ENTYVIO

Inmunosupresor.

Composición.

Cada vial contiene 300 mg de vedolizumab. Tras la reconstitución, cada ml contiene 60 mg de vedolizumab. Excipientes: L-histidina, monohidrocloruro de L-histidina, hidrocloruro de L-arginina, sacarosa, polisorbato 80. Forma farmacéutica: Liofilizado en polvo o polvo compactado de color blanco a blanquecino para concentrado para solución para perfusión.

Farmacología.

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA33. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Vedolizumab es un inmunosupresor biológico específico del intestino. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la integrina a4b7, que se expresa mayoritariamente en linfocitos T colaboradores que migran al intestino. Mediante la unión a a4b7 de ciertos linfocitos, vedolizumab inhibe la adhesión de estas células a la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MadCAM-1), pero no a la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 se expresa principalmente en las células endoteliales del intestino y juega un papel crítico en la migración de los linfocitos T a los tejidos del tubo gastrointestinal. Vedolizumab no se une a las integrinas a4b1 y aEb7 ni inhibe su función. La integrina a4b7 se expresa en un pequeño conjunto de linfocitos T colaboadores de memoria, los cuales migran con preferencia hacia el tracto gastrointestinal (GI) y causan inflamación característica de la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, las cuales son condiciones del tracto GI crónicas, inflamatorias y mediadas por la inmunidad. Vedolizumab reduce la inflamación GI en pacientes de CU. La inhibición de la interacción de a4b7 con MAdCAM-1 mediante vedolizumab previene la transmigración de los linfocitos T colaboradores de memoria que se albergan en el intestino a través del endotelio vascular hacia el tejido parenquimal, en primates no humanos, e indujo una elevación reversible de 3 veces la cantidad de estas células en la sangre periférica. El precursor murino de vedolizumab alivió la inflamación GI en monos tití de cabeza blanca con colitis, un modelo de colitis ulcerativa. En pacientes sanos, pacientes con colitis ulcerativa o en pacientes con enfermedad de Crohn, vedolizumab no eleva las poblaciones de neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos B colaboradores, linfocitos T citotóxicos, linfocitos T colaboradores totales, monocitos o células NK en la sangre periférica y no se observó leucocitosis. Vedolizumab no afectó la vigilancia inmune ni la inflamación del sistema nervioso central en primates no humanos con encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo de esclerosis múltiple. Vedolizumab no afectó las respuestas inmunes al reto antigénico en la dermis y el músculo (consulte Advertencias). En contraste, vedolizumab inhibió la respuesta inmune al retado antigénico GI en voluntarios humanos sanos (consulte Advertencias). Efectos farmacodinámicos: En los ensayos clínicos con vedolizumab en dosis que fueron desde 2 hasta 10 mg/kg, se observó en los pacientes una saturación mayor al 95% de los receptores a4b7 en las poblaciones de linfocitos circulantes involucrados en la vigilancia inmune del intestino. Vedolizumab no afectó el tráfico de células CD4+ y CD8+ en el SNC, tal como se evidenció por la ausencia de cambios en la proporción CD4+/CD8+ en el líquido cefalorraquídeo antes y después de la administración de vedolizumab, en voluntarios humanos sanos. Estos datos son consistentes con las investigaciones en primates no humanos, en los cuales no se detectaron efectos sobre la vigilancia del SNC. Estudios clínicos: Colitis ulcerativa: La eficacia y seguridad de vedolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerativa activa de moderada a grave (puntuación en la escala Mayo de 6 a 12 con subpuntuación endoscópica ≥ 2) se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se evaluó la eficacia en las semanas 6 y 52 (GEMINI I). Los pacientes reclutados habían fracasado al menos a un tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o el antagonista del TNFainfliximab (incluidos pacientes no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de aminosalicilatos, corticosteroides y/o inmunomoduladores. Para la evaluación de las variables de eficacia en la semana 6, 374 pacientes fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (3:2) a recibir 300 mg de vedolizumab o placebo en las semanas 0 y 2. La variable principal fue la proporción de pacientes con respuesta clínica (definida como una reducción de la puntuación en la escala Mayo completa ≥3 puntos y ≥30 % respecto a la basal, acompañada de una disminución adicional en la subpuntuación de sangrado rectal ≥1 punto o en la subpuntuación absoluta de sangrado rectal ≤1 punto) en la semana 6. En la tabla 2 se muestran los resultados de la variable principal y secundarias evaluadas.


El efecto beneficioso de vedolizumab sobre la respuesta clínica, remisión y cicatrización de la mucosa, fue observado tanto en pacientes sin exposición previa a antagonistas del TNFacomo en pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNFa- En un estudio controlado de 52 semanas, dos cohortes de pacientes recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2: en la cohorte 1, los pacientes fueron aleatorizados a recibir 300 mg de vedolizumab o placebo en un diseño doble ciego, y en la cohorte 2, los pacientes fueron tratados con 300 mg de vedolizumab en régimen abierto. Para evaluar la eficacia en la semana 52, 373 pacientes de las cohortes 1 y 2 que fueron tratados con vedolizumab y habían logrado una respuesta clínica en la semana 6 fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (1:1:1) a uno de los siguientes regímenes, que comenzaron a partir de la semana 6: 300 mg de vedolizumab cada ocho semanas, 300 mg de vedolizumab cada cuatro semanas, o placebo cada cuatro semanas. A partir de la semana 6, los pacientes que habían logrado una respuesta clínica y estaban recibiendo corticosteroides comenzaron un régimen de disminución de corticosteroides. La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes con remisión clínica en la semana 52. En la tabla 2 se muestran los resultados de la variable principal y secundarias evaluadas.


