ATEMPERATOR

Antiepiléptico - Tratamiento de la Manía Aguda - Episodios mixtos asociados al Trastorno Afectivo Bipolar - Profilaxis de Episodios de Migraña.

Descripción.

ATEMPERATOR®es un fármaco anticonvulsivante cuya característica especial es su amplio espectro de acción antiepiléptica. El Ácido Valproico es un agente anticonvulsivo de amplia utilización clínica en diversas formas de epilepsia y otros estados de disritmia cerebral. Actualmente es uno de los agentes antiepilépticos más utilizados en todo el mundo, principalmente como monoterapia, y a diferencia de otros fármacos está indicado en todos los tipos de epilepsia como medicamento de primera elección. La adición de Magnesio mejora la acción anticonvulsiva del Valproato. Se ha demostrado que el aumento de la concentración intersticial de Magnesio incrementa significativamente la capacidad del Ácido Valproico para controlar las descargas de tipo ictal. Así mismo, en presencia de la concentración mayor del catión Mg en el espacio extracelular se logra reducir en gran magnitud la actividad sincrónica generada por la adición de GABA, lo cual no se obtiene al emplear Valproato sin emplear Magnesio. Estos hallazgos permiten concluir que el Magnesio contribuye a la actividad anticonvulsiva del Valproato y que sería conveniente elegir Valproato de Magnesio en las situaciones clínicas en las que esté indicado el uso de Ácido Valproico. El Valproato de Magnesio brinda absorción predecible, seguridad, buena tolerancia y, sobre todo, sinergia del Magnesio en el efecto terapéutico del Valproato. El Valproato de Magnesio es una nueva sal del Ácido Valproico que brinda eficacia clínica superior y ventajas en términos farmacocinéticos por su absorción predecible, además ofrece buena tolerancia por parte de los pacientes, así como un buen perfil de seguridad.

Composición.

Tabletas con capa entérica que contienen: 200 y 500 mg de Valproato de Magnesio. Solución gotas orales, cada mL contiene 200 mg de Valproato de Magnesio. Suspensión, cada 5 mL contiene 200 mg de Valproato de Magnesio. Cada 1 mg de Valproato de Magnesio equivale a 0,93 mg de Ácido Valproico.

Propiedades.

Mecanismo de acción:La teoría más ampliamente aceptada es que el Ácido Valpróico refuerza el efecto inhibitorio del GABA a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor. Hay mayores evidencias a favor del aumento de los niveles del GABA en el cerebro por medio de la acción inhibidora del Valproato sobre la enzima GABA transaminasa. También se considera que el Valproato actúa sobre la neurona de un modo directo y al mismo tiempo aumenta la cantidad de GABA cerebral. Se ha encontrado también que el Valproato actúa en los receptores postsinápticos aumentando en ese lugar la acción inhibitoria del GABA. Una acción directa sobre la membrana se ha observado también en estudios en que se ha medido los flujos de iones potásicos a través de ésta. En estos últimos estudios se ha observado que el Ácido Valproico interacciona con el paso trasnmembranario de iones, con lo que modifica el potencial de reposo de las membranas neuronales y altera sus patrones de excitación/refractariedad. En lo concerniente a este segundo mecanismo de acción antiexcitante del Ácido Valproico, la sustitución del átomo de sodio por uno de Magnesio en la molécula del Valproato de Magnesio presenta aún otras ventajas, puesto que en teoría el Magnesio atraviesa mejor la barrera hematoencefálica y no interfiere en el intercambiador Na+/K+, como sí hace el Valproato de Sodio, con lo que facilita la modulación de la conductancia potásica por el componente activo del medicamento. También existe evidencia del efecto de Valproato sobre la neurotransmisión excitatoria, reduciendo la transmisión mediada por aminoácidos excitatorios como aspartato, glutamato y gama hidroxibutirato. Otros mecanismos de acción que se han postulado para Valproato son: 1) parece modular la conductancia de calcio y potasio, 2) reduce las corrientes de calcio tipo T en las neuronas talámicas, 3) aunque no existen todavía estudios concluyentes, Valproato pudiera así mismo, tener un mecanismo de acción sobre los canales de sodio. El mecanismo exacto de acción por el cual Valproato actúa como profiláctico de la migraña aún no está bien establecido. El efecto GABA-érgico y su acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquellos del rafé dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo posiblemente la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Los efectos en la profilaxis de la migraña también pudieran estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por glutamato. Estudios recientes han demostrado que existe disminución de Magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña. Esta disminución del ión Mg juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo las crisis migrañosas por depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación.

