mg (Reg. San. INVIMA 2008M-010673-R1), frasco por 28 tabletas de 100 mg (Reg. San. INVIMA 2007M-007256-R1), TOPAMAC®Sprinkle cápsulas, frasco por 60 cápsulas de 15 mg (Reg. San. INVIMA 2013-0001819-R1).