Los análisis exploratorios proporcionan información adicional acerca de las subpoblaciones clave estudiadas. Aproximadamente un tercio de los pacientes había fallado anteriormente en el tratamiento con antagonista de TNFa. Entre estos pacientes, el 37% de los que recibieron vedolizumab cada ocho semanas, el 35% de los que recibieron vedolizumab cada cuatro semanas y el 5% de los que recibieron el placebo alcanzaron la remisión clínica en la semana 52. Se observó la mejoría en la respuesta clínica duradera (47%, 43%, 16%), la curación de la mucosa (42%, 48%, 8%), la remisión clínica duradera (21%, 13%, 3%) y la remisión clínica sin corticosteroides (23%, 32%, 4%) en la población que había fallado anteriormente al tratamiento con antagonista de TNFay que se trató con vedolizumab cada ocho semanas, vedolizumab cada cuatro semanas y placebo, respectivamente. Los pacientes que no mostraron respuesta en la semana 6 permanecieron en el estudio y recibieron vedolizumab cada cuatro semanas. La respuesta clínica utilizando los puntajes parciales de Mayo se alcanzó en la semana 10 y en la semana 14 en proporciones mayores de pacientes de vedolizumab (32% y 39%, respectivamente) en comparación con los pacientes del placebo (15% y 21%, respectivamente). A los pacientes que perdieron respuesta a vedolizumab cuando se trataron cada ocho semanas se les permitió entrar en un estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada cuatro semanas. En estos pacientes, se alcanzó la remisión clínica en el 25% de los pacientes en la semana 28 y en la semana 52. A los pacientes que alcanzaron una respuesta clínica luego de recibir vedolizumab en la semana 0 y 2 y que luego se aleatorizaron a placebo (por 6 a 52 semanas) y perdieron la respuesta se les permitió entrar en un estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada cuatro semanas. En estos pacientes, se alcanzó la remisión clínica en el 45% de los pacientes en la semana 28 y en el 36% de los pacientes en la semana 52. En este estudio de extensión abierto, los beneficios del tratamiento con vedolizumab, evaluados como el puntaje parcial de Mayo, la remisión clínica y la respuesta clínica fueron observados hasta por 124 semanas. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad intestinal inflamatoria (CEII), un instrumento específico de la enfermedad y el SF-36 y el EQ-5D, los cuales son mediciones generales. El análisis exploratorio muestra mejoras clínicas relevantes que se observaron en los grupos de vedolizumab y las mejoras fueron significativamente mayores cuando se comparaban con el grupo placebo en la semana 6 y en la semana 52 para los puntajes de EQ-5D y EQ-5D VAS, todas las escalas secundarias de CEII (sistemas intestinales, función sistémica, función emocional y función social), todas las escalas secundarias del SF-36, que incluye el resumen del componente físico (RCF) y el resumen del componente mental (RCM). Enfermedad de Crohn: Se evaluó la eficacia y seguridad de vedolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa moderada a grave (puntaje del índice de actividad de la enfermedad de Crohn [IAEC] de 220 a 450) en un estudio controlado de 52 semanas (GEMINI II) y en un estudio controlado de 10 semanas (GEMINI III). Los pacientes reclutados habían fallado en al menos un tratamiento convencional, los cuales incluyeron corticosteroides, inmunomoduladores y/o antagonistas de TNFa(se incluyen los no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes de corticosteroides, inmunomoduladores y antibióticos. Un estudio de 52 semanas fue un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo que evaluó criterios de valoración de eficacia en la semana 6 y en la semana 52. Se aleatorizaron (n=368) pacientes en un diseño doble ciego (3:2) para recibir dos dosis de 300 mg de vedolizumab o un placebo en la semana 0 y en la semana 2. Los dos criterios de valoración primarios fueron la proporción de pacientes en remisión clínica (definida como puntaje de IAEC ≤150 puntos) en la semana 6 y la proporción de pacientes con respuesta clínica mejorada (definida como una disminución ≥100 puntos en el puntaje de la IAEC con respecto al nivel basal) en la semana 6 (consulte la tabla 3). Este estudio controlado de 52 semanas incluyó dos cohortes de pacientes que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2: La cohorte 1 de pacientes se aleatorizó para recibir 300 mg de vedolizumab o placebo, en un diseño doble ciego, y la cohorte 2 de pacientes se trató con 300 mg de vedolizumab en régimen abierto. Con el fin de evaluar la eficacia en la semana 52, 461 pacientes de la cohorte 1 y 2, los cuales fueron tratados con vedolizumab y que habían alcanzado una respuesta clínica (definida como una disminución ≥70 puntos en el puntaje de la IAEC desde el valor inicial) en la semana 6, se aleatorizaron en un diseño doble ciego (1:1:1) a uno de los siguientes regímenes que inició en la semana 6: 300 mg de vedolizumab cada ocho semanas, 300 mg de vedolizumab cada cuatro semanas o placebo cada cuatro semanas. Los pacientes que mostraron respuesta clínica en la semana 6 comenzaron un régimen de disminución de corticosteroides. La variable principal fue la proporción de pacientes en remisión clínica en la semana 52 (consulte la tabla 4). El estudio de 10 semanas fue un segundo estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó la eficacia en la semana 6 y en la semana 10 en el subgrupo de pacientes definido como aquellos que habían fallado al menos con un tratamiento convencional y que fallaron con el tratamiento con el antagonista de TNFa(incluyendo los no respondedores primarios) así como en la población general, la cual incluyó pacientes que fallaron al menos un tratamiento convencional y nunca se habían tratado con antagonista de TNFa. Los pacientes (n=416), que incluyeron aproximadamente el 75% de pacientes que fallaron al tratamiento con antagonista de TNFa, se aleatorizaron en un diseño doble ciego (1:1) para recibir 300 mg de vedolizumab o el placebo en las semanas 0, 2 y 6. El criterio de valoración primario fue la proporción de pacientes en remisión clínica en la semana 6 en la subpoblación que falló en el tratamiento con antagonista de TNFa. Tal como se indica en la tabla 3, aunque no se cumplió con el criterio de valoración primario, los análisis exploratorios muestran que se observaron resultados con relevancia clínica.




Los análisis exploratorios evaluaron los efectos de los corticosteroides e inmunomoduladores concomitantes en la inducción de la remisión con vedolizumab. El tratamiento combinatorio, de mayor notoriedad con corticosteroides concomitantes, pareció ser más efectivo para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn que la monoterapia con vedolizumab o con inmunomoduladores concomitantes, los cuales mostraron una diferencia más pequeña con la tasa de remisión con respecto al placebo. La tasa de remisión clínica en un estudio controlado de 52 semanas en la semana 6 fue de 10% (diferencia con el placebo 2%, IC del 95%: -6, 10) cuando se administraba sin corticosteroides en comparación con 20% (diferencia con el placebo 14%, IC del 95%: -1, 29) cuando se administraba de forma concomitante con corticosteroides. En un estudio controlado de 10 semanas, a la semana 6 y 10 las tasa de remisión clínica correspondientes fueron respectivamente del 18% (diferencia con el placebo 3%, IC del 95%: -7, 13) y 22% (diferencia con el placebo 8%, IC del 95%: -3, 19) cuando se administraba sin corticosteroides en comparación con 20% (diferencia con el placebo 11%, IC del 95%: 2, 20) y 35% (diferencia con el placebo 23%, IC del 95%: 12, 33) cuando se administraba de forma concomitante con corticosteroides. Estos efectos se observaron en casos en los que se administraba o no inmunomoduladores de forma concomitante. Los análisis exploratorios proporcionan información adicional acerca de las subpoblaciones clave estudiadas. En un estudio controlado de 52 semanas, aproximadamente la mitad de los pacientes habían fallado anteriormente en el tratamiento con el antagonista de TNFa. Entre estos pacientes, el 28% de los que recibieron vedolizumab cada ocho semanas, el 27% de los que recibieron vedolizumab cada cuatro semanas y el 13% de los que recibieron el placebo alcanzaron la remisión clínica en la semana 52. La respuesta clínica mejorada se alcanzó en el 29%, 38%, 21%, respectivamente, y la remisión clínica sin corticosteroides se alcanzó en el 24%, 16%, 0%, respectivamente. Los pacientes que no mostraron respuesta en la semana 6 en este estudio controlado de 52 semanas permanecieron en el estudio y recibieron vedolizumab cada cuatro semanas. La respuesta clínica mejorada se alcanzó en la semana 10 y en la semana 14 en proporciones mayores de pacientes de vedolizumab, 16% y 22%, respectivamente, en comparación con los pacientes del placebo, 7% y 12%, respectivamente. No se observó una diferencia con relevancia clínica en la remisión clínica entre los grupos de tratamiento en estos puntos temporales. Los análisis de la remisión clínica en la semana 52 en pacientes que no respondieron en la semana 6 pero que alcanzaron una respuesta en la semana 10 o en la semana 14 indican que los pacientes de EC que no responden se pueden beneficiar de una dosis de vedolizumab en la semana 10. A los pacientes que perdieron respuesta a vedolizumab cuando se trataron cada ocho semanas, en este estudio controlado de 52 semanas, se les permitió entrar en un estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada cuatro semanas. En estos pacientes, se alcanzó la remisión clínica en el 23% de los pacientes en la semana 28 y en el 32% de los pacientes en la semana 52. A los pacientes que alcanzaron una respuesta clínica luego de recibir vedolizumab en la semana 0 y 2 y que luego se aleatorizaron a placebo (por 6 a 52 semanas) y perdieron la respuesta se les permitió entrar en un estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada cuatro semanas. En estos pacientes, se alcanzó la remisión clínica en el 46% de los pacientes en la semana 28 y en el 41% de los pacientes en la semana 52. En este estudio de extensión abierto, se observó la remisión clínica y la respuesta clínica en pacientes hasta por 124 semanas. El análisis exploratorio mostró mejoras clínicamente significativas observadas para los grupos de vedolizumab cada cuatro semanas y cada ocho semanas, en este estudio controlado de 52 semanas. Las mejoras fueron significativamente mayores en comparación con el grupo del placebo desde los valores iniciales hasta la semana 52, en los puntajes de EQ-5D y EQ-5D VAS, el puntaje total de CEII y en las escalas secundarias de CEII de síntomas y función sistémica del intestino. Propiedades farmacocinéticas: Se estudió la farmacocinética de dosis únicas o múltiples de vedolizumab en pacientes sanos y en pacientes con colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn activa moderada a grave. Absorción: En pacientes a los que se administró 300 mg de vedolizumab como una infusión intravenosa de 30 minutos en las semanas 0 y 2, el promedio de las concentraciones séricas mínimas en la semana 6 fueron de 27,9 mcg/mL (DE ± 15,51) en colitis ulcerativa y de 26,8 mcg/mL (DE ± 17,45) en enfermedad de Crohn. Iniciando la semana 6, los pacientes recibieron 300 mg de vedolizumab cada ocho o cuatro semanas. En pacientes con colitis ulcerativa, el promedio de las concentraciones séricas mínimas en estado estacionario fue de 11,2 mcg/mL (DE ± 7,24) y de 38,3 mcg/mL (DE ± 24,43), respectivamente. En pacientes con enfermedad de Crohn, el promedio de las concentraciones séricas mínimas en estado estacionario fue de 13,0 mcg/mL (DE ± 9,08) y de 34 mcg/mL (DE ± 22,55), respectivamente. Distribución: Los análisis farmacocinéticos de la población indican que el volumen de distribución de vedolizumab es aproximadamente 5 litros. No se ha evaluado la unión de vedolizumab a proteínas del plasma. Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal terapéutico y no se espera que se una a las proteínas del plasma. Vedolizumab no pasa a través de la barrera hematoencefálica luego de la administración intravenosa. En pacientes sanos, una dosis de 450 mg de vedolizumab administrada por vía intravenosa no se detectó en el líquido cefalorraquídeo. Excreción y eliminación: Los análisis farmacocinéticos de la población indican que vedolizumab tiene una depuración del cuerpo total de aproximadamente 0,157 L/día y una vida media en el suero de 25 días. No se conoce cuál es la ruta exacta de eliminación de vedolizumab. Los análisis farmacocinéticos de la población sugieren que mientras los niveles de albumina estén bajos, haya un peso corporal mayor, se haya tratado anteriormente con medicamentos anti-TNF y haya presencia de anticuerpo anti-vedolizumab se puede aumentar la depuración de vedolizumab. La magnitud de sus efectos no se considera clínicamente relevante. Linealidad: Vedolizumab posee una farmacocinética lineal en las concentraciones séricas mayores a 1 mcg/mL. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No se han realizado estudios formales para evaluar los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de vedolizumab. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales para evaluar los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de vedolizumab. Edad: La edad no tiene impacto sobre la depuración de vedolizumab en los pacientes con colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, basándose en los análisis farmacocinéticos de la población. Datos preclínicos de seguridad: Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad, así como estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo. Toxicología y/o Farmacología Animal: No se han realizado estudios con vedolizumab en animales a largo plazo para evaluar su potencial carcinogénico, ya que no existen modelos de respuesta farmacológica a los anticuerpos monoclonales. En una especie de respuesta farmacológica (monos cynomolgus), no se encontró evidencia de hiperplasia celular o inmunomodulación sistémica que pudiera estar asociada potencialmente con oncogénesis en los estudios toxicológicos de 13 y 26 semanas. Además, no se encontraron efectos del vedolizumab sobre la tasa proliferativa o la citotoxicidad de una línea celular tumoral humana que expresa la integrina a4b7 in vitro. No se han realizado estudios específicos de fertilidad con vedolizumab en animales. No se puede obtener ninguna conclusión definitiva del estudio de toxicidad a dosis repetidas en los órganos reproductores masculinos de los monos cynomolgus, pero, dada la falta de unión de vedolizumab al tejido reproductivo masculino en monos y seres humanos, y la fertilidad masculina intacta que se observó en la integrina b7 de los ratones knock-out, no se espera que vedolizumab afecte a la fertilidad masculina. La administración de vedolizumab a monas cynomolgus preñadas durante la mayor parte de la gestación no evidenció efecto sobre la teratogenicidad y el desarrollo prenatal o postnatal en recién nacidos de hasta 6 meses de edad. En el día 28 post-parto, se detectaron niveles bajos de vedolizumab ( < 300 mcg/l) en la leche de 3 de 11 monas cynomolgus que fueron tratadas con una dosis de 100 mg/kg de vedolizumab cada 2 semanas y no en los animales que recibieron 10 mg/kg. Se desconoce si vedolizumab se excreta en la leche materna en humanos.