Farmacología.

Farmacocinética y farmacodinamia en humanos: La sal magnésica del Valproato se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva de 30 minutos a una hora tratándose de tabletas o de solución, pero la tableta con capa entérica lleva más tiempo (2 a 8 horas) en absorberse. En el caso de la sal magnésica la absorción de Valproato es más lenta, sin que se altere la fracción total del fármaco absorbido, hecho que puede ser útil para reducir las fluctuaciones en los niveles plasmáticos del fármaco observada con otras formulaciones, debidas a la vida media inferior a 24 horas de Valproato en sangre. Una vez en el torrente circulatorio, las sales de Valproato se hidrolizan rápidamente, Ácido Valproico, como ácido graso, se fija altamente a las proteínas plasmáticas, con fracciones libres a niveles terapéuticos (50 a 100 mcg/mL) de 5 a 13%, con un volumen de distribución aparente de 0.13 L/Kg. en voluntarios sanos y 0.19 L/Kg. en pacientes epilépticos. Valproato penetra en los eritrocitos y atraviesa la barrera hematoencefálica, quizás a través de la acción de un transportador específico. La biodisponibilidad del Valproico es cerca de 100%. Después de una dosis única los niveles séricos máximos de Valproato (expresados en mcg/mL) corresponden a 6 o 7 veces la dosis ingerida (expresados en mcg/mL). En pacientes en los cuales se administró Valproato asociado a otros anticonvulsivantes, los niveles séricos máximos se obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos. Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos de Valproato, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento. La distribución del Valproato se limita primeramente al líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del Valproato es entre 0,1 y 0,4l/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de Valproato similares a los niveles hemáticos, mientras los niveles en tejido cerebral varían entre 6,8 y 27,9% de los niveles plasmáticos. La concentración de Ácido Valproico en el cerebro no guarda una relación lineal directa con los niveles séricos, debido probablemente a variaciones en la fijación proteica del fármaco y a la presencia de transportadores del fármaco en el tejido cerebral. La vida media encontrada del Valproato es entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El Valproato disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimientos farmacocinéticos. La vida media parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es más corta para dosis altas que para dosis bajas. Se ha encontrado que el Valproato se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gamma globulinas es pequeña. El Valproato se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del Valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. El Ácido Valproico se metaboliza extensamente en el hígado por cuatro vías principales: Conjugación con ácido glucurónico, beta-oxidación a ácido 3-cetovalproico, transformación por omega1-oxidación a ácido 3-en-valpróico y ácido 4-hidroxivalproico. Las tres primeras vías metabólicas del Ácido Valproico son comunes al metabolismo de ácidos grasos en los mamíferos, y están mediadas principalmente por procesos catalizados por enzimas del citocromo P450 a productos que se excretan en la orina. Solamente Valproato libre, tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores pueden influir el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis de niveles de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con Valproato. El Valproato puede ser desplazado de su unión a proteínas por sustancias competitivas de los mismos sitios como sucede con ácidos grasos, bilirrubina, ácido úrico y algunos medicamentos como la aspirina, clofibrato y fenilbutazona. El Valproato también compite con la unión a proteínas con otros medicamentos, principalmente anticonvulsivantes como la difenilhidantoína. El Ácido Valproico es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros medicamentos. Es metabolizado casi por completo antes de su excreción. Solamente el 1 a 3% de la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina. La depuración renal depende de la fracción libre del fármaco, y es mayor en los niños que en los adultos y ancianos, por lo que las dosis pediátricas deben ser superiores a las de los adultos. Los valores habituales de depuración en adultos sanos son de 5 a 10 ml/min. En una comparación de las propiedades farmacocinéticas de distintas sales de Ácido Valproico, Valproato de Magnesio y Valproato Sódico, se ha observado que las dos formulaciones son bioequivalentes en términos de biodisponibilidad, determinada mediante un método de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en fase inversa, pero Valproato de Magnesio presentó menos variabilidad interindividual, por lo que ofrece ventajas adicionales respecto a sales de sodio.

Indicaciones.

ATEMPERATOR®es un agente antiepiléptico de amplio espectro. Está indicado como medicamento de primera elección en crisis generalizadas, ausencia, epilepsia mioclónica juvenil, convulsiones tónico-clónicas. En estos casos se ha utilizado con éxito como monoterapia. También ha resultado ser eficaz en crisis parciales simples o complejas con generalización secundaria. Síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, en crisis febriles, tratamiento de la manía aguda, episodios mixtos asociados al trastorno afectivo bipolar y como profilaxis de la migraña.

