ADCETRIS

Antineoplásico.

Composición.

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino. Brentuximab vedotina es un anticuerpo conjugado formado por un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD30 (inmunoglobulina G1 [IgG1] quimérica recombinante, producida mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) que se une de forma covalente al agente antimicrotúbulos monometil auristatina E (MMAE). Cada vial contiene 50 mg de brentuximab vedotina polvo para concentrado para solución para perfusión. Tras la reconstitución cada ml contiene 5 mg de brentuximab vedotina. Excipientes: Ácido cítrico monohidrato, citrato de sodio dihidrato, a,a-trehalosa dihidrato, polisorbato 80.

Farmacología.

Grupo Farmacoterapéutico (Código ATC). Clase farmacológica: Anticuerpo conjugado dirigido contra CD30. Codigo ATC: L01XC12. Grupo farmacoterapéutico: Anticuerpo Monoclonal Conjugado. Mecanismo de acción: Adcetris®es un anticuerpo conjugado (ACC) que libera un fármaco antineoplásico que origina selectivamente la muerte celular apoptótica de las células tumorales que expresan CD30. Los datos preclínicos indican que la actividad biológica de Adcetris®es resultado de un proceso de varias etapas. La unión del ACC a CD30 sobre la superficie celular inicia la incorporación del complejo ACC-CD30, que se desplaza luego al compartimento lisosomal. Dentro de la célula, se libera una sola especie activa definida, la MMAE, mediante escisión proteolítica. La unión de la MMAE a la tubulina altera la red de microtúbulos del interior de la célula, induce a la detención del ciclo celular y origina la muerte apoptótica de la célula tumoral que expresa CD-30. No se han descartado contribuciones de otras funciones asociadas con anticuerpos al mecanismo de acción. Efectos Farmacodinámicos: General: No se han identificado relaciones farmacodinámicas primarias. Electrofisiología cardíaca:Cuarenta y seis (46) de los 52 pacientes con procesos hematológicos malignos que expresaban CD30 que recibieron 1,8 mg/kg de Adcetris®cada 3 semanas como parte de un estudio de fase 1 de seguridad cardíaca multicéntrico abierto de un solo brazo fueron evaluables. El objetivo principal fue evaluar el efecto de brentuximab vedotina sobre la repolarización ventricular cardíaca, y el análisis principal predefinido fue el del cambio del QTc desde el momento basal hasta varios puntos temporales del ciclo 1. El intervalo de confianza (IC) del 90% superior alrededor del efecto medio en el QTc fue < 10 ms en cada uno de los puntos temporales post-basales de los ciclos 1 y 3. Estos datos indican la ausencia de prolongación del QT de importancia clínica debida a la administración de brentuximab vedotina en dosis de 1,8 mg/kg cada 3 semanas en pacientes con procesos malignos que expresan CD30. Propiedades Farmacocinéticas: Introducción General: La farmacocinética de Adcetris®se evaluó en estudios de fase 1 y en un análisis de datos de farmacocinética poblacional de datos de 314 pacientes. Absorción y biodisponibilidad: La farmacocinética en suero del ACC después de una dosis intravenosa de Adcetris®fue similar a las de otros productos de anticuerpos. Concentraciones máximas fueron observadas al final de la perfusión o en el momento de la recogida de muestra más próxima al final de la perfusión. Se observó un descenso multiexponencial de las concentraciones séricas del ACC, con una semivida terminal