Indicaciones.

Colitis ulcerativa: Vedolizumab está indicado para el tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerativa activa moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a corticosteroides, inmunomoduladores a un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). Enfermedad de Crohn: Vedolizumab está indicado para el tratamiento en pacientes adultos de la enfermedad de Crohn activa moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a corticosteroides, inmunomoduladores a un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa).

Dosificación.

Posología: Colitis ulcerativa: El régimen de dosificación recomendado de vedolizumab es de 300 mg administrados mediante infusión intravenosa en las semanas cero, dos y seis, y luego cada ocho semanas en adelante. El tratamiento continuado en pacientes con colitis ulcerativa debe reconsiderarse cuidadosamente si no se observan evidencias de beneficios terapéuticos en la semana 14 (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes que hayan experimentado una disminución de respuesta podrían beneficiarse de un aumento en la frecuencia de la administración de vedolizumab a 300 mg cada cuatro semanas. En aquellos pacientes que han respondido al tratamiento con vedolizumab, es posible reducir o interrumpir la administración de corticosteroides de acuerdo con el estándar de cuidado. Enfermedad de Crohn: El régimen de dosificación recomendado de vedolizumab es de 300 mg administrados mediante infusión intravenosa en las semanas cero, dos y seis, y luego cada ocho semanas en adelante. Los pacientes con enfermedad de Crohn que no han respondido al tratamiento podrían beneficiarse de una dosis de vedolizumab en la semana 10. En pacientes que respondan se debe continuar el tratamiento cada ocho semanas a partir de la semana 14. No se debe continuar el tratamiento en pacientes con enfermedad de Crohn si no se observan evidencias de beneficios terapéuticos en la semana 14 (ver Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes que hayan experimentado una disminución de respuesta podrían beneficiarse de un aumento en la frecuencia de la administración de vedolizumab a 300 mg cada cuatro semanas. Corticosteroides: En aquellos pacientes que han respondido al tratamiento con vedolizumab, es posible reducir o interrumpir la administración de corticosteroides de acuerdo con el estándar de cuidado. Repetición del tratamiento: Si tras la interrupción del tratamiento existe la necesidad de reiniciar el tratamiento con vedoluzimab, se puede considerar su administración cada cuatro semanas (ver Propiedades farmacodinámicas). El periodo de interrupción del tratamiento en ensayos clínicos tuvo una duración de hasta un año. Se recuperó la eficacia sin aumentos evidentes de acontecimientos adversos o reacciones relacionadas con la infusión durante la repetición del tratamiento con vedolizumab. Método de administración: Vedolizumab se debe administrar solamente por infusión intravenosa. Se debe reconstituir y posteriormente diluir, antes de la administración intravenosa. Vedolizumab se administra como infusión intravenosa durante 30 minutos. No administrar en forma de bolo o push intravenoso. El polvo liofilizado de vedolizumab se debe reconstituir con agua estéril para inyección y se debe diluir en 250 mL de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% para inyección antes de su administración. Luego de completar la infusión, enjuague con 30 mL de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% para inyección. Se debe monitorizar a los pacientes durante y después de la infusión. Instrucciones para la reconstitución y la infusión: Vedolizumab debe estar a temperatura ambiente (20-25°C) cuando se reconstituya. 1. Utilice una técnica aséptica cuando prepare la solución de vedolizumab para su infusión intravenosa. Retire la tapa de apertura fácil del vial y limpie con un algodón humedecido en alcohol. Reconstituya vedolizumab con 4,8 mL de agua estéril para inyección, utilizando una jeringa con una aguja de calibre 21-25. 2. Inserte la aguja de la jeringa en el vial, a través del centro del tapón y dirija el líquido de agua estéril para inyección hacia la pared del vial, con el fin de evitar la formación excesiva de espuma. 3. Mueva suavemente el vial en círculos durante al menos 15 segundos. No lo agite enérgicamente ni lo invierta. 4. Deje reposar el vial durante unos 20 minutos para permitir la reconstitución y eliminar cualquier resto de espuma; durante este tiempo puede mover en círculos el vial y comprobar la disolución. Si no se ha disuelto completamente al cabo de 20 minutos, déjelo reposar otros 10 minutos. No utilice el vial si el medicamento no se ha disuelto después de 30 minutos. 5. Antes de la administración, inspeccionar la presencia de partículas y de decoloración en la solución reconstituida. La solución debe ser transparente u opalescente, de incolora a amarillo pálido y sin partículas visibles. La solución reconstituida que presente un color no característico o contenga partículas no debe administrarse. 6. Antes de extraer la solución reconstituida del vial, invierta suavemente el vial 3 veces. 7. Extraiga 5 mL (300 mg) de vedolizumab reconstituido, utilizando una jeringa con una aguja de calibre 21-25. 8. Añada los 5 mL (300 mg) de vedolizumab reconstituido a 250 mL de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% y mezcle suavemente la bolsa de infusión (no hay que extraer 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % de la bolsa de infusión antes de añadir vedolizumab). No añada otros medicamentos a la solución de infusión preparada ni al equipo utilizado para la infusión intravenosa. Administre la solución de infusión durante 30 minutos. Poblaciones especiales de pacientes: Pacientes pediátricos: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de vedolizumab en niños de 0 a 17 años de edad. Pacientes de edad avanzada: No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes de la tercera edad. Los análisis farmacocinéticos de la población mostraron que la edad no tiene efecto (consulte Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia renal o hepática: Vedolizumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad (como disnea, broncoespasmo, urticaria, enrojecimiento facial y aumento en la frecuencia cardíaca) al principio activo o a alguno de los excipientes.

