ZYTIGA

Tratamiento del cáncer metastásico de próstata avanzado.

Composición.

Las tabletas de ZYTIGA contienen 250 mg de acetato de abiraterona.

Farmacología.

Grupo farmacoterapéutico (código ATC): Otros antagonistas hormonales y agentes relacionados (L02BX03). Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción:El acetato de abiraterona (ZYTIGA) se convierte in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis androgénica. Concretamente, la abiraterona inhibe selectivamente la enzima 17a-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). Esta enzima se expresa y es necesaria en la biosíntesis androgénica en los tejidos tumorales testiculares, suprarrenales y prostáticos. Cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona en los precursores de la testosterona DHEA y la androstendiona, respectivamente, mediante la hidroxilación de 17ay la escisión del enlace C17,20. La inhibición de la CYP17 también tiene como consecuencia un aumento de la producción suprarrenal de mineralocorticoides (ver Hipertensión, hipocaliemia y retención de líquidos a causa de un exceso de mineralocorticoides). El carcinoma de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento reductor de los niveles de andrógenos. Las terapias de privación de andrógenos, como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la orquiectomía, reducen la producción testicular de andrógenos pero no afectan la producción de andrógenos suprarrenal ni la intratumoral. El tratamiento con ZYTIGA reduce la testosterona en suero a unos niveles indetectables (utilizando ensayos comerciales) cuando se administra junto con agonistas de la LHRH (u orquiectomía). Efectos farmacodinámicos:ZYTIGA reduce la testosterona y otros andrógenos en suero a niveles inferiores a los obtenidos con el uso de agonistas de la LHRH por sí solos o mediante orquiectomía. Esto es consecuencia de la inhibición selectiva de la enzima CYP17 necesaria para la biosíntesis androgénica. El antígeno prostático específico (PSA) sirve como biomarcador en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio clínico de fase 3 con pacientes que no superaron con éxito una quimioterapia previa con taxanos, un 38% de los pacientes tratados con ZYTIGA frente a un 10% de los pacientes tratados con placebo, experimentaron al menos una reducción del 50% de sus niveles de PSA basales. Eficacia clínica:La eficacia de ZYTIGA se determinó en dos estudios clínicos de fase 3, aleatorizados, multicéntricos y controlados con placebo (estudios 301 y 302) con pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. El estudio 302 incluyó a pacientes asintomáticos o con síntomas leves que no han recibido quimioterapia previa, mientras que el estudio 301 incluyó a pacientes que han recibido quimioterapia previa con un taxano. En ambos estudios, los pacientes estaban utilizando un agonista de la LHRH o habían sido tratados previamente con orquiectomía. En el grupo de tratamiento activo, se administró ZYTIGA a una dosis de 1 g diario en combinación con prednisona o prednisolona a dosis bajas de 5 mg dos veces al día. Los pacientes de referencia recibieron placebo y dosis bajas de prednisona o prednisolona de 5 mg dos veces al día. Debido a que los cambios en la concentración sérica del antígeno específico de la próstata (PSA) no siempre predicen un beneficio clínico, en ambos estudios se mantuvo el tratamiento con ZYTIGA®hasta que los pacientes cumplieron con los criterios de interrupción según lo especificado a continuación para cada estudio. Estudio 302 (pacientes asintomáticos o con síntomas leves que no han recibido quimioterapia previa). En el estudio 302, (n=1088) la mediana de la edad de los pacientes seleccionados fue de 71 años para los pacientes tratados con ZYTIGA®en combinación con prednisona o prednisolona, y de 70 años para los pacientes tratados con placebo en combinación con prednisona o prednisolona. La puntuación del estado funcional ECOG fue 0 para el 76% de los pacientes y 1 para el 24% de los pacientes en ambos grupos terapéuticos. Los criterios coprimarios de valoración de la eficacia fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS, por sus siglas en inglés). Además de la evaluación de los criterios de valoración coprimarios, también se evaluaron los beneficios al emplear el tiempo hasta el uso de opiáceos para tratar el dolor producido por el cáncer, el tiempo hasta el comienzo de la quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta el deterioro de la escala de estado funcional ECOG en ≥ 1 punto y el tiempo hasta la progresión del PSA con base en los criterios del Grupo de Trabajo sobre el Cáncer de Próstata-2 (PCWG2). En el estudio 302, se interrumpió el tratamiento al momento de observar una clara progresión clínica. A criterio del investigador, también podía interrumpirse el tratamiento al momento de confirmar la progresión radiográfica. La supervivencia libre de progresión radiográfica se evaluó mediante el uso de estudios secuenciales por imágenes según se define en los criterios PCWG2 (para lesiones óseas) y los Criterios modificados para la evaluación de respuestas de tumores sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés) (para lesiones en tejidos blandos). El análisis de la rPFS se realizó mediante la evaluación radiográfica de la progresión con revisión central. En los análisis planificados de la rPFS, se presentaron 401 casos de progresión radiográfica; 150 (28%) de los pacientes tratados con ZYTIGA®y 251 (46%) de los pacientes tratados con placebo presentaron indicios radiológicos de progresión. Se observó una diferencia considerable en la rPFS entre los grupos de tratamiento (consultar Tabla 2 y Figura 1).

En todas las evaluaciones de los criterios de valoración secundarios, además de las mejoras observadas en la supervivencia global y la rPFS, se demostró el beneficio que aporta el tratamiento con ZYTIGA®frente al uso de placebo: Criterios correspondientes al tiempo hasta la progresión del PSA conforme a los criterios del PCWG2: La mediana de tiempo hasta la progresión del PSA fue de 11,1 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA®y de 5,6 meses en los pacientes tratados con placebo (CRI = 0,488; 95% IC: [0,420; 0,568], p < 0,0001). El tiempo hasta la progresión del PSA aproximadamente se duplicó con el tratamiento con ZYTIGA®(CRI = 0,49). La proporción de sujetos con una respuesta confirmada del PSA fue más elevada en el grupo de ZYTIGA®que en el grupo de placebo (un 62% frente a un 24%, p = 0,0001). Tiempo hasta el uso de opiáceos para tratar el dolor producido por el cáncer: La mediana de tiempo hasta el uso de opiáceos para tratar el dolor producido por el cáncer de próstata no se alcanzó en los pacientes tratados con ZYTIGA®y fue de 23,7 meses en los pacientes tratados con placebo (CRI = 0,686; 95% IC: [0,566; 0,833], p = 0,0001). Tiempo hasta el comienzo de la quimioterapia citotóxica: La mediana de tiempo hasta el comienzo de la quimioterapia citotóxica fue de 25,2 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA®y de 16,8 meses en los pacientes tratados con placebo (CRI = 0,580; 95% IC: [0,487; 0,691], p < 0,0001). Tiempo hasta el deterioro de la escala de estado funcional ECOG en ≥ 1 punto: La mediana de tiempo hasta el deterioro de la escala de estado funcional ECOG en ≥ 1 punto fue de 12,3 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA®y de 10,9 meses en los pacientes tratados con placebo (CRI = 0,821; 95% IC: [0,714; 0,943], p = 0,0053). Los siguientes criterios de valoración del estudio demostraron una ventaja de relevancia estadística a favor del tratamiento con ZYTIGA®: Respuesta objetiva: la respuesta objetiva se definió como la proporción de sujetos con una enfermedad valorable que lograron una respuesta total o parcial conforme a los criterios RECIST (el tamaño basal de los ganglios linfáticos debía ser ≥ 2 cm para que se considere una lesión a tratar). La proporción de sujetos con una enfermedad valorable al momento basal que lograron una respuesta objetiva fue del 36% en el grupo de ZYTIGA®y del 16% en el grupo de placebo (p < 0,0001). Dolor:el tratamiento con ZYTIGA®redujo considerablemente el riesgo de progresión de la intensidad del dolor promedio en un 18% en comparación con el placebo (p=0,0490). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 26,7 meses en el grupo de ZYTIGA®y de 18,4 meses en el grupo de placebo. Tiempo hasta el deterioro de FACT-P (puntuación total):el tratamiento con ZYTIGA®redujo el riesgo de deterioro de FACT-P (puntuación total) en un 22% en comparación con el placebo (p=0,0028). La mediana de tiempo hasta el deterioro de FACT-P (puntuación total) fue de 12,7 meses en el grupo de ZYTIGA®y de 8,3 meses en el grupo de placebo. Estudio 301 (pacientes que hayan recibido quimioterapia previa): Un 11% de los pacientes incluidos en el estudio 301 tenía 2 puntos en la escala de estado funcional ECOG; un 70% presentaba evidencia radiográfica de la progresión de la enfermedad con o sin progresión del PSA; un 70% había recibido una quimioterapia citotóxica previa, y un 30% había recibido dos. Había metástasis hepática en un 11% de los pacientes tratados con ZYTIGA®. Se recomendó que los pacientes siguieran recibiendo sus fármacos de estudio hasta que se produjera una progresión del PSA (aumento confirmado de un 25% por encima del punto de partida/nadir del paciente) junto con una progresión radiográfica definida según el protocolo y una progresión sintomática o clínica. El principal criterio de valoración de la eficacia fue la supervivencia global. En un análisis planeado, realizado después de 552 fallecimientos, había fallecido el 42% (333 de 797) de los pacientes tratados con ZYTIGA®, en comparación con el 55 % (219 de 398) de los tratados con placebo. En los pacientes tratados con ZYTIGA®se observó una mejora estadísticamente significativa de la mediana de la supervivencia global (ver la tabla 4 y la figura 3). Se realizó un análisis actualizado de la supervivencia cuando se registraron 775 fallecimientos (97% del número de fallecimientos planeado para realizar el análisis final). Los resultados del análisis de supervivencia actualizado fueron consistentes con los del primer análisis de supervivencia (ver Tabla 3).

En todos los momentos de evaluación una vez transcurridos los meses iniciales de tratamiento, una proporción mayor de pacientes tratados con ZYTIGA seguía con vida frente a la proporción de pacientes tratados con placebo (véase Figura 1).

El análisis de supervivencia de subgrupos mostró que la supervivencia mejoraba de forma sistemática con el tratamiento con ZYTIGA (ver Figura 4).

Además de la mejora observada en la supervivencia global, todos los criterios secundarios de valoración fueron favorables a ZYTIGA y resultaron estadísticamente significativos una vez realizados los ajustes para la realización de varias pruebas tal como se muestra a continuación: Los pacientes que recibían ZYTIGA demostraron un índice de respuesta del PSA total significativamente mayor (definido como una reducción de los valores basales igual o superior a un 50%) que el de los pacientes que recibían placebo: un 38% frente a un 10%, p < 0,0001. La mediana de tiempo hasta la progresión del PSA fue de 10,2 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 6,6 meses en los pacientes tratados con placebo (CRI = 0,580; 95% IC: [0,462; 0,728], p < 0,0001). La mediana de supervivencia libre de progresión radiográfica fue de 5,6 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 3,6 meses en los pacientes que recibían placebo (CRI = 0,673; 95% IC: [0,585; 0,776], p < 0,0001). Dolor: La proporción de pacientes con paliación del dolor fue más elevada, de un modo estadísticamente significativo, en el grupo de ZYTIGA que en el grupo de placebo (un 44% frente a un 27%, p = 0,0002). Los pacientes que respondieron a la paliación del dolor se definían como pacientes que experimentaron al menos un 30% de reducción del valor basal en la peor puntuación de intensidad del dolor del cuestionario BPI-SF durante las últimas 24 horas sin ningún incremento en la puntuación de uso de analgésicos observado en dos evaluaciones consecutivas separadas por un intervalo de cuatro semanas. Solo se analizó la paliación del dolor en pacientes (n = 512) con una puntuación de dolor basal de ≥4 y al menos una puntuación de dolor posterior a la basal. La proporción de pacientes tratados con ZYTIGA que experimentó progresión del dolor fue inferior en comparación con la de los pacientes que tomaban placebo a los 6 meses (22% frente a 28%), 12 meses (30% frente a 38%) y 18 meses (35% frente a 46%). Se definió la progresión del dolor como un aumento respecto al periodo basal de un ≥ 30% en la peor puntuación de intensidad del dolor del cuestionario BPI-SF durante las 24 horas previas sin un decremento de la puntuación de uso de analgésicos observado en dos visitas consecutivas, o bien un aumento del ≥ 30% en la puntuación de uso de analgésicos observado en dos visitas consecutivas. El tiempo hasta la progresión del dolor en el centil 25 fue de 7,4 meses en el grupo de ZYTIGA frente a 4,7 meses en el grupo de placebo. Acontecimientos relacionados con el esqueleto: La proporción de pacientes en el grupo de ZYTIGA que experimentó acontecimientos relacionados con el esqueleto fue inferior en comparación con la del grupo de placebo a los 6 meses (un 18% frente a un 28%), a los 12 meses (un 30% frente a un 40%) y a los 18 meses (un 35% frente a un 40%). El tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento relacionado con el esqueleto en el centil 25 en el grupo ZYTIGA fue el doble que en el grupo de referencia, con 9,9 meses frente a 4,9 meses. Se definieron los acontecimientos relacionados con el esqueleto como fracturas patológicas, compresiones de la médula espinal, radioterapia paliativa para huesos o cirugía ósea. Propiedades farmacocinéticas: Introducción general: Después de administrar acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de la abiraterona y el acetato de abiraterona en sujetos sanos, en pacientes con cáncer metastásico de próstata avanzado y en sujetos sin cáncer con insuficiencia hepática o renal. El acetato de abiraterona se convierte rápidamente in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis androgénica (ver Mecanismo de acción). Absorción:Después de administrar acetato de abiraterona por vía oral en ayuno, el tiempo necesario para alcanzar la máxima concentración plasmática de abiraterona es de aproximadamente 2 horas. La administración de acetato de abiraterona con alimentos, frente a la administración en ayuno, produce un aumento de la exposición sistémica media de abiraterona de hasta 17 veces en función del contenido de materias grasas de la comida. Dada la variación normal del contenido y la composición de las comidas, la ingestión de ZYTIGA con alimentos puede producir exposiciones muy variables. Por tanto, ZYTIGA no debe tomarse con alimentos. ZYTIGA debe tomarse al menos dos horas después de haber comido y no deben ingerirse alimentos durante al menos una hora después de tomar ZYTIGA. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua (ver Dosificación). Distribución y unión a las proteínas plasmáticas:La unión a las proteínas plasmáticas de la C-abiraterona en el plasma humano es de un 99,8%. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 5630 L, lo que sugiere que la abiraterona se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. Metabolismo:Después de administrar oralmente acetato de C-abiraterona en cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza para producir abiraterona, que posteriormente se metaboliza, lo que incluye sulfatación, hidroxilación y oxidación, principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente un 92%) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De 15 metabolitos detectables, 2 metabolitos principales -sulfato de abiraterona y sulfato de abiraterona N-óxido- representan cada uno aproximadamente el 43% de la radiactividad total. Eliminación:La semivida de la abiraterona en plasma es de aproximadamente 15 horas según los datos obtenidos en sujetos sanos. Después de administrar acetato de C-abiraterona, aproximadamente un 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y aproximadamente un 5% en la orina. Los compuestos mayores en las heces son de acetato de abiraterona sin cambios y abiraterona (aproximadamente un 55% y un 22% de la dosis administrada, respectivamente). Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia hepática:Se examinó la farmacocinética de la abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada preexistente (clase A y B de la clasificación de Child-Pugh, respectivamente) y en sujetos de referencia sanos. La exposición sistémica a la abiraterona tras una única dosis oral de 1000 mg 1 g aumentó en aproximadamente un 11% y un 260%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada respectivamente. La semivida media de la abiraterona se prolonga aproximadamente unas 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y aproximadamente unas 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente. No hay datos sobre seguridad y eficacia clínica de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administró a pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Child Pugh Clase B o C). Ningún ajuste de la dosis puede ser pronosticado. ZYTIGA deberá ser usado con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática moderada, solo si el beneficio claramente sobrepasa al posible riesgo (ver secciones Dosificación - Insuficiencia Hepática y Advertencias - Hepatotoxicidad e Insuficiencia Hepática) Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave preexistente no deben utilizar ZYTIGA. En los pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento con ZYTIGA, puede ser necesario suspender al tratamiento y ajustar la dosis (ver Dosificación y Hepatotoxicidad). Pacientes con insuficiencia renal:Se comparó la farmacocinética de la abiraterona en pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a un programa estable de hemodiálisis frente a sujetos de emparejamiento del grupo de referencia que tenían una función renal normal. La exposición sistémica a la abiraterona tras una única dosis oral de 1000 mg 1 g no aumentó en los pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a diálisis. La administración de ZYTIGA en pacientes con insuficiencia renal, incluida la insuficiencia renal grave, no requiere ninguna reducción de dosis (ver Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal). Efectos en el intervalo QT:En un estudio de seguridad cardiovascular en pacientes con cáncer metastásico de próstata avanzado el acetato de abiraterona no produjo efectos significativos en el intervalo QT/QTc cardiaco.

Indicaciones.

ZYTIGA®, junto con prednisona o prednisolona, está indicado para: El tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que no presenten síntomas o estos sean muy leves, tras no haber tenido éxito con el tratamiento de privación de andrógenos; tratamiento del cáncer metastásico de próstata avanzado (cáncer de próstata resistente a la castración) en pacientes que han recibido quimioterapia previa con un taxano. ZYTIGA está indicado con prednisona o prednisolona para el tratamiento del cáncer metastásico de próstata avanzado (cáncer de próstata resistente a la castración) en pacientes que han recibido quimioterapia previa con un taxano.

Dosificación.

La dosis recomendada de ZYTIGA es 1000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) como dosis única diaria que no debe tomarse con alimentos. ZYTIGA debe tomarse al menos dos horas después de haber comido y no deben ingerirse alimentos durante al menos una hora después de tomar ZYTIGA. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua (ver Absorción). ZYTIGA se usa con prednisona o prednisolona a dosis bajas. La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al día. Deben cuantificarse las transaminasas y la bilirrubina séricas antes de comenzar el tratamiento con ZYTIGA, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y cada mes a partir de entonces. También hay que realizar un seguimiento mensual de la presión arterial, el potasio en suero y la retención de líquidos (ver Advertencias). Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente. No hay datos sobre seguridad y eficacia clínica de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administró a pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Child Pugh Clase B o C). Ningún ajuste de la dosis puede ser pronosticado. ZYTIGA deberá ser usado con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática moderada, solo si el beneficio claramente sobrepasa al posible riesgo (ver secciones Advertencias - Hepatotoxicidad e Insuficiencia Hepática y Propiedades de Farmacocinética - Poblaciones Especiales). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave preexistente no deben utilizar ZYTIGA (ver Poblaciones especiales). En el caso de pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento con ZYTIGA (si la alanina aminotransferasa (ALT) se eleva más de 5 veces por encima del límite superior de normalidad, o si la bilirrubina se eleva más de 3 veces por encima del límite superior de normalidad), debe interrumpirse el tratamiento hasta que las pruebas de función hepática resulten normales (ver Hepatotoxicidad). Una vez las pruebas de función hepática hayan vuelto a los valores basales de ese paciente concreto, puede reanudarse el tratamiento con una dosis reducida de 500 mg (dos comprimidos) una vez al día. En los pacientes que hayan reanudado el tratamiento, las transaminasas y la bilirrubina séricas deben controlarse al menos cada dos semanas durante tres meses, y una vez al mes a partir de entonces. Si la hepatotoxicidad se repite a la dosis reducida de 500 mg al día, interrumpa el tratamiento con ZYTIGA. No deben tomarse dosis reducidas con alimentos (véase Dosificación). Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del límite superior de normalidad) en algún momento durante la terapia, debe interrumpirse el tratamiento con ZYTIGA, y dichos pacientes no deben volver a ser tratados con ZYTIGA. Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (véase Poblaciones especiales).

Contraindicaciones.

Embarazo:ZYTIGA está contraindicado en mujeres que estén o puedan llegar a quedar embarazadas (véase Embarazo).

Reacciones adversas.

Durante toda esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron estar razonablemente asociados con el uso de acetato de abiraterona en base a una valoración exhaustiva de la información disponible de evento adverso. Una relación causal con acetato de abiraterona no puede ser establecida de manera confiable en casos individuales. Más aún, debido a que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variantes, las tasas observadas de reacciones adversas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas a las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas más comunes observadas en relación con ZYTIGA son edema periférico, hipocaliemia, infección del tracto urinario e, hipertensión, hematuria, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, dispepsia y fracturas. ZYTIGA puede provocar hipertensión, hipocaliemia y retención de líquidos como una consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción. En estudios clínicos los efectos mineralocorticoides previstos se observaron con más frecuencia en pacientes tratados con ZYTIGA que en pacientes tratados con placebo: la hipocaliemia fue del 21% frente al 11%, la hipertensión fue del 16% frente al 11% y la retención de líquidos (edema periférico) fue del 26% frente al 20%, respectivamente. En pacientes tratados con ZYTIGA, se observó hipocaliemia de grados 3 y 4 e hipertensión de grados 3 y 4 en un 4% y un 1% 2% de pacientes respectivamente. Los efectos mineralocorticoides generalmente pudieron ser tratados médicamente con éxito. El uso concomitante de un corticosteroide reduce la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas al medicamento (ver Hipertensión, hipocaliemia y retención de líquidos a causa de un exceso de mineralocorticoides). En estudios fase 3 de pacientes con cáncer metastásico de próstata avanzado (estudio 301) que estaban utilizando un agonista de la LHRH o que habían sido tratados previamente con orquiectomía, se administró ZYTIGA a una dosis de 1000 mg1 g diario en combinación con prednisona o prednisolona a dosis bajas (10 mg diarios). Los pacientes no habían tolerado o no habían superado con éxito hasta dos regímenes de quimioterapia, uno de los cuales contenía un taxano. En la Tabla 1 se muestran la reacciones adversas a fármacos debidas a ZYTIGA que se produjeron con una frecuencia de ≥ 1% (todos los grados):

La reacción adversa a fármacos consistente en insuficiencia suprarrenal se presentó con una tasa de 0,5% en pacientes tratados con ZYTIGA y con una tasa del 0,2% en pacientes tratados con placebo en los estudios clínicos de fase 3. Efectos cardiovasculares:Ambos estudios de fase 3 excluyó a los pacientes con hipertensión incontrolada, enfermedad cardiaca clínicamente significativa como se demuestra a través de un infarto de miocardio, episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, enfermedad cardiaca de clase III o IV de la NYHA (estudio 301) o insuficiencia cardíaca de clase II a IV (estudio 302) o una fracción de eyección cardiaca inferior a un 50%. Todos los pacientes incluidos (tanto los activos como los tratados con placebo) fueron tratados de forma concomitante con terapia de privación de andrógenos, sobre todo con el uso de agonistas de la LHRH, lo que se ha asociado con diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiaca súbita. La incidencia de reacciones adversas cardiovasculares en los estudios de fase 3 entre los pacientes que recibían ZYTIGA®frente a los que recibían placebo fue la siguiente: fibrilación auricular: 3,4% frente a 3,4%; taquicardia: 2,8% frente a 1,7%; angina de pecho: 1,9% frente a 0,9%; insuficiencia cardíaca: 1,9% frente a 0,6%; arritmia: 1,1% frente a 0,4%. Hepatotoxicidad:Se han descrito casos de hepatotoxicidad asociada al medicamento con elevación de ALT, aspartato transaminasas (AST) y bilirrubina total en pacientes tratados con ZYTIGA. En todos los estudios clínicos se han descrito elevaciones en las pruebas de función hepática (aumentos de ALT o AST superiores a 5 veces el LSN o aumentos de la bilirrubina superiores a 1,5 veces el LSN) en aproximadamente un 4% de los pacientes que recibían ZYTIGA, típicamente durante los 3 primeros meses después de comenzar el tratamiento. En el estudio clínico 301 de fase 3, los pacientes cuyas ALT o AST basales eran elevadas tenían más probabilidades de experimentar elevaciones en las pruebas de función hepática que los que comenzaban con valores normales. Cuando se observaron elevaciones de la ALT o la AST por encima de 5 veces el LSN, o elevaciones de la bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, se terminó o se suspendió el tratamiento con ZYTIGA. En dos casos se produjeron aumentos acusados en las pruebas de función hepática. Estos dos pacientes con función hepática basal normal experimentaron elevaciones de ALT o AST de entre 15 y 40 veces el LSN y elevaciones de bilirrubina de entre 2 y 6 veces el LSN. Al interrumpir el tratamiento con ZYTIGA, ambos pacientes vieron normalizadas sus pruebas de función hepática y uno de los dos reanudó el tratamiento con ZYTIGA sin que se repitieran las elevaciones. En el estudio 302, se observaron aumentos de grado 3 o 4 en ALT o AST en 35 (6,5%) pacientes tratados con ZYTIGA®. Los aumentos de las aminotransferasas no se lograron resolver solo en 3 pacientes (2 con metástasis hepáticas múltiples y 1 con aumento de AST aproximadamente a las 3 semanas siguientes a la última dosis de ZYTIGA®). Se informó la interrupción del tratamiento debido a un aumento de ALT o AST en el 1,7% y 1,3% de los pacientes tratados con ZYTIGA®y en un 0,2% y 0% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. No se notificó ninguna muerte debido a hepatotoxicidad. En los ensayos clínicos, se mitigó el riesgo de hepatotoxicidad excluyendo a los pacientes con hepatitis basal o importantes alteraciones en las pruebas de función hepática. En el ensayo 301, se excluyeron a los pacientes con niveles basales de ALT y AST igual o superior a 2,5 veces el LSN con ausencia de metástasis hepática y superior a 5 veces el LSN con presencia de estas. En el ensayo 302, los pacientes con metástasis hepáticas no cumplían con los criterios de selección y se excluyeron a los pacientes con niveles basales de ALT y AST ≥ 2,5 x LNS. Las pruebas de función hepática anormales se trataron con firmeza, exigiendo la interrupción del tratamiento y permitiendo reanudarlo solo una vez las pruebas de función hepática hubieran vuelto a sus valores basales (véase Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática). En los pacientes con elevaciones de ALT o AST por encima de 20 veces el LSN no se reanudó el tratamiento. No se conoce la seguridad de la reanudación del tratamiento en dichos pacientes. No se ha comprendido todavía el mecanismo de hepatotoxicidad asociado con ZYTIGA.

Advertencias.

Hipertensión, hipocaliemia y retención de líquidos a causa de un exceso de mineralocorticoides:ZYTIGA debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de trastorno cardiovascular. No se ha comprobado la seguridad de ZYTIGA en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior a un 50% o una insuficiencia cardiaca de clase III o IV en la escala de la NYHA. Antes del tratamiento con ZYTIGA, debe controlarse la hipertensión y corregirse la hipocaliemia. ZYTIGA puede provocar hipertensión, hipocaliemia y retención de líquidos (ver Reacciones adversas) a consecuencia de la elevación de los niveles de mineralocorticodes resultante de la inhibición de CYP17 (ver Mecanismo de acción). La coadministración de un corticosteroide inhibe el impulso de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), lo que tiene como consecuencia una reducción en la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas. Se debe tener precaución al tratar a pacientes cuyas afecciones subyacentes puedan empeorar con aumentos de la presión arterial, hipocaliemia o retención de líquidos; p. ej., los que sufran insuficiencia cardiaca, hayan padecido un infarto de miocardio reciente o tengan arritmia ventricular. ZYTIGA®debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de cardiopatías. No se ha determinado la seguridad de ZYTIGA®en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) inferior al 50% o una insuficiencia cardiaca de clase III o IV en la escala de la Asociación Neoyorquina del Corazón (New York Heart Association, NYHA) (en el estudio 301) o de clase II a IV en la escala de la NYHA (en el estudio 302). Antes de comenzar el tratamiento con ZYTIGA®, debe controlarse la hipertensión y corregirse la hipocaliemia. La presión arterial, el potasio en suero y la retención de líquidos deben controlarse al menos una vez al mes. Hepatotoxicidad e Insuficiencia Hepática:En estudios clínicos controlados se han producido aumentos acusados de las enzimas hepáticas que han obligado a interrumpir la toma del fármaco o a modificar la dosis (ver Reacciones adversas). Deben cuantificarse los niveles séricos de transaminasas y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con ZYTIGA, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y cada mes a partir de entonces. Si aparecen indicios o síntomas clínicos que sugieran hepatotoxicidad, deben cuantificarse de inmediato las transaminasas séricas, en particular la ALT o AST sérica. Si en cualquier momento la ALT o AST se eleva cinco veces por encima del límite superior de normalidad o si la bilirrubina se eleva tres veces por encima del límite superior de normalidad, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con ZYTIGA y debe controlarse la función hepática con mucha atención. Solo se puede reanudar el tratamiento con ZYTIGA una vez que las pruebas de función hepática vuelvan a sus valores basales, y siempre a una dosis reducida (ver Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática). Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del límite superior de normalidad) en algún momento durante la terapia, debe interrumpirse el tratamiento con ZYTIGA, y dichos pacientes no deben volver a ser tratados con ZYTIGA. No hay datos sobre seguridad y eficacia clínica de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administró a pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Child Pugh clase b o c). Ningún ajuste de la dosis puede ser pronosticado. ZYTIGA®deberá ser usado con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática moderada solo si el beneficio claramente sobrepasa al posible riesgo (ver secciones Dosificación - Insuficiencia hepática y Propiedades de Farmacocinética - Poblaciones especiales). ZYTIGA®no deberá ser usado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver secciones Dosificación - Insuficiencia hepática y Propiedades farmacocinéticas - Poblaciones especiales). Retirada de corticosteroides y tratamiento de las situaciones de estrés:Se recomienda precaución y un control de la insuficiencia corticosuprarrenal en caso de que deba retirarse a los pacientes la prednisona o la prednisolona. Si si se prosigue el tratamiento con ZYTIGA una vez retirados los corticosteroides, se debe controlar que los pacientes no desarrollen síntomas de exceso de mineralocorticoides (ver Hipertensión, hipocaliemia y retención de líquidos a causa de un exceso de mineralocorticoides). En pacientes que estén tomando prednisona o prednisolona y estén sometidos a un estrés extraordinario, puede ser conveniente aumentar la dosis de un corticosteroide antes, durante y después de la situación estresante. Uso en combinación con quimioterapia: No se ha determinado la seguridad y eficacia del uso concomitante de ZYTIGA®con quimioterapia citotóxica (ver la sección Eficacia clínica).

Interacciones.

Efecto de la comida sobre el acetato de abiraterona:La administración de ZYTIGA junto con alimentos aumenta de forma significativa la absorción del acetato de abiraterona. No se ha probado la eficacia ni la seguridad de ZYTIGA cuando se administra con alimentos. ZYTIGA no debe tomarse con alimentos (ver Dosificación y Absorción). Interacciones con otros medicamentos: Capacidad de otros fármacos para afectar las exposiciones a la abiraterona: En un estudio clínico sobre la interacción farmacocinética en sujetos sanos que fueron previamente tratados con un fuerte inductor de la CYP3A4 (rifampicina, dosis diaria de 600 mg durante 6 días) seguido de una dosis única de acetato de abiraterona de 1000 mg, la concentración plasmática media del AUC∞de abiraterona disminuyó un 55%. Los inductores fuertes de la CYP3A4 (por ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con ZYTIGA®deben evitarse o usarse después de haber evaluado cuidadosamente la eficacia clínica. En un estudio separado de interacción de farmacocinética clínica de sujetos sanos, co-administración de ketoconazol, un fuerte inhibidor de CYP3A4, no tuvo efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de abiraterona. Posibilidad de que ZYTIGA®afecte la exposición a otros fármacos:La abiraterona es un inhibídor de las enzimas hepáticas metabolizantes CYP2D6 y CYP2C8. En un estudio para determinar los efectos del acetato de abiraterona (más prednisona) en una única dosis del sustrato de CYP2D6 dextrometorfano, la exposición sistémica (AUC) de dextrometorfano aumentó en aproximadamente un 200%. El AUC24del dextrorfano, el metabolito activo del dextrometorfano, aumentó aproximadamente un 33%. Se recomienda precaución al administrar ZYTIGA®con fármacos activados o metabolizados mediante CYP2D6, particularmente con fármacos que tengan un índice terapéutico estrecho. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de los fármacos metabolizados mediante CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho. En el mismo estudio para la determinación de los efectos del acetato de abiraterona (más prednisona) en una única dosis del sustrato de CYP1A2 teofilina, no se observó ningún aumento de la exposición sistémica de teofilina. En un ensayo de interacción fármaco-fármaco de la CYP2C8 en sujetos sanos, la AUC de la pioglitazona se incrementó en un 46% y las AUC para M-III y M-IV, los metabolitos activos de la pioglitazona, disminuyeron un 10% cada uno, cuando la pioglitazona se administró junto con una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona. A pesar de que estos resultados indican que no se esperan aumentos clínicamente importantes cuando se combina ZYTIGA®con medicamentos que se eliminan predominantemente mediante la CYP2C8, los pacientes deben controlarse en busca de signos de toxicidad relacionados con un sustrato de la CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho si se utiliza concomitantemente con ZYTIGA®. Embarazo y lactancia: Embarazo:ZYTIGA está contraindicado en mujeres que estén o puedan llegar a quedar embarazadas (ver Contraindicaciones). No hay datos en humanos sobre el uso de ZYTIGA durante el embarazo y ZYTIGA no debe ser utilizado con mujeres en edad de procrear. Se prevé que el uso materno de un inhibidor de la CYP17 produzca cambios en los niveles hormonales que podrían afectar el desarrollo del feto (ver Mecanismo de acción y Toxicología reproductiva). No se sabe si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. El paciente debe utilizar un preservativo si practica la actividad sexual con una mujer embarazada. Si el paciente practica la actividad sexual con una mujer en edad de procrear, debe utilizar un preservativo junto con otro método anticonceptivo efectivo. Para evitar la exposición involuntaria, las mujeres que estén o puedan estar embarazadas no deben manipular ZYTIGA sin protección (p. ej., guantes). Lactancia:ZYTIGA no debe ser utilizado por las mujeres. No se sabe si el acetato de abiraterona o sus metabolitos se segregan en la leche materna humana. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:No se han realizado estudios sobre los efectos de ZYTIGA en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. No se prevé que ZYTIGA deba afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservación.

Almacenar a una temperatura inferior a los 30°C. Mantener fuera del alcance de los niños. Forma farmacéutica: Tabletas. Venta bajo receta médica.

Sobredosificación.

La experiencia humana de sobredosis con ZYTIGA es limitada. No se han notificado casos de sobredosificación de ZYTIGA durante los estudios clínicos. No hay ningún antídoto específico. En caso de sobredosificación, se debe interrumpir la administración de ZYTIGA y adoptar medidas generales de apoyo, incluido un control de arritmias. También debe evaluarse la función hepática.

Presentación.

ZYTIGA tabletas caja por 1 frasco por 120 tabletas (Reg. San. INVIMA 2012M-0013333).