aproximada de 4 a 6 días. Las exposiciones fueron aproximadamente proporcionales a la dosis. Después de la administración de dosis múltiples de Adcetris®, el estado estacionario del ACC se alcanzó a los 21 días, lo cual es consistente con el estimado de vida-media terminal. Mínima o ninguna acumulación del ACC se observó con dosis múltiples cada 3 semanas. La eliminación de la MMAE estuvo limitada por su tasa de liberación del ACC. El tiempo de máxima concentración varió de aproximadamente de 1 a 3 días después de cada infusión. Exposiciones del MMAE disminuyeron después de dosis múltiples de Adcetris®con aproximadamente 50% a 80% de la exposición de la primera dosis que se observa en las dosis posteriores. Distribución: In vitro, la unión de la MMAE a las proteínas plasmáticas del suero humano osciló entre el 68 y el 82%. No es probable que la MMAE desplace los medicamentos que se unen intensamente a las proteínas o sea desplazada por ellos. La MMAE fue un sustrato de la P-gp y no fue un inhibidor de la P-gp. En los seres humanos, el volumen de distribución en estado estacionario medio del ACC fue de 6-10 L.Metabolismo:Los datos in vivo en animales y seres humanos indican que sólo se metaboliza una pequeña fracción de la MMAE liberada de Adcetris®. Datos in vitro indican que el metabolismo de la MMAE que se produce es primordialmente debido a oxidación por la CYP3A4/5. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que MMAE inhibe la CYP3A4/5 pero no otras isoformas. La MMAE no indujo ninguna enzima importante del CYP450 en cultivos primarios de hepatocitos humanos. Eliminación: Se realizó un estudio de excreción en pacientes que recibieron una dosis de 1,8 mg/kg de Adcetris®. Alrededor del 24% de la MMAE total administrada como parte del ACC durante una perfusión de Adcetris®se recuperó tanto en la orina como en las heces durante un período de una semana. De la MMAE recuperada, alrededor del 72% se recuperó en las heces y la mayoría de la MMAE excretada se recuperó inalterada. Una cantidad menor (28%) de MMAE fue excretada en la orina y la mayoría fue excreta sin alteración. Poblaciones especiales: Población pediátrica: En los estudios clínicos de Adcetris®no se incluyó un número suficiente de pacientes de menos de 18 años de edad para poder determinar si su perfil FC difiere del de los pacientes adultos. No se ha establecido seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos de Adcetris®no se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 o más años de edad para poder determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes. No se ha establecido seguridad y eficacia. Insuficiencia renal: Un estudio evaluó la farmacocinética de Adcetris®y MMAE después de la administración de 1.2 mg/kg de Adcetris®a pacientes con insuficiencia renal leve (n=4), moderada (n=3) y severa (n=3). La exposición a MMAE aumentó aproximadamente 1.9 veces en pacientes con insuficiencia renal severa, en comparación con pacientes con función renal normal. Insuficiencia hepática: Un estudio evaluó la farmacocinética de Adcetris®y MMAE después de la administración de 1.2 mg/kg de Adcetris®a pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A; n=1), moderada (Child-Pugh B; n=5) y severa (Child-Pugh C; n=1). La exposición a MMAE aumentó aproximadamente 2.3 veces en pacientes con insuficiencia hepática severa, en comparación con pacientes con función renal normal.

Toxicología.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Reducción de la fertilidad: Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con Adcetris®(brentuximab vedotina) o la MMAE. Mutagenicidad:MMAE dio negativo para mutagenicidad en el ensayo de mutación inversa bacteriana (test de Ames) y el ensayo de mutagenicidad de linfoma de ratón. El estudio in vivo en micronúcleos de médula ósea de ratas reveló formación micronuclear aneugénica en lugar de clastogénica. Estos resultados fueron consistentes con el efecto farmacológico de la MMAE en el aparato mitótico (interrupción de la red de microtúbulos) en las células. Reducción de la Fertilidad:No se han estudiado los efectos de Adcetris®sobre la fertilidad masculina y femenina humana. No obstante, los resultados de estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas indican el potencial de brentuximab vedotina para alterar la función reproductora y la fertilidad de los machos. Se observó atrofia y degeneración testicular en un estudio de 4 semanas en ratas cuando brentuximab vedotina fue administrado semanalmente en dosis intravenosas de 5 o 10 mg/kg. Estos cambios fueron parcialmente reversibles tras un período sin tratamiento de 16 semanas.

Indicaciones.

Adcetris®está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con Linfoma de Hodgkin recurrente o refractario a trasplante autólogo o después de la falla de al menos dos regímenes terapéuticos en pacientes que no son candidatos a trasplante autólogo. Adcetris®está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico recurrente o refractario después de la falla de al menos un régimen terapéutico. Adcetris®está indicado para el tratamiento de pacientes con Linfoma de Hodgkin en riesgo de recaída o progresión tras Trasplante Autólogo de Células Madre (TACM).

Dosificación.

LH y LACG: Posología:La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. Para pacientes con LH en riesgo de recaída o progresión tras TACM, el tratamiento con Adcetris®debe empezar tras la recuperación del TACM basado en un criterio médico. Estos pacientes deben recibir hasta 16 ciclos. No se debe administrar en inyección intravenosa rápida o en bolo. Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg. Debe continuarse el tratamiento hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Modificación y/o descontinuación de la dosis: Modificación y/o descontinuación de la dosis: Continuar el tratamiento mientras el paciente siga beneficiándose y tolerando la terapia. Vea a continuación las recomendaciones para la neuropatía periférica y la neutropenia. Neutropenia: Si aparece neutropenia durante el tratamiento, ésta debe controlarse mediante aplazamientos de la dosis. Véanse en la tabla 1 las recomendaciones posológicas adecuadas:


Neuropatía periférica: Si durante el tratamiento aparece o empeora una neuropatía sensitiva o motora periférica, véanse las recomendaciones posológicas apropiadas en la tabla 2:


Instrucciones para la reconstitución: Precauciones Generales: Debe seguirse una técnica aséptica adecuada durante toda la manipulación de Adcetris®. Medidas de seguridad recomendadas para el manejo y preparación incluyen ropa de seguridad, guantes, y cabinas de flujo laminar vertical. Los viales de Adcetris®son de un solo uso. Cualquier vial parcialmente usado o soluciones diluidas tienen que ser desechadas usando los procedimientos institucionales apropiados de manejo de desechos. Instrucciones para la reconstitución: Cada vial de 50 mg de un solo uso debe reconstituirse con 10,5 ml de agua para inyección (agua para inyección estéril libre de preservativos). Dirija el chorro hacia la pared del vial, no directamente a la pasta o polvo. Gire suavemente el vial para facilitar la disolución. NO AGITE. La solución reconstituida en el vial es una solución incolora transparente o ligeramente opalescente con un pH final de 6,6. La solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas o decoloración. Si se observan partículas o decoloración, se debe desechar la solución reconstituida. Si no se usa inmediatamente, la solución reconstituida debe ser almacenada a 2 - 8°C (No congelar) por no más de 24 horas. Adcetris®no contiene preservativos bacteriostáticos; desechar cualquier porción sin usar dejada en el vial. Preparación de la solución para perfusión: No se conocen incompatibilidades entre Adcetris®y bolsas de polivinilcloruro (PVC), acetato de polivinilo (PVA), poliolefina, polietileno (PE) o polipropileno (PP). Debe extraerse del vial o viales la cantidad apropiada de Adcetris®reconstituido y añadirse a una bolsa de perfusión que contenga solución para preparaciones inyectables de cloruro sódico al 0,9% a fin de lograr una concentración final de 0,4-1,8 mg/ml de Adcetris®. El Adcetris®ya reconstituido también puede diluirse en dextrosa en agua al 5% (DAD 5%) o en solución de lactato de Ringer. Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución que contiene Adcetris®. No Agite. El exceso de agitación puede causar la formación de agregados. No añada otros medicamentos a la solución de Adcetris®preparada para perfusión o al equipo para perfusión intravenosa. La vía de perfusión debe lavarse después de la administración con solución de cloruro sódico al 0,9%, dextrosa en agua al 5% (D5W) o solución de lactato de ringer. Tras la dilución, perfunda la solución de Adcetris®inmediatamente a la velocidad de perfusión recomendada, o almacene a 2 - 8°C (No congelar) y uso dentro de 24 horas. El tiempo total de conservación de la solución, desde la reconstitución a la perfusión, no debe exceder las 24 horas.

Contraindicaciones.

El uso combinado de bleomicina y Adcetris®causa toxicidad pulmonar.

Reacciones adversas.

Adcetris®fue administrado como monoterapia en 160 pacientes en dos estudios pivotales de fase 2 (SG035-0003 y SG035-0004) en pacientes con LH o LACG recurrentes o refractarios. La mediana del número de ciclos fue de 9 en pacientes con LH recurrente o refractario y 7 en los pacientes con LACG recurrente o refractario. Adcetris®también fue administrado como monoterapia en 167 de 329 pacientes en un estudio aleatorizado y controlado con placebo de estudio fase 3 (SGN35-005) en pacientes con LH en riesgo de recaída o progresión tras TACM. La mediana del número de ciclos recibidos en ambos grupos fue 15. Retratamiento con Adcetris se administró en 21 pacientes con LH en recaída o refractario y 8 pacientes con LACG en recaída (SGN35-006). La mediana del número de ciclos fue de 7 (rango de 2 a 37 ciclos). En los estudios pivotales de fase 2 y en el estudio de fase 3, las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) fueron la neuropatía sensorial periférica, fatiga, náuseas, diarrea, infección del tracto respiratorio superior, y neutropenia. Adicionalmente, reacciones adversas (≥ 20%) también observadas fueron vómito y pirexia en los estudios pivotales fase 2 y neuropatía motora periférica y tos en el estudio fase 3. Las reacciones adversas para Adcetris®se enumeran según el sistema de clasificación de órganos y término preferido del MedDRA (mirar Tabla 3). Dentro de cada clase de sistema de órganos, las reacciones adversas se enumeran por categorías de frecuencia de: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1, 000, < 1/100).


Reacciones Adversas Serias: Reacciones adversas serias notificadas incluyen: neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, dolor de cabeza, neutropenia, trombocitopenia, estreñimiento, diarrea, vómitos, náuseas, fiebre, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica, polineuropatía desmielinizante, síndrome de lisis tumoral, y síndrome de Stevens-Johnson. El síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica han sido reportados en pacientes tratados con Adcetris®. Infecciones graves e infecciones oportunistas han sido reportadas en pacientes tratados con este medicamento. La pancreatitis aguda (incluyendo resultados fatales) ha sido reportada en pacientes que reciben Adcetris®. Considere el diagnóstico de pancreatitis aguda en los pacientes que presentan dolor abdominal nuevo agravado. Reacciones relacionadas con la perfusión:Se notificaron reacciones relacionadas con la perfusión en 11% y 15% de los pacientes en los estudios pivotales de fase 2 y el estudio de fase 3 respectivamente. Tanto en los estudios pivotales de fase 2 y el estudio de fase 3 los eventos adversos más comúnmente asociados con las reacciones asociadas con la perfusión fueron de leves a moderados escalofríos (grado 1 o 2) e incluyeron dolor de cabeza, rash, dolor de espalda, vómitos, escalofríos, náuseas, disnea, prurito y tos. Se ha reportado anafilaxia fuera de los estudios clínicos pivotales fase 2 y el estudio fase 3. Hepatotoxicidad: Hepatotoxicidad, predominantemente en forma asintomática, de leves a moderadas elevaciones transitorias de ALT / AST, ha sido reportada en pacientes que reciben Adcetris®. Interrupciones:Las reacciones adversas llevaron a la interrupción del tratamiento en el 23% y 32% de los pacientes en los estudios pivotales fase 2 y el estudio fase 3 respectivamente. Reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento en 2 o más pacientes tanto en los estudios pivotales fase 2 como en el estudio fase 3 fueron neuropatía periférica sensorial, neuropatía motora periférica, parestesia, vómitos, y síndrome de dificultad respiratoria. Modificaciones de la dosis: Neutropenia condujo a aplazamientos en la dosis en 14% y 22% de los pacientes en los estudios pivotales de fase 2 y el estudio de fase 3 respectivamente. Neuropatía sensorial periférica condujo a aplazamientos de la dosis en 13% y 16% de pacientes en los estudios pivotales de fase 2 y el estudio de fase 3 respectivamente. Adicionalmente, neuropatía motora periférica e infección del tracto respiratorio superior condujeron a aplazamientos de la dosis en 6% de los pacientes en el estudio de fase 3. La neuropatía sensorial periférica, condujo a una disminución de la dosis en 9% y 22% de los pacientes en los estudios pivotales de fase 2 y el estudio de fase 3 respectivamente. Adicionalmente, neuropatía motora periférica también condujo a una reducción de la dosis en 6% de los pacientes en el estudio de fase 3. El noventa por ciento (90%) y el sesenta y ocho por ciento (68%) de los pacientes en los estudios pivotales de fase 2 y el estudio de fase 3 respectivamente, mantuvieron la dosis recomendada de 1.8 mg/kg durante el tratamiento. Inmunogenicidad: En dos estudios pivotales de fase 2, se hicieron análisis de anticuerpos contra Adcetris®cada 3 semanas en pacientes con LH o LACGs en recaída o refractario empleando un inmunoensayo electroquimioluminiscente sensible. También fueron evaluados pacientes con LH en riesgo de recaída o progresión tras Trasplante Autólogo de Células Madre (TACM) en el estudio de fase 3. Aproximadamente el 7% de los pacientes en los estudios pivotales de fase 2 y 6% de los pacientes en el estudio de fase 3 desarrollaron positividad persistente a anticuerpos. Dos pacientes en los estudios pivotales de fase 2 y dos pacientes en el estudio de fase 3 sufrieron reacciones congruentes con reacciones relacionadas con la perfusión que determinaron la interrupción del tratamiento. La presencia de anticuerpos contra Adcetris®no estuvo acompañada de una reducción clínicamente significativa de las concentraciones séricas de Adcetris®, y no originó un descenso de la eficacia de Adcetris®. Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad son altamente dependientes de varios factores, incluyendo la especificidad y la sensibilidad del ensayo, metodología de ensayo, manipulación de la muestra, el momento de la recogida de muestras, los medicamentos concomitantes, y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra Adcetris®con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser errónea. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Casos de LMP han sido reportados. Neutropenia febril ha sido reportada. Retratamiento: Los tipos y tasas de las reacciones adversas notificadas para pacientes retratados con Adcetris fueron consistentes con aquellas observadas en los estudios pivotales fase 2 combinados, con la excepción de la neuropatía motora periférica, la cual tuvo una mayor incidencia (28% frente a 9% en los estudios pivotales fase 2) y fue principalmente de Grado 1 o 2.

Advertencias.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva:Infección por el virus de John Cunningham (VJC) que provoca la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y muerte, puede ocurrir en los pacientes tratados con Adcetris®. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) ha sido reportada en pacientes que recibían este tratamiento después de varios regímenes quimioterapéuticos. La LMP es una enfermedad desmielinizante rara del sistema nervioso central originada por la reactivación del VJC latente y es a menudo mortal. La aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos cognitivos o conductuales puede sugerir la presencia de LMP. La evaluación sugerida de la LMP comprende una consulta neurológica, resonancia magnética cerebral con gadolinio y análisis de ADN del VJC en el líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena dFe la polimerasa o una biopsia cerebral con indicios del VJC. Adcetris®debe ser descontinuado permanentemente si el diagnostico de LMP es confirmado. El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente pueda no observar (p. ej., síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Toxicidad pulmonar: Casos de toxicidad pulmonar, incluyendo neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), algunos con desenlace fatal, han sido reportados en pacientes que reciben Adcetris®. Aunque una asociación causal con Adcetris®no se ha establecido, el riesgo de toxicidad pulmonar no se puede descartar. En caso de síntomas pulmonares nuevos o agravados (por ejemplo, tos, disnea), una evaluación diagnóstica inmediata se debe realizar y los pacientes deben ser tratados adecuadamente. Considere suspender la dosificación de Adcetris®durante la evaluación y hasta la mejora sintomática. Infecciones graves y oportunistas: Infecciones serias y oportunistas como neumonía, bacteremia, y sepsis/shock sépticos (con desenlaces fatales) han sido reportados en pacientes tratados con Adcetris®. Debe vigilarse atentamente a los pacientes durante el tratamiento en caso de aparición de posibles infecciones bacteriana, fúngicas o virales. Reacciones relacionadas con la perfusión: Reacciones relacionadas con la perfusión pueden ocurrir. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes durante la perfusión. Si se produce una reacción relacionada a la perfusión, se debe interrumpir la administración y se debe administrar tratamiento médico apropiado. La premedicación puede incluir paracetamol (acetaminofén), un antihistamínico y un corticosteroide. Anafilaxia ha sido reportada con Adcetris®. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes durante la perfusión. Si se produce anafilaxia, se debe interrumpir la administración y se debe administrar tratamiento médico apropiado. No hay información suficiente de retratamiento en pacientes que han experimentados reacciones anafilácticas con Adcetris®. Neuropatía periférica: El tratamiento con Adcetris®puede causar neuropatía periférica tanto sensorial como motora. La neuropatía periférica inducida por Adcetris®es un efecto característico de la exposición acumulada a este medicamento y es reversible en la mayoría de los casos. En los ensayos clínicos la mayoría de los pacientes mostraron mejoría o resolución de la mayoría de sus síntomas. Se debe vigilar a los pacientes en busca de síntomas de neuropatía como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, molestias, sensación de quemazón, dolor neuropático o debilidad. En los pacientes que sufran neuropatía periférica nueva o agravada pueden precisarse un aplazamiento y una reducción de la dosis de Adcetris®o la interrupción del tratamiento. La neuropatía pareció ser mitigada por el retraso de la dosis y la posterior reducción o interrupción de Adcetris®. Toxicidad hematológica: Pueden aparecer anemia de grado 3 o 4, trombocitopenia y neutropenia de grado 3 ó 4 prolongada (≥1 semana) con Adcetris®. Se ha notificado neutropenia febril con Adcetris®. Se debe vigilar el hemograma completo antes de la administración de cada dosis de este tratamiento con Adcetris®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de fiebre. Si aparece neutropenia de grado 3 ó 4, manéjese mediante modificación de la dosis o descontinuación. Síndrome de lisis tumoral: Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT) con Adcetris®. Los pacientes con tumor en proliferación rápida y carga tumoral elevada corren riesgo de sufrir síndrome de lisis tumoral. Estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados y las medidas apropiadas deben ser tomadas. Síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis tóxica epidérmica: Se ha notificado la aparición del síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis tóxica epidérmica (NTE) con Adcetris®. Casos mortales han sido reportados. Si SSJ o NTE ocurren, se debe descontinuar Adcetris®y administrar la terapia apropiada. Complicaciones Gastrointestinales: Complicaciones gastrointestinales (GI) tales como obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosión, úlcera, perforación y hemorragia, algunas con desenlaces fatales, han sido reportadas en pacientes tratados con Adcetris®. Algunos casos de perforaciones gastrointestinales fueron reportados en pacientes con afectación gastrointestinal de linfoma subyacente. En caso de síntomas GI nuevos o que empeoran, realice una pronta evaluación diagnóstica y el tratamiento de forma adecuada. Hepatotoxicidad: Hepatotoxicidad en forma de elevaciones en la alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) han sido reportada con Adcetris®. Casos graves de hepatotoxicidad, incluyendo resultados fatales, también se han producido. Enfermedad hepática preexistente, comorbilidades y medicamentos concomitantes pueden también aumentar el riesgo. La función hepática debe monitorizarse de forma rutinaria en los pacientes que recibieron Adcetris®. Pacientes que experimenten hepatotoxicidad pueden requerir un aplazamiento, cambio en la dosis o suspensión de Adcetris®. Uso en Embarazo: Adcetris®puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.

Interacciones.

Inhibidores, inductores y substratos de la CYP3A4: La administración concomitante de Adcetris®con el ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4 y de la P-gp, no alteró la exposición a Adcetris®. Sin embargo, un ligero aumento de la exposición a la MMAE fue observado. Pacientes que estén recibiendo inhibidores potentes de la CYP3A4 y de la P-gp concomitantemente con Adcetris®deben ser estrechamente monitoreados en busca de eventos adversos. La administración concomitante de Adcetris®con la rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, no alteró la exposición plasmática a Adcetris®; no obstante, se observó una reducción moderada a la exposición a la MMAE. No se espera que la administración concomitante de Adcetris®y un inductor de la CYP3A4 tenga impacto sobre la seguridad o la eficacia. La administración concomitante de midazolam, un sustrato de la CYP3A4, con Adcetris®no alteró el metabolismo del midazolam; en consecuencia, no se espera que Adcetris®altere la exposición a los medicamentos metabolizados por enzimas CYP3A4. Embarazo y Lactancia: Embarazo:No se dispone de datos sobre el uso de Adcetris®en mujeres embarazadas. Adcetris®puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas; Por lo tanto, las mujeres que están embarazadas no deben comenzar el tratamiento con Adcetris®. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de no quedar embarazadas mientras están tomando este medicamento, y deben utilizar métodos eficaces para prevenir el embarazo desde el inicio del tratamiento con Adcetris®y debe continuar durante 6 meses después de la última dosis de Adcetris®. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando Adcetris®, debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Adcetris®fue estudiado por sus efectos sobre el desarrollo embrionario y fetal en ratas hembras gestantes. El nivel sin efecto adverso no observado (The no-observed-adverse-effect-level) de Adcetris®cuando se administra a ratas preñadas fue de 1 mg/kg/dosis. No se sabe si el uso de Adcetris®afectará a la espermatogénesis humana. En estudios no clínicos, Adcetris®produjo toxicidad testicular que se resolvió parcialmente 16 semanas después de la administración de la última dosis. Por lo tanto, debido a este riesgo potencial, los hombres deben ser advertidos de no impregnar a su pareja durante el tratamiento con Adcetris®. Los hombres de potencial reproductivo deben usar un método anticonceptivos de barrera adecuado durante el tratamiento con Adcetris®y durante al menos 6 meses después de la última dosis de Adcetris®. Lactancia:Se desconoce si Adcetris®o MMAE son excretados en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes por Adcetris®, se debe decidir si se suspende la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia de Adcetris®para la madre.

Conservación.

Manténgase fuera del alcance de los niños. No use este medicamento después de la fecha de vencimiento que aparece en la etiqueta del vial y de la caja. La fecha de vencimiento hace referencia al último día de ese mes. Vial sin abrir: Almacenar en nevera (2°C-8°C). No congelar. Mantenga el vial en su caja original para protegerlo de la luz. Solución reconstituida: Usar inmediatamente o almacene en nevera (2°C-8°C) y utilícelo dentro de las 24 horas siguientes. No use este medicamento si usted observa alguna partícula o decoloración antes de la administración. Instrucciones de manejo y desecho: Procedimientos para la manipulación y desecho de medicamentos contra el cáncer deben ser considerados. Varias guías sobre este tema han sido publicadas.

Sobredosificación.

Se desconoce un antídoto para la sobredosis de Adcetris®. En caso de sobredosis, se debe monitorear estrechamente al paciente en busca de reacciones adversas, especialmente neutropenia, y debe administrarse tratamiento de soporte.

Presentación.

Caja por un vial de vidrio tipo I por 50 mg de polvo para reconstituir (Reg. San. INVIMA 2014M-0015492).

Nota.

Leyendas de protección:Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.