Dosificación.

Epilepsia:ATEMPERATOR®sólo se administra por vía oral. La dosis recomendada tanto en niños como en adultos es de 15 mg/kg/día aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Cómo pasar de politerapia a monoterapia con ATEMPERATOR®: 1. Determinar niveles séricos de los antiepilépticos utilizados y biometría hemática y pruebas de función hepática. 2. Suspender medicamentos de efecto antiepiléptico dudoso. 3. Suspender medicamentos que tengan un nivel sérico por debajo del reconocido como efectivo. 4. Si ya toma ATEMPERATOR®ajustar dosis: de 20 a 50 mg/kg/día (nivel sérico de 50 a 100 mcg/mL). 5. Si no toma ATEMPERATOR®iniciar dosis: 15 mg/kg/día, aumentando cada semana de 5 a 10 mg/kg/día, hasta obtener control o alcanzar un máximo de 60 mg/kg/día. 6. La reducción de los otros fármacos diferentes a Ácido Valproico, se hará gradualmente: cada semana reducir un 10% a 25% de la dosis. La suspensión tomará de 4 a 8 semanas. 7. Pueden presentarse efectos colaterales transitorios en el proceso de lograr la monoterapia. 8. El beneficio de la monoterapia supera el riesgo del cambio gradual y la suspensión de la polifarmacia. Migraña:En casos de migraña se recomiendan 200 mg/día preferiblemente en la noche. El tratamiento debe iniciarse en ausencia de la fase aguda y podrá ser hasta por tres meses. Se recomienda la vigilancia semestral de las funciones hepática y renal. En caso de que durante el tratamiento aparezcan cuadros agudos de migraña, se deberá indicar al paciente el tratamiento analgésico específico y no suspender el tratamiento con ATEMPERATOR®. Las formas farmacéuticas líquidas son útiles para pacientes adultos con dificultad para deglutir sólidos orales. Trastorno Afectivo Bipolar:Se recomienda 500 mg cada 12 horas, que representan 1.000 mg día.

Contraindicaciones.

ATEMPERATOR®está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al medicamento. Hepatopatías, embarazo y lactancia. El paciente debe someterse a evaluaciones hematológicas periódicas. Puede potenciar depresores del SNC y producir somnolencia, por lo tanto se debe evitar conducir vehículos y ejecutar actividades que requieran ánimo vigilante. Embarazo y lactancia:No deberá utilizarse durante el primer trimestre del embarazo. Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Ácido Valproico en estudios en animales produce teratogenicidad. Puede incrementarse la aparición de defectos del tubo neural en el feto en madres que reciben Ácido Valproico durante el primer trimestre. Se estima que el riesgo de que mujeres expuestas a Ácido Valproico tengan hijos con espina bífida es de 1 a 2%. Este riesgo es similar a aquel de mujeres no epilépticas que tuvieron hijos con defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida). Solamente se deberán administrar medicamentos antiepilépticos en mujeres en edad reproductiva cuando claramente sean esenciales en el manejo de sus crisis; aún crisis mínimas pueden representar un daño al embrión o feto en desarrollo. No discontinuar en forma abrupta. Carcinogénesis:En estudios en animales, se ha encontrado un aumento en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos y adenomas pulmonares benignos en roedores masculinos a los que se administró hasta tres veces la dosis humana durante dos años. El significado de estos hallazgos para los humanos es desconocido.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos de Valproato de Magnesio se deben al Ácido Valproico y no a Magnesio, con lo que son superponibles a los observados con Ácido Valproico o Valproato Sódico. Valproato frecuentemente se combina con otros anticonvulsivantes, por lo que no siempre es fácil determinar el origen de algunas de las reacciones secundarias. La bibliografía registra distintos efectos adversos con el uso del Ácido Valproico. De acuerdo con su lugar de presentación en el organismo, se han descrito: Efectos gastrointestinales: náuseas, vómitos, cólicos abdominales, diarrea, constipación. Anorexia con pérdida de peso, incremento del apetito con aumento de peso. Efectos sobre el S.N.C.: sedación (más frecuente en pacientes recibiendo terapia combinada y que cede al reducir la dosis del otro antiepiléptico). Temblor, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, alucinaciones, disartria, vértigo, incoordinación. Dermatológicos: rash, prurito generalizado, fotosensibilidad. Caída transitoria del cabello, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Psiquiátricos: trastornos emocionales, depresión, agresión, psicosis, hiperactividad, trastornos del comportamiento. Hematológicos: trombocitopenia, trastornos de la coagulación. Formación de petequias, hematomas o hemorragias, linfocitosis relativa, macrocitosis, hiperfibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia, porfiria aguda intermitente, supresión de médula ósea. Hepáticos: son frecuentes las elevaciones ligeras de las transaminasas (SGOT, SGPT) y LDH, lo que parece estar en relación con la dosis. Ocasionalmente pueden verse aumento de la bilirrubinemia y cambios anormales de algunos tests de función hepática. Estos resultados pueden estar reflejando fenómenos de hepatotoxicidad. Metabólicos: hiperamoniemia, hiponatremia, deficiente secreción de HAD. Genitourinarios: enuresis. Músculoesqueléticas: en ocasiones puede presentarse debilidad. Endocrinos. Irregularidades menstruales, amenorrea secundaria, ginecomastia, galactorrea, tumefacción de glándula parótida, pruebas de función tiroidea anormales. Raros reportes espontáneos de poliquistosis ovárica sin relación causa-efecto establecida. Cabe señalar que en razón que el Ácido Valproico es habitualmente utilizado junto con otros antiepilépticos, no es posible determinar en muchos casos si los efectos descritos son provocados por este principio activo o por la asociación de medicamentos.

Interacciones.

Valproato tiene interacciones medicamentosas con diversos medicamentos. Carbón - Ácido Valproico: La absorción de Ácido Valproico disminuye. Clorpromazina - Ácido Valproico: La vida media y los valores valle pueden aumentar; el aclaramiento puede disminuir. Cimetidina - Ácido Valproico:Disminución pequeña pero potencialmente significativa del aclaramiento de Valproato y aumento de la vida media. Eritromicina - Ácido Valproico:Eritromicina puede incrementar las concentraciones séricas de Ácido Valproico, produciendo toxicidad de Ácido Valproico. Felbamato - Ácido Valproico:La coadministración produjo 35% de aumento en los niveles pico promedio de Valproato. Rifampina - Ácido Valproico:En un estudio, rifampina aumentó el aclaramiento oral de Valproato 40%. Salicilatos (por ejemplo, aspirina) - Ácido Valproico:En pacientes pediátricos, la unión a proteínas y el metabolismo de Valproato disminuyeron; la fracción libre de Valproato se incrementó. Tenga precaución al coadministrar. Ácido Valproico - Carbamazepina:Cambios variables en las concentraciones de carbamazepina con incremento en los niveles del metabolito activo o niveles disminuidos de Ácido Valproico con posible pérdida del control de las crisis. Ácido Valproico - Clonazepam:El uso concomitante puede inducir estatus de ausencia en pacientes con historia de crisis de tipo ausencia. Ácido Valproico - Depresores del SNC:El uso concomitante puede dar como resultado un aumento en los efectos sobre el SNC, con o sin niveles plasmáticos aumentados del medicamento objetivo. Ácido Valproico - Diazepam:Valproato desplaza a diazepam de su unión a albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. Ácido Valproico - Etosuccimida:Valproato inhibe al metabolismo de etosuccimida; determine niveles plasmáticos de ambos, especialmente en presencia de otros anticonvulsivantes. Ácido Valproico - Lamotrigina:Los niveles séricos de Ácido Valproico pueden disminuir mientras que los niveles de lamotrigina pueden aumentar. Reduzca los niveles de lamotrigina.

Sobredosificación.

Cuando se administra Valproato con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así por ejemplo, en caso de sobredosis del Ácido Valproico (36g) tomado con pentobarbital (1g) y pentoína (300mg) se ha reportado coma. La DL50 del Ácido Valproico se ha calculado de 1.000 a 2.000 mg/kg. Esto sugiere que deberían tomarse muchas tabletas y aún así no se llegaría hasta el DL50. Cuando por cualquier razón se excede la ingesta del Valproato muy por encima de la dosis prescrita, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del SNC manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Pudiera presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento preexistente.

Presentación.

Gotas, Frasco por 40 mL (200mg/mL) y gotero (Reg. San. INVIMA 2005 M-002281 R-1). Suspensión, frasco por 120 mL y cuchara dosificadora de 5mL (Reg. San. INVIMA 2009 M-13471 R1). Cajas de 30 tabletas de 200 mg/tableta (Reg. San. INVIMA 2007 M-006167 R-1) y de 500 mg/tableta (Reg. San. INVIMA 2004 M-14799 R-1).