Efectos indeseables.

Resumen del perfil de seguridad: Vedolizumab ha sido estudiado en tres ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con colitis ulcerativa (GEMINI I) o con enfermedad de Crohn (GEMINI II y III). En dos estudios controlados de 52 semanas, (GEMINI I y II) que involucraban 1434 pacientes que recibieron 300 mg de vedolizumab en la semana 0, 2 y luego cada ocho semanas o cada cuatro semanas hasta por 52 semanas, y 297 pacientes que recibieron placebo hasta por 52 semanas, se reportaron eventos adversos en el 84% de los pacientes tratados con vedolizumab y 78% de los pacientes tratados con el placebo. Luego de las 52 semanas, el 19% de los pacientes tratados con vedolizumab experimentaron eventos adversos serios en comparación con el 13% de los pacientes tratados con el placebo. Se observaron tasas similares de eventos adversos en los grupos de dosificación de cada ocho semanas y cada cuatro semanas, en los ensayos clínicos de fase III. La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos fue del 9% para los pacientes tratados con vedolizumab y del 10% para los pacientes tratados con placebo. En los estudios combinados de 52 semanas, las reacciones adversas que se presentaron en ≥5% de los pacientes fueron nauseas, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, artralgia, pirexia, fatiga, cefalea y tos. Las reacciones relacionadas con la infusión se reportaron en el 4% de los pacientes que recibieron vedolizumab. En el ensayo clínico de inducción, controlado por placebo y de una menor duración (10 semanas), los tipos de reacciones adversas reportadas fueron similares pero se presentaron a una frecuencia menor que en los ensayos de mayor duración (52 semanas). Otros 279 pacientes se trataron con vedolizumab en la semana 0 y en la semana 2 y luego se trataron con placebo hasta por 52 semanas. De estos pacientes, el 84% experimentó eventos adversos y el 15% experimentó eventos adversos serios. Los pacientes (n = 1822) reclutados anteriormente en los estudios en fase II o III con vedolizumab fueron candidatos a participar en un estudio abierto en curso en el que se les administran 300 mg de vedolizumab cada cuatro semanas. Lista de reacciones adversas: Nasofaringitis. Bronquitis. Infección del tracto respiratorio superior. Influenza Sinusitis Cefalea. Dolor orofaríngeo. Tos. Náuseas. Sarpullido. Prurito. Artralgia. Dolor de espalda. Dolor en extremidades. Pirexia. Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Reacciones relacionadas con la infusión:En los estudios controlados de 52 semanas, el 4% de los pacientes tratados con vedolizumab y el 3% de los pacientes tratados con placebo experimentaron un evento adverso definido por el investigador como RRI (consulte Advertencias). La mayoría de las RRI fueron leves o moderadas en intensidad y < 1% resultó en la suspensión del tratamiento de estudio. Las RRI observadas generalmente se resolvieron sin intervención o con intervención mínima luego de la infusión. La mayoría de las reacciones relacionadas con la infusión se presentaron dentro de las 2 primeras horas. De los pacientes que presentaron RRI, aquellos a los que se suministró vedolizumab presentaron más RRI dentro de las primeras dos horas, en comparación con los pacientes tratados con placebo. La mayoría de las RRI no fueron serias y se presentaron durante la infusión o dentro de la primera hora después de completar la infusión. Se reportó un evento adverso serio de RRI en un paciente de enfermedad de Crohn, durante la segunda infusión (los síntomas reportados fueron disnea, broncoespasmo, urticaria, enrojecimiento facial, sarpullido y aumento en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca) y se controló de manera exitosa mediante la suspensión de la infusión y el tratamiento con antihistamínicos e hidrocortisona intravenosa. En pacientes que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2 y luego placebo, no se observó incremento en la tasa de RRI luego del retratamiento con vedolizumab después del momento de la pérdida de la respuesta. Infecciones: En los estudios controlados de 52 semanas, la tasa de infecciones fue de 0,85 por año-paciente en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,70 por año-paciente en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente en nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis e infecciones del tracto urinario. La mayoría de pacientes continuaron con el tratamiento de vedolizumab luego de que resolvió la infección. En los estudios controlados de 52 semanas, la tasa de infecciones graves fue de 0,07 por año-paciente en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,06 por año-paciente en los pacientes tratados con placebo. A lo largo del tiempo, no se presentó un aumento significativo en la tasa de infecciones graves. Se han reportado infecciones graves en los estudios controlados y abiertos en adultos tratados con vedolizumab, las cuales incluyeron tuberculosis, sepsis (en algunos casos mortal), sepsis por Salmonella, meningitis por Listeria y colitis citomegaloviral. Inmunogenicidad: En los estudios controlados de 52 semanas, vedolizumab mostró una tasa de inmunogenicidad de 4% (56 de 1434 pacientes que recibieron tratamiento continuo con vedolizumab fueron positivos para anticuerpos anti-vedolizumab en cualquier momento durante el tratamiento). Nueve de esos 56 pacientes fueron positivos persistentes (positivos para anticuerpos anti-vedolizumab en dos o más visitas del estudio) y 33 pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra vedolizumab. La frecuencia con la que se detectaron anticuerpos anti-vedolizumab en pacientes 16 semanas después de la última dosis de vedolizumab (aproximadamente cinco veces la vida media luego de la última dosis) fue de aproximadamente 10% en los estudios controlados de 52 semanas. En los estudios controlados de 52 semanas, el 5% (3 de 61) de los pacientes que presentaron un evento adverso calificado como RRI por el investigador, fueron positivos para anticuerpos anti-vedolizumab de forma persistente. En general, no se encontró correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos anti-vedolizumab y la respuesta clínica o los eventos adversos. Sin embargo, el número de pacientes que desarrolló anticuerpos anti-vedolizumab fue demasiado limitado para hacer una evaluación definitiva. Neoplasia maligna: En general, los resultados del programa clínico hasta la fecha no sugieren un incremento en el riesgo de presentar neoplasias malignas con el tratamiento de vedolizumab. Sin embargo, el número de neoplasias malignas fue pequeño y la exposición a largo plazo fue limitada. Las evaluaciones de seguridad a largo plazo se encuentran en marcha.

Advertencias.

Vedolizumab debe ser administrado por un profesional de la salud preparado para controlar reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, en caso de que se presenten. Se debe disponer de un monitoreo y soporte médico apropiado para su uso inmediato cuando se administra vedolizumab. Se debe monitorizar a los pacientes durante la infusión y hasta que ésta esté completa. Reacciones relacionadas con la infusión: Durante los ensayos clínicos, se notificaron reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y reacciones de hipersensibilidad, la mayoría con una gravedad de leve a moderada (ver Efectos indeseables). Si se presenta una RRI grave, una reacción anafiláctica u otra reacción grave, se debe interrumpir la administración de vedolizumab inmediatamente e iniciarse el tratamiento adecuado (por ejemplo, epinefrina y antihistamínicos) (Ver Contraindicaciones). Si se produce una RRI de leve a moderada, puede interrumpirse la infusión o disminuir su velocidad, e iniciar un tratamiento adecuado. Una vez que desaparezca la RRI leve a moderada, continúe con la infusión. Los médicos deben considerar un pretratamiento (por ejemplo, con antihistamínicos, hidrocortisona y/o paracetamol) antes de la siguiente infusión en el caso de pacientes con antecedentes de RRI leves a moderadas por administración de vedolizumab, con el objetivo de reducir al mínimo los riesgos (ver Efectos indeseables). Infecciones: Vedolizumab es un antagonista de la integrina selectivo a nivel intestinal sin actividad inmunosupresora sistémica identificada (ver Propiedades farmacodin´ñamincas). Los médicos deben ser conscientes del potencial aumento del riesgo de infecciones oportunistas o infecciones para las que el intestino funciona como una barrera defensora (ver Efectos indeseables). El tratamiento con vedolizumab no debe iniciarse en pacientes con infecciones graves activas como tuberculosis, sepsis, citomegalovirus, listeriosis e infecciones oportunistas, hasta que dicha infección esté controlada. Además, los médicos deben considerar la interrupción temporal del tratamiento en pacientes que desarrollen una infección grave durante el tratamiento crónico con vedolizumab. Se debe tener precaución al considerar el uso de vedolizumab en pacientes con una infección grave crónica controlada o antecedentes de infecciones recurrentes graves. Se debe monitorear de cerca a los pacientes en busca de infecciones, antes, durante y después del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab, se puede considerar la realización de pruebas para tuberculosis, de acuerdo con la práctica local. Algunos antagonistas de la integrina y algunos agentes inmunosupresores sistémicos se han asociado con la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que es una infección oportunista poco frecuente y a menudo mortal causada por el virus de John Cunningham (JC). Vedolizumab posee un efecto inmunosupresor en el intestino causado por la unión de la integrina a4b7, la cual se expresa en los linfocitos que alberga el intestino. Aunque no se observó ningún efecto inmunosupresor sistémico en sujetos sanos, no se conocen los efectos sistémicos sobre la función del sistema inmunitario en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria. No se han reportado casos de LMP en los estudios clínicos del vedolizumab. Sin embargo, los profesionales del cuidado de la salud deben monitorear a los pacientes tratados con vedolizumab en busca de la aparición o empeoramiento de cualquier signo o síntoma neurológico y deben considerar remitir al paciente al neurólogo en caso de que se presente. Si se sospecha de LMP, se debe suspender temporalmente el tratamiento con vedolizumab. Si se confirma, se debe suspender definitivamente el tratamiento. Los signos y síntomas típicos asociados con LMP son diversos, evolucionan en días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo, torpeza con las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación, los cuales llevan a la confusión y a cambios de personalidad. La progresión de los déficits, generalmente lleva a la muerte o a una discapacidad grave en semanas o meses. Neoplasias malignas: El riesgo de neoplasias malignas es mayor en pacientes con colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas (ver Efectos indeseables). Uso previo o concomitante de productos biológicos: No se dispone de datos clínicos sobre la administración de vedolizumab a pacientes que hayan sido previamente tratados con natalizumab. Se debe tener precaución al considerar la administración de vedolizumab a estos pacientes. No se dispone de datos clínicos sobre el uso concomitante de vedolizumab con inmunosupresores biológicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de vedolizumab en dichos pacientes. Vacunaciones: Antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab, todos los pacientes deben tener al día todas las vacunas recomendadas. Los pacientes que reciben vedolizumab pueden recibir vacunas sin organismos vivos (p. e., vacunas de subunidades o inactivas) y pueden recibir vacunas con organismos vivos solamente si los beneficios superan los riesgos. En un estudio controlado con placebo en voluntarios sanos, una dosis única de 750 mg de vedolizumab no disminuyó la tasa de inmunidad protectora al virus de la hepatitis B en los sujetos que fueron vacunados por vía intramuscular con tres dosis de antígeno de superficie de hepatitis B recombinante. Los sujetos expuestos a vedolizumab tuvieron menores tasas de seroconversión después de recibir una vacuna oral contra el cólera de microorganismos inactivados. No se conoce el impacto con otras vacunas inyectables, orales y nasales.

Interacciones.

No se han realizado estudios de interacciones. Embarazo y lactancia: Embarazo: No hay estudios con vedolizumab en mujeres embarazadas. No se ha observado daño al feto en los estudios de reproducción animal con administración intravenosa de vedolizumab a conejos y monos (consulte Datos preclínicos de seguridad). Vedolizumab se debe utilizar durante el embarazo solamente si se considera que los beneficios para la madre superan los riesgos para el niño no nacido. Lactancia: Se desconoce si vedolizumab está presente en la leche materna. Vedolizumab se detectó en la leche de monos lactantes. Se debe tener precaución cuando administre vedolizumab a una mujer en lactancia. Fertilidad: No existe información acerca de los efectos de vedolizumab en la fertilidad humana. No se han evaluado formalmente los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina en los estudios animales (consulte Datos preclínicos de seguridad). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Vedolizumab puede tener una leve influencia en la capacidad para conducir y operar maquinaria, ya que se han reportado mareos en un pequeño porcentaje de pacientes (consulte Efectos indeseables).

Incompatibilidades.

En ausencia de estudios de compatibilidad, ENTYVIO®no se debe mezclar con otros medicamentos.

Conservación.

Almacene en un refrigerador (2-8°C). Mantenga el vial en su caja exterior con el fin de protegerlo de la luz. Consulte la sección Vida útil para ver las condiciones de almacenamiento después de la reconstitución y dilución del medicamento. Vida útil: 3 años (hasta 36 meses). Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución reconstituida y diluida hasta por 12 horas a 20°C-25°C y hasta por 24 horas a 2°C-8°C. Desde una perspectiva microbiológica, el producto se debe utilizar de inmediato. No congele la solución reconstituida o diluida. Si no se va a usar inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso antes de utilizarse son responsabilidad del usuario y no se deben superar las 24 horas. Este almacenamiento de 24 horas puede incluir hasta 12 horas a 20°C-25°C y cualquier almacenamiento adicional debe hacerse a 2°C-8°C. Instrucciones de uso/manipulación:Vedolizumab no contiene conservantes. Una vez reconstituido, la solución para infusión se debe utilizar tan pronto como sea posible. Sin embargo, de ser necesario, la solución para infusión se puede almacenar hasta por 24 horas: este periodo de 24 horas incluye hasta 12 horas a 20°C-25°C y cualquier almacenamiento adicional debe hacerse a 2°C-8°C. No congelar. No almacene ninguna porción no utilizada de la solución para infusión para su uso posterior. Cada vial es de un único uso. Cualquier producto medicinal no usado o material de desperdicio se debe descartar de acuerdo con los requerimientos locales.

Sobredosificación.

Se han administrado dosis de hasta 10 mg/kg (aproximadamente 2,5 veces la dosis recomendada) en los ensayos clínicos. No se han observado toxicidades limitadas por la dosis en los ensayos clínicos.

Presentación.

Vial de vidrio tipo 1 (20 mL) con tapón de caucho y agrafe de aluminio protegido por una tapa plástica. (Reg. San. INVIMA 2016M-0016873).

Nota.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.