YONDELIS

Antineoplásico.

Composición.

Cada vial contiene 1 mg de trabectedina. 1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina (ver Instrucciones de empleo, manipulación y eliminación). Forma farmacéutica: El producto medicamentoso YONDELIS®se suministra como un polvo liofilizado estéril blanco a blanco mate.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas:Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico. Código ATC: L01CX01. Mecanismo de acción: El trabectedin se une al surco menor del ADN, doblando la hélice hacia el surco principal. Esta unión al ADN desencadena una cascada de eventos que afectan a varios factores de transcripción, proteínas de unión al ADN, y vías de reparación del ADN, lo cual se traduce en una perturbación del ciclo celular. Se ha demostrado que el trabectedin ejerce actividad antiproliferadora in vitro e in vivo contra una amplia gama de líneas celulares de tumores humanos y tumores experimentales, incluidos sarcomas, cáncer de mama, cáncer de células no pequeñas del pulmón y melanoma. Electrocardiograma: Los efectos de trabedectina en el intervalo QT/QTC fueron evaluados en un estudio de diseño simple-ciego, controlado, secuencial, en pacientes con tumor sólido localmente avanzado o metastásico, quienes recibieron ≤ 3 líneas previas de quimioterapia. En este estudio, 75 pacientes recibieron placebo (solución salina) y trabedectina (1.3 mg/m2) como infusión IV en 3 horas en los días 1 y 2, respectivamente. Este estudio demostró que ningún paciente presentó un QTc de más de 500 ms o incrementos, en relación con los valores iniciales, que excedieran los 60 ms en ningún punto. Trabedectina, a dosis terapéuticas no prolonga el intervalo QTc. Eficacia clínica: Monoterapia: La eficacia y la seguridad del trabectedin se basan en un estudio aleatorizado en pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma localmente avanzados o metastásicos, cuya enfermedad había avanzado o recaído después de tratamiento por lo menos con antraciclinas e ifosfamida. En este estudio el trabectedin fue administrado bien sea en dosis de 1,5 mg/m2en infusión intravenosa en 24 horas cada 3 semanas o bien 0,58 mg/m2una vez a la semana en infusión intravenosa en 3 horas durante 3 semanas de un ciclo de 4 semanas. No hubo límites previamente definidos del número de ciclos administrado. El tratamiento continuó mientras se vio beneficio clínico. No se observaron toxicidades acumulativas en pacientes tratados con múltiples ciclos. El análisis del tiempo final transcurrido hasta el avance de la enfermedad (TTP) especificado por el protocolo demostró una reducción de 26,6% del riesgo relativo de avance en pacientes tratados del grupo de 24 horas cada 3 semanas (cociente de riesgo = 0,734 IC 0,554-0,974). Las medianas de los valores de TTP fueron de 3,7 meses (CI: 2,1-5,4 m) en el grupo 24 horas cada 3 semanas y 2,3 meses (IC: 2,0-3,5 m) en el grupo de 3 horas cada semanas (p=0,0302). No se detectaron diferencias significativas en la supervivencia general (SG). La mediana de la SG con el régimen de 24 horas cada 3 semanas fue de 13,8 meses (IC: 12,5-17,9) y 60,6% de los pacientes estaban vivos al año (CI: 52,3-68,9%). Hay datos adicionales de eficacia de 3 estudios fase II de un solo grupo de poblaciones similares tratadas con el mismo régimen. En estos estudios se evaluó un total de 100 pacientes con lipo y leiomiosarcoma y 83 pacientes con otros tipos de sarcoma. Los resultados de un programa de acceso ampliado para pacientes con STS muestra que entre los 903 pacientes valorados por OS, la mediana de supervivencia fue de 11.9 meses (CI 95%: 11.2, 13.8). La mediana de supervivencia por tupo histológico de tumor fue de 16.2 meses [CI 95%: 14.1, 19.5] para los pacientes con leiomiosarcomas y liposarcomas, y 8.4 meses [CI 95%: 7.1, 10.7] para pacientes con otros tipos de sarcomas. La mediana de supervivencia para pacientes con liposarcoma fue 18.1 meses [CI 95%: 15.0, 26.4] y para pacientes con leiomiosarcoma, de 16.2 meses [CI 95%: 11.7, 24.3] Terapia de combinación: La eficacia y seguridad de YONDELIScombinado con DLP en pacientes con cáncer ovárico en recaída fueron evaluadas en un estudio aleatorio de fase 3, multicéntrico, con comparador activo y abierto. Este estudio incluyó 672 pacientes asignados aleatoriamente para recibir YONDELIS (1,1 mg/m2mediante infusión intravenosa durante 3 horas) administrado después de DLP (30 mg/m2mediante infusión intravenosa durante 90 minutos) cada 3 semanas o DLP (50 mg/m2, mediante infusión intravenosa durante 90 minutos) cada 4 semanas. La media de edad de las pacientes del estudio fue de 57 años (rango 26;87), 78% era de raza blanca, 20% asiática y 2% negra u otras. Las características de los pacientes y las características demográficas iniciales se resumen en la tabla 3 abajo.

El beneficio clínico de YONDELIS+ DLP fue observado en la sobrevivencia libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta objetivo, con una tendencia en la sobrevivencia en favor de la rama de combinación al momento del análisis final. El punto final primario, la sobrevida libre de progresión (SLP), fue significativamente mayor en las pacientes tratadas con YONDELIS combinado con DLP, en comparación con las pacientes tratadas solo con DLP (mediana de PFS: 7,3 vs. 5,8 meses respectivamente). El tratamiento con YONDELIS + DLP produjo una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad del 21% en comparación con el tratamiento solo con DLP [HR=0,79; 95% IC (0,65; 0,96), p=0,0190]. El análisis final de sobrevivencia fue llevado a cabo en base a 522 eventos con una mediana de seguimiento de 47.4 meses. Los resultados de eficacia son resumidos en la Tabla 4.

En base a una revisión oncológica independiente, los pacientes quienes tuvieron intervalos libres de platino (PFI) menores a 6 meses tuvieron PFS similares entre las dos ramas con ambos mostrando medianas de PFS de 3.7 meses [HR=0.89 (CI de 95%:0.67-1.20)]. La tasa de respuesta objetivo fue 14.3% en la rama de YONDELIS +PLD vs. 11.4% en la rama de monoterapia con PLD. Para pacientes quienes tuvieron PFI >6 meses, la mediana de PFS fue 9.7 meses en la rama de YONDELIS+PLD comparado con 7.2 meses en la rama de monoterapia con PLD [HR=0.66 (CI 95% 0.51-0.85), valor-p=0.0010]. Tasa de respuesta objetivo fue 39.2% en la rama de YONDELIS+PLD vs. 23.6% en la rama de monoterapia con PLD. En el análisis final, el efecto del tratamiento sobre la sobrevivencia general fue más pronunciada en la combinación de YONDELIS+PLD vs. PLD solo en pacientes con PFI ≥ 6 meses (población sensible al platino: 27.0 vs. 24.1 meses, HR=0.83, CI: 0.67-1.04) que en aquellos con PFI < 6 meses (población resistente al platino: 14.2 vs. 12.4 meses, HR=0.92, CI: 0. 70-1.21). En los análisis multi-variados incluyendo PFI, el efecto del tratamiento fue estadísticamente significativo favoreciendo la combinación YONDELIS+PLD sobre PLD solo (PFS, p=0.0157; OS, p=0.0285). Propiedades farmacocinéticas: La exposición sistémica después de la administración a una velocidad constante de infusión intravenosa en 24 horas es proporcional a la dosis en dosis de hasta 1,8 mg/m2inclusive. El perfil farmacocinético del trabectedin concuerda con un modelo de disposición de múltiples compartimientos, incluida una vida media terminal en plasma de 180 horas. Las concentraciones del trabectedin en plasma no se acumulan cuando se administra cada 3 semanas. Distribución: El trabectedin tiene un volumen de distribución grande (mayor de 5000 L), que concuerda con la extensa distribución a los tejidos periféricos. El trabectedin se une extensamente a las proteínas plasmáticas. La media de la fracción libre (no unida) en el plasma es de 2,23% y 2,72% a 10 ng/mL y 100 ng/mL, respectivamente. Metabolismo:El trabectedin se metaboliza extensamente. El citocromo P450 3A4 es la principal isoenzima del citocromo P450 responsable del metabolismo oxidativo del trabectedin a concentraciones clínicamente relevantes. No es posible descartar la contribución de otras enzimas del P450 al metabolismo del trabectedin. Eliminación: La media (DE) de la recuperación de la radioactividad total fue de 58% (17%), y 5,8% (1,73%) en las heces y la orina, respectivamente, después de una dosis de trabectedin radiomarcado administrado a 8 pacientes de cáncer. Las cantidades de fármaco inmodificado que se excretan por las heces y la orina son desdeñables ( < 1% de la dosis). La depuración del trabectedin en la sangre total es de aproximadamente 35 L/h. este valor es aproximadamente la mitad de la tasa del flujo sanguíneo hepático humano. Por esta razón, el cociente de extracción del trabectedin se puede considerar como moderado. La variabilidad entre pacientes de la población para la depuración plasmática del trabectedin fue de 51% y la variabilidad intra-paciente fue de 28%. Poblaciones especiales:Un análisis farmacocinético poblacional indicó que al aclaramiento plasmático de trabectedina no se ve afectado ni por el peso corporal total (rango 0,9 a 2,8 m2), edad (rango 19 a 83 años), ni sexo. Pediatria (Menores de 18 años): La farmacocinética de trabectedina se investigó en niños (intervalo de edad: 1 a 18 años) con tumores sólidos resistentes al tratamiento. En general, los valores de los parámetros estuvieron dentro del intervalo observado antes en adultos. Sin embargo, no pueden establecerse conclusiones definitivas por el tamaño relativamente pequeño de la muestra de sujetos pediátricos en cada grupo de dosis. No se ha establecido la seguridad y eficacia de trabectedina en pacientes pediátricos. Por lo tanto, este producto medicinal no debe usarse en niños ni adolescentes. Ancianos (Mayores de 65 años):Los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la depuración plasmática y el volumen de distribución de trabectedina no se modifican con la edad (véase Dosis y administración). Deterioro de la función renal: No se observó que la función renal, medida mediante el aclaramiento de creatinina, tuviera influencia sobre la farmacocinética de trabectedina dentro del rango de valores (≥ 30,3 ml/min.) de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos. No se dispone de datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30,3 ml/min. La baja recuperación de la radioactividad total en orina ( < 9% en todos los pacientes estudiados) tras recibir una dosis única de trabectedina marcada con C14sugiere que la insuficiencia renal afecta poco a la eliminación de trabectedina o de sus metabolitos. Deterioro de la función hepática: La depuración del trabectedin se puede disminuir en pacientes que tienen deterioro de la función hepática; esto da lugar a concentraciones más altas del trabectedin en el plasma. Se justifica ejercer una estrecha vigilancia de la toxicidad cuando se administra trabectedin a pacientes que tienen deterioro de la función hepática. Otras poblaciones: Raza/grupo étnico: Un análisis farmacocinético poblacional de un número limitado de sujetos mostró que no se anticipa que la raza y el grupo étnico tengan efectos de relevancia clínica en la farmacocinética de trabectedina.

Indicaciones.

YONDELIS®está indicado para el tratamiento del sarcoma avanzado de tejidos blandos después del fracaso de las antraciclinas y la ifosfamida, o en pacientes que no pueden recibir estos agentes. Los datos de eficacia se basan principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma.

Dosificación.

YONDELIS®tiene que ser administrado bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de quimioterapia. Su uso debe estar confinado a personal especializado en la administración de agentes citotóxicos. La dosis de inicio recomendada es de 1,5 mg/m2de superficie corporal, administrado como una infusión intravenosa en 24 horas con un intervalo de tres semanas entre ciclos. Se recomienda con firmeza la administración a través de un catéter venoso central (ver Advertencias). Todos los pacientes tienen que ser premedicados con corticosteroides como dexametasona 20 mg IV, 30 minutos antes de cada infusión de YONDELIS®; no sólo como profilaxis antiemética, sino también porque parece tener efectos hepatoprotectores. Se pueden administrar antieméticos adicionales según necesidad. Se tienen que cumplir los siguientes criterios para iniciar el tratamiento con YONDELIS®>: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/mm3 . Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl. Bilirrubinas ≤ límite superior normal (LSN). Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN [límite superior normal] (considere las isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT, para distinguir si la elevación pudiera ser de origen óseo). Albúmina ≥25 g/L. Aminotransferasa de alanina (ALT) y aminotransferasa de aspartato. (AST) ≤2,5 × LSN. Depuración de creatinina ≥30 ml/min. Fosfoquinasa de creatina (CFC) < 2,5 veces el LSN. Los mismos criterios anteriores se tienen que cumplir antes de la iniciación de los siguientes ciclos. De lo contrario, se deberá retrasar el tratamiento hasta por 3 semanas hasta cuando se cumplan los criterios. Si estas toxicidades persisten más allá de 3 semanas, se deberá considerar la suspensión del tratamiento. Se debe hacer la monitorización adicional de los parámetros hematológicos [fosfatasa alcalina, bilirrubinas, CFC y aminotransferasas (AST y ALT)] una vez a la semana durante los primeros dos ciclos de terapia, y por lo menos una vez entre tratamientos en los ciclos subsiguientes. Se deben dar las mismas dosis en todos los ciclos siempre y cuando no se observen toxicidades grados 3-4 y que el paciente cumpla los criterios de repetición del tratamiento. Ajustes de la dosis durante el tratamiento: Antes del repetir el tratamiento, los pacientes tienen que cumplir los criterios iniciales que se definieron arriba. Si sobreviene cualquiera de los siguientes eventos en algún momento entre los ciclos, se deberá reducir la dosis a 1,2 mg/m2para los ciclos subsiguientes: Neutropenia < 500/mm3que dure para más de 5 días o que se asocie con fiebre o infección. Trombocitopenia < 25.000/mm3. Aumento de las bilirrubinas >LSN o la fosfatasa alcalina >2,5 x LSN. Aumento de las aminotransferasas (AST o ALT) >2,5 veces el LSN que no se haya recuperado hacia el día 21. Cualquier otra reacción adversa grados 3 o 4 (como náuseas, vómito, fatiga). Una vez que se ha reducido una dosis a causa de toxicidad, no se recomienda hacer el aumento escalonado de la dosis en los ciclos subsiguientes. Si algunas de estas toxicidades reaparecen en los ciclos subsiguientes en un paciente que ha experimentado beneficio clínico, se podrá reducir aún más la dosis hasta 1 mg/m2. En el evento de que se necesite hacer más reducciones de la dosis, se deberá considerar la suspensión del tratamiento. Se pueden administrar factores estimulantes de colonias para la toxicidad hematológica en los ciclos posteriores de acuerdo a las prácticas estándar locales. Las instrucciones para la reconstitución y la dilución del producto medicinal antes de su administración, ver Instrucciones de empleo, manipulación y eliminación. Poblaciones especiales de los pacientes: Pacientes pediátricos (pacientes menores de 18 años):Todavía no se han establecido la seguridad y la eficacia del trabectedin en los niños. Por esta razón, no se deberá usar este producto medicinal en niños y adolescentes hasta tanto no se cuente con más información a este respecto. Estudios preclínicos han demostrado que los monos Cynomolgus de menos de 3 kg presentan un riesgo mayor en el daño de tejidos relacionado con la infusión local, incluso cuando se administra a través de una vía venosa central (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Pacientes ancianos: Con base en un análisis de seguridad integrado de estudios clínicos con un solo agente en varios tipos de tumores, no hay diferencias relevantes en el perfil de seguridad o efectividad cuando son usados en la población geriátrica. En un estudio de pacientes con cáncer ovárico, no se observó diferencia alguna en la seguridad en la población geriátrica. En este estudio, un análisis multivarible de la sobrevida libre de progresión, la edad superior a 65 años no afectó el resultado. Los resultados de los análisis farmacocinéticos de la población indican que la edad no influye en la depuración plasmática ni en el volumen de distribución de la trabectedina. Por lo tanto, no se recomienda ajustar de forma rutinaria la dosis basándose únicamente en los criterios de edad. Pacientes con alteración de la función renal: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 30 ml/min; poli-terapia para cáncer ovárico < 60 ml/min), por lo que YONDELIS no debe utilizarse en esta población de pacientes (véase Advertencias). No se espera que las características farmacocinéticas de la trabectedina se vean afectadas por la insuficiencia renal leve o moderada (véase Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con alteración de la función hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad. No se pueden hacer recomendaciones de una dosis inicial en estos pacientes debido a que el uso de trabectedina en pacientes con insuficiencia hepática no se ha estudiado adecuadamente. Sin embargo, se recomienda tener precaución; puede que sean necesarios los ajustes de la dosis en estos pacientes, ya que la exposición sistémica podría aumentar, así como el riesgo de hepatotoxicidad. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina en el momento del inicio de un ciclo no deben ser tratados con YONDELIS (véase Advertencias). Administración: Infusión intravenosa. Se recomienda mucho la administración por un catéter venoso central (véase Advertencias e Instrucciones para uso y manejo, y Disposición). Respecto a las instrucciones para la reconstitución y dilución del producto medicinal antes de la administración, véase Instrucciones para uso y manejo, y Disposición. Sarcoma de tejido blando: Infusión intravenosa durante 24 horas con un intervalo de tres semanas entre los ciclos. Cáncer ovárico: Infusión intravenosa durante 3 horas después de PLD 30 mg/m2en infusión intravenosa por 90 minutos. Respecto a las instrucciones para administración de la dosis de PLD, véase la información para prescripción de los fabricantes locales. Nota a los reguladores: la siguiente es una guía para la administración de la información del producto para territorio europeo: Infusión intravenosa durante 3 horas después de PLD®30 mg/m2como infusión intravenosa durante 60 minutos.

Contraindicaciones.

No se debe administrar YONDELIS®a mujeres que amamantan (ver Embarazo y lactancia). No se debe administrar YONDELIS®a sujetos que tienen una hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes. No se debe administrar YONDELIS®a pacientes que tienen una infección seria activa o no controlada.

Reacciones adversas.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas informadas en ≥1% de los pacientes conforme a la norma del MedDRA por clases de sistemas orgánicos. Tanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio se han usado para proporcionar las frecuencias. Los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Reacciones adversas más frecuentes: Desórdenes del Sistema Sanguíneo y Linfático. Neutropenia: Se produjo neutropenia en el 80% de los pacientes. En el 26% y en el 24% de los pacientes, se produjo neutropenia de grado 3 y 4, respectivamente. La neutropenia siguió un patrón predecible de inicio rápido y reversibilidad, y rara vez estuvo asociada a fiebre o infección. Trombocitopenia: En 11% y en 3% de los pacientes, se produjo trombocitopenia de grado 3 y 4, respectivamente. Las hemorragias asociadas a la trombocitopenia se produjeron en < 1% de los pacientes. Anemia: El 95% de los pacientes experimentó anemia, aunque el 53% de ellos ya presentaba anemia antes de iniciar el tratamiento. En 9% y 3% de los pacientes se presentó anemia de grado 3 y 4, respectivamente. Desórdenes Hepatobiliares: Aumento de los niveles de AST/ALT: Se reportaron aumentos transitorios de grado 3 y 4 en los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y de alanina aminotransferasa (ALT) en 37% y 44% (grado 3) y 3% y 7% (grado 4) de los pacientes, respectivamente. La media de tiempo para alcanzar los valores máximos fue de 5 días, tanto para la AST como para la ALT. A los 14-15 días de tratamiento, la mayoría de las elevaciones habían remitido hasta grado 1, o habían desaparecido, y en menos del 2% de los ciclos se observaron tiempos de recuperación superiores a los 25 días. Los aumentos de los niveles de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que mostraron una tendencia hacia elevaciones menos severas a lo largo del tiempo. Hiperbilirrubinemia: En 23% de los pacientes se observaron aumentos de los niveles de bilirrubina de grado 1 a 2. La hiperbilirrubinemia de grado 3 se presentó en 1% de los pacientes. Los valores máximos de bilirrubina se alcanzan aproximadamente una semana después del inicio del tratamiento, y se resuelven en aproximadamente dos semanas después del inicio del tratamiento. Lesión hepática grave: Las manifestaciones de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes, con una incidencia inferior al 1%. Los signos y síntomas individuales, incluyen ictericia, hepatomegalia y dolor hepático. La mortalidad en presencia de lesión hepática se presentó en menos de 1% de los pacientes. Otras reacciones adversas: Náuseas, vómito, diarrea y estreñimiento: Se reportaron náuseas y vómito en 63% y 39% de los pacientes, respectivamente. Se reportaron náuseas y vómito de grado 3-4 en 6% y 7% de los pacientes, respectivamente. Se reportó diarrea y estreñimiento de grado 3-4 en menos del 1% de los pacientes. Estomatitis: Se reportó mucositis de grado 3-4 en menos del 1% de los pacientes. Fatiga /astenia: Se reportó fatiga /astenia de grado 3-4 en 9% y en menos del 1% de los pacientes, respectivamente. Anorexia: se reportó anorexia de grado 3-4 en 1% de los pacientes. Aumentos de los niveles de CPK y rabdomiólisis: En 26% de los pacientes se observaron elevaciones de cualquier grado de los niveles de CPK. En 4% de los pacientes se observaron aumentos de grado 3 ó 4 de los niveles de CPK. Los aumentos de los niveles de CPK asociados a rabdomiólisis se fueron reportados en menos del 1% de los pacientes. Disnea: En 2% de los pacientes se observó disnea de grado 3-4 relacionada con el uso de trabectedina. Alopecia: Se reportó alopecia aproximadamente en 3% de todos los pacientes, siendo en la mayoría de ellos alopecia de grado 1. Insuficiencia hepática: Casos raros de insuficiencia hepática (incluyendo casos con resultados fatales) han sido reportados en pacientes con condiciones médicas subyacentes serias tratadas con trabectedina. Algunos factores de riesgo potenciales que han contribuido a la toxicidad incrementada de trabectidina observada en en estos casos fueron inconsistentes con el manejo de dosis con las guías recomendadas, la interacción CYP3A4 potencial debido a los sustratos CYP3A4 de competición múltiples o inhibidores CYP3A4 o falta de profilaxis de dexametosona. Terapia de combinación: Yondelis®combinado con DLP en cáncer ovárico avanzado. El perfil de seguridad de YONDELIS®mostrado a continuación está basado en la evaluación de los datos obtenidos en el estudio clínico OVA 301 de 663 pacientes con cáncer ovárico en recaída que recibieron DLP (30 mg/m2) seguido de YONDELIS®(1,1 mg/m2) cada 3 semanas o solo DLP (50 mg/m2) cada 4 semanas. En este estudio, se administró la combinación de YONDELIS®con DLP a 333 pacientes. En el brazo de combinación, la media del número de ciclos administrados fue de 6,0 (rango: 1 a 21) para una media de 19 semanas. En el brazo de solo DLP, la media del número de ciclos administrados fue de 5,0 (rango: 1 a 22) para una media de 20 semanas. La mayoría de las reacciones adversas fueron manejadas con reducciones o retrasos de la dosis (véase Dosificación). Se puede esperar que la mayoría de los pacientes tratados con YONDELIS®tengan reacciones adversas de cualquier grado (99%) con 25% de las reacciones adversas reportadas de grado 3 ó 4 de severidad. Las reacciones adversas más frecuentes, reportadas en ≥ 20% de las pacientes tratados con YONDELIS®en combinación con DLP fueron neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, anorexia, náuseas, vómito, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, hipertermia, fatiga, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre. La reacción adversa más frecuente al medicamento, reportada en ≥ 5% y que obligó a interrumpir el tratamiento, fue la neutropenia. En 0.9% de los pacientes se han presentado reacciones adversas fatales. Estas reacciones a menudo fueron el resultado de una combinación de eventos incluyento pancitopenia, neutropenia febril (algunas con sepsis), disfunción hepática, insuficiencia multiorgánica o renal y rabdomiolisis. En el grupo con YONDELIS®+ DLP, los pacientes de raza no blanca (sobre todo asiáticos) tuvieron una mayor incidencia que los pacientes blancos de reacciones adversas grado 3 o 4 (96% vs 87%) y de reacciones adversas graves (44% vs 23% de todos los grados). Las diferencias se observaron sobre todo en la neutropenia (93% vs 66%), anemia 27% vs 14%) y trombocitopenia (41% vs 19%). Sin embargo, las incidencias de complicaciones clínicas relacionadas con toxicidad hemática, como infecciones graves o hemorragia, o las que condujeron a la muerte o la suspensión del tratamiento, fueron similares en ambas subpoblaciones. En la Tabla 2 abajo se muestran las reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de las pacientes tratadas con YONDELIS en combinación con DLP durante los estudios clínicos.

Todo los pacientes que comunicaron Disfunción ventricular izquierda mejoraron después de interrumpir el tratamiento. Rabdomiólisis: Se observaron las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas en menos del 1% de las pacientes tratadas con YONDELIScombinado con DLP: rabdomiolisis (YONDELIS + DLP ≤ 1% (Grado 3, 0%; Grado 4, ≤ 1%), y solo DLP 0%). Reacciones Alérgicas: Durante los estudios clínicos, se reportó hipersensibilidad en 2% de los pacientes que recibieron trabectidina sola o en combinación con DLP y la mayoría de estos casos fueron Grado 1 ó 2 en severidad. Durante la experiencia postventa, se reportaron raros casos de reacciones de hipersensibilidad con muy rara presencia de resultados fatales en asociación con la administración de trabectedina, sola o en combinación con DLP (ver Contraindicaciones y Advertencias). Extravasación y necrosis tisular: Durante la vigilancia postventa, se han reportado unos pocos casos de extravasación de trabectedina con la subsecuente necrosis tisular que requirió desbridamiento (ver sección Advertencias). Shock Séptico: Casos de shock séptico, algunos de los cuales fueron fatales, han sido reportados con muy poco frecuencia en estudios clínicos y experiencias post-mercadeo, en pacientes tratados tanto con monoterapia o terapia combinada.

Advertencias.

Insuficiencia hepática: Para poder iniciar el tratamiento con YONDELIS, los pacientes deben cumplir unos criterios específicos respecto a los parámetros de la función hepática. Es posible que, debido a la insuficiencia hepática, se aumente la exposición sistémica a la trabectedina y, por lo tanto, aumente el riesgo de hepatotoxicidad. Por esta razón, los pacientes con enfermedades hepáticas clínicamente relevantes, tales como hepatitis crónica activa, deben ser rigurosamente monitoreados y la dosis debe ajustarse si fuera necesario. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina en el momento de iniciar el ciclo no deben ser tratados con trabectedina (véase Dosificación). Insuficiencia renal: La depuración de creatinina debe controlarse antes y durante el tratamiento. No se debe utilizar trabectedina como agente único en pacientes con una depuración de creatinina < 30 ml/min o, en el caso de pacientes con tratamiento combinado con DLP, con una depuración de creatinina < 60 ml/min (véase Dosificación). Neutropