NERVIX

Neuroléptico. Antipsicótico.

Descripción.

La olanzapina es un agente antipsicótico que pertenece a la clase de las tienobenzodiazepinas. NERVIX®se presenta en tabletas recubiertas para administración oral con 5 ó 10mg.

Composición.

Cada tableta de NERVIX®contiene olanzapina de 5 ó 10mg.

Farmacocinética.

Farmacodinamia:la olanzapina es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; a1 adrenérgicos e histaminérgicos H1. Los estudios sobre el comportamiento realizados con olanzapina en animales, indican un antagonismo colinérgico, serotoninérgico (5 HT) y dopaminérgico, consistente con el perfil de unión a los receptores. La olanzapina demostró una mayor afinidad in vitrohacia los receptores de serotonina 5 HT2, así como una mayor actividad in vivode serotonina 5 HT2 comparada con la afinidad y la actividad hacia los receptores D2 de la dopamina. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la excitación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A 10), mientras que tenía un escaso efecto sobre las vías estriadas (A 9) involucradas en la función motora. En un estudio indicativo de actividad antipsicótica, la olanzapina redujo la respuesta de anulación condicionada a dosis inferiores a las que producen catalepsia, efecto indicativo de reacciones motoras secundarias. A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la olanzapina aumentó la respuesta en un estudio ansiolítico. Farmacocinética:la olanzapina se absorbe bien después de su administración oral alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y las 8 horas. La absorción no se modifica con los alimentos. Las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis, en los estudios que evaluaron dosis de 1 a 20mg. La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de vías de conjugación y de oxidación. El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las enzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P-450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que en los estudios en animales manifestaron una actividad farmacológica in vivosignificativamente menor que la olanzapina. La actividad farmacológica predominante es de la olanzapina original. Después de la administración oral, la vida media de eliminación promedio de olanzapina en sujetos sanos fue de 33 horas (21 a 54 horas del 5° al 95° percentil) y la depuración plasmática promedio fue de 26 l/hora (12 a 47 l/hora del 5° al 95° percentil). La farmacocinética de olanzapina varió con relación a tabaquismo, sexo y edad; el cuadro siguiente resume los efectos:

Aunque el tabaquismo, el sexo y en menor grado la edad pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos. No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración plasmática de olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con sujetos con función renal normal. Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada se excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos. En pacientes fumadores con disfunción hepática leve presentaron disminución en la depuración en forma similar a los sujetos sanos no fumadores. La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1.000ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glucoproteína-a1-ácida. En un estudio con sujetos caucásicos, japoneses y chinos, no hubo diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre las tres poblaciones. La isoforma CYP2D6 del citocromo P-450 no afecta el metabolismo de la olanzapina.

Indicaciones.

NERVIX®está indicado para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis en las que son predominantes los síntomas positivos (ilusiones, alucinaciones, trastornos en el pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o síntomas negativos (disminución afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza de lenguaje). NERVIX®mejora también los síntomas afectivos secundarios frecuentemente asociados con la esquizofrenia y con otras alteraciones relacionadas. Con un tratamiento continuo, NERVIX®es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica de aquellos pacientes que muestran una respuesta inicial al mismo. NERVIX®está indicado para el tratamiento de manía aguda o episodios mixtos en trastorno bipolar, con o sin características psicóticas, con o sin un curso cíclico rápido.

Dosificación.

Esquizofrenia y trastornos relacionados:la dosis inicial recomendada de NERVIX®es de 10mg administrados 1 vez al día, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de NERVIX®varía de 5 a 20mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Sólo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 10mg, después de realizar una evaluación clínica adecuada. Manía aguda asociada con trastorno bipolar:la dosis inicial recomendada de NERVIX®es de 15mg administrados 1 vez al día, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de NERVIX®varía de 5 a 20mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Sólo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 15mg, después de realizar una evaluación clínica adecuada y por lo general se debe realizar en intervalos no menores de 24 horas. Consideraciones generales para dosificación en poblaciones especiales:en pacientes geriátricos una dosis de inicio inferior a 5mg diarios puede considerarse cuando la situación clínica lo justifica. Se debe considerar una dosis inicial de 5mg para pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia hepática moderada. Se debe considerar disminuir la dosis de inicio en pacientes que presentan una combinación de factores (género femenino, edad geriátrica, no fumadores), los cuales pueden disminuir el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina no se ha estudiado en menores de 18 años.

Contraindicaciones.

NERVIX®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de los componentes de la fórmula. Contraindicado en pacientes con riesgo conocido de glaucoma del ángulo estrecho. Hipertrofia prostática o íleo paralítico, insuficiencia cardíaca congestiva, debe tenerse precaución en pacientes con ALT elevada y/o AST en pacientes con signos y síntomas de deterioro hepático y para aquellos tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Precaución con pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa, en pacientes con una historia de depresión de la médula ósea o toxicidad inducida por el medicamento. Con la ocurrencia de fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de síndrome neuroléptico maligno el medicamento debe ser discontinuado. El medicamento debe usarse cautelosamente en pacientes que tienen una historia de convulsiones o presentan condiciones asociadas con convulsiones. El riesgo de disquinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y por lo tanto si aparecen signos y síntomas de disquinesia tardía se debe reducir la dosis o discontinuar el medicamento. Dados los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC debe tenerse precaución cuando es administrado en combinación con otros medicamentos centralmente activos y alcohol. Puede antagonizar los efectos de agonistas directos o indirectos de la dopamina. Es recomendable que la presión arterial sea medida periódicamente en pacientes mayores de 65 años. Debe tenerse precaución cuando es administrada con medicamentos que aumentan el intervalo QTC especialmente en el anciano. Embarazo y lactancia. Hiperglucemia y diabetes mellitus. Ganancia de peso. Alteraciones en los lípidos circulantes. Eventos adversos cerebro-vasculares en pacientes geriátricos con demencia. Convulsiones. Hipotensión ortostática. Hiperprolactinemia. Trastornos cognitivos potenciales. Disfagia. Pruebas de función hepática:ocasionalmente se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas TGP y TGO, especialmente en fases tempranas del tratamiento. Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis. Se debe tener precaución en pacientes con elevaciones de TGO y/o TGP con signos y síntomas de lesión hepática, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con reserva hepática funcional limitada y en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. En caso de elevación de TGO y/o TGP durante el tratamiento, se debe realizar seguimiento y considerarse una reducción de la dosis. Convulsiones:NERVIX®se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que tienen antecedentes de convulsiones, o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. Con rareza se han reportado convulsiones en dichos pacientes cuando se tratan con olanzapina. Estudios hematológicos:como sucede con otros medicamentos antipsicóticos, la olanzapina se debe administrar con precaución en los siguientes tipos de pacientes: pacientes con cuentas de leucocitos y/o neutrófilos bajas por cualquier causa. Pacientes con antecedentes de depresión/toxicidad de la médula ósea inducida por medicamentos. Pacientes con depresión de la médula ósea causada por enfermedad concomitante, radioterapia o quimioterapia, y pacientes con condiciones hipereosinofílicas o con enfermedad mieloproliferativa. En los estudios clínicos, un número significativo de pacientes con antecedentes de neutropenia o agranulocitosis relacionadas con clozapina recibieron olanzapina sin recurrencia. Actividad anticolinérgica:la experiencia durante los estudios clínicos mostró una baja incidencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, dado que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo cerrado o condiciones similares con importancia clínica. Antagonismo dopaminérgico:la olanzapina muestra in vitroun antagonismo frente a la dopamina, por lo que en teoría, puede antagonizar los efectos de la levodopa, de los agonistas dopaminérgicos así como de otros agentes antipsicóticos. Actividad general sobre el SNC:dados los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se debe tener precaución adicional cuando se toma olanzapina en combinación con otros fármacos de acción central, incluyendo al alcohol. Síndrome neuroléptico maligno (SNM):el SNM, un síndrome potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y arritmias cardíacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la olanzapina. Discinesia tardía (DT):en estudios comparativos con haloperidol con una duración mayor de seis semanas, la olanzapina se asoció con una incidencia estadística y significativamente menor de discinesia derivada del tratamiento. Sin embargo, debido a que el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria:se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con NERVIX®ya que éste puede producir somnolencia. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia:no existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilización de olanzapina en las mujeres embarazadas. Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con NERVIX®. Debido a la limitada experiencia en humanos, este fármaco sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto. La olanzapina se excretó en la leche de las ratas tratadas. No se sabe si se produce secreción de olanzapina a través de la leche humana. Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con NERVIX®el no amamantar a sus hijos.

Reacciones adversas.

Los únicos efectos adversos muy frecuentes ( >10) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clínicos, fueron somnolencia y aumento de peso. Las concentraciones plasmáticas de prolactina se elevaron en el 34% de los pacientes tratados con olanzapina, pero dichas elevaciones fueron leves y transitorias (promedio final no por arriba del límite superior normal y sin diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo) y las manifestaciones clínicas asociadas (por ejemplo, ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de mamas) fueron raras. En la mayoría de los pacientes, los niveles volvieron a lo normal sin suspender el tratamiento. Los eventos adversos comunes ( < 10% y >1%) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clínicos incluyeron vértigo, acatisia, aumento del apetito, edema periférico, hipotensión ortostática, boca seca y constipación.

Interacciones.

El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P-450, específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamazepina. El tabaquismo y la carbamazepina inducen actividad de CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina. En estudios clínicos realizados con dosis únicas de olanzapina, no se hizo evidente la inhibición del metabolismo de imipramina o su metabolito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina no exhibió interacción al administrarse de manera concomitante con litio o biperiden. Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocinética del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un incremento de la sedación cuando se ingieren etanol y olanzapina en forma concomitante. La administración de dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina no afectó la biodisponibilidad oral de olanzapina. La administración concomitante de carbón activado redujo la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50 y 60%. La fluoxetina (dosis única de 60mg o dosis diaria de 60mg durante ocho días) ocasiona una media de incremento del 16% en la concentración máxima de olanzapina y una media de disminución del 16% en la depuración de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequeña en comparación con la variabilidad total entre individuos, por lo que no se acostumbra recomendar en forma rutinaria la modificación de la dosis. Los estudios in vitroutilizando microsomas hepáticos humanos mostraron que olanzapina tiene poco potencial para inhibir la glucuronidación de valproato, la cual es su vía metabólica principal. Lo que es más, se encontró que el valproato tiene poco efecto sobre el metabolismo de la olanzapina in vitro.Por lo tanto, es poco probable la interacción farmacocinética clínicamente significativa entre olanzapina y valproato. La absorción de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos. En estudios in vitrocon microsomas hepáticos humanos, la olanzapina mostró un bajo potencial para inhibir las isoformas del citocromo P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:ocasionalmente se observaron elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas ALAT/TGP y ASAT/TGO. Ocasionalmente se han observado eosinofilia asintomática, en los estudios clínicos y en forma aleatoria, niveles plasmáticos de glucosa >a los 200mg/dl (sugestivos de diabetes potencial) así como de 160mg/dl, pero menores de 200mg/dl (sugestivos de hiperglucemia potencial) en pacientes con niveles basales < 140mg/dl. Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad:basado en los resultados en ratas y ratones, se concluyó que la olanzapina no es carcinogénica. Los hallazgos significativos en los estudios de oncogenicidad se limitaron a un incremento de la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra. Este es un hallazgo común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos. La olanzapina no mostró ser mutagénica en una amplia gama de pruebas estándar, que incluyeron pruebas de mutación bacteriana y pruebas in vitroe in vivoen mamíferos. En estudios en animales la olanzapina no mostró efectos teratogénicos. La sedación afectó el desempeño de apareo en ratas macho. Los ciclos estrales fueron afectados a dosis de 1,1mg/kg (tres veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de reproducción se vieron influenciados en las ratas a las cuales se administraron 3mg/kg (nueve veces la dosis máxima en humanos). En las crías de ratas que recibieron olanzapina, se observaron retardo en el desarrollo fetal y una reducción transitoria de los niveles de actividad fetal. En estudios en animales con olanzapina, los principales hallazgos hematológicos fueron citopenias periféricas reversibles en perros individuales a los que se administraron dosis elevadas de olanzapina (24 a 30 veces la dosis máxima diaria en humanos), disminuciones de linfocitos y neutrófilos en ratones, relacionadas con la dosis y linfopenia secundaria a un estado nutricional deficiente en ratas. Unos cuantos perros tratados con 24 a 30 veces la dosis máxima diaria en humanos desarrollaron neutropenia reversible o anemia hemolítica reversible entre 1 y 10 meses de tratamiento. Los efectos sobre los parámetros hematológicos en cada especie involucraron únicamente células sanguíneas circulantes, sin evidencia de citotoxicidad a nivel de médula ósea en las especies examinadas.

Sobredosificación.

Los síntomas que son muy comunes y se reportan con la sobredosis de olanzapina incluyen taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución de los niveles de conciencia que van de la sedación al coma. Otras secuelas de importancia médica de la sobredosis de olanzapina incluyen delirio, convulsiones, probable síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas ( < 2% de los casos de sobredosis) y falla cardiopulmonar. Se han reportado muertes por casos agudos de sobredosis de olanzapina tan bajos como 450mg, pero también se ha reportado sobrevida después de sobredosis aguda con 1.500mg. Manejo de la sobredosis:no hay un antídoto específico para la olanzapina. No se recomienda la inducción del vómito. Los procedimientos estándar para el manejo de la sobredosis pueden estar indicados (lavado gástrico, administración de carbón activado). La administración concomitante de carbón activado ha demostrado reducir la biodisponibilidad oral de la olanzapina entre un 50% a 60%. El tratamiento sintomático y el monitoreo de la función de los órganos vitales debe ser instituido de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo el tratamiento del colapso circulatorio y la hipotensión y el soporte de la función respiratoria. No se deben utilizar epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista dado que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión.

Presentación.

NERVIX®Tabletas 5mg, caja con 14 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2009M-0009771). NERVIX®Tabletas 10mg, caja con 14 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2009M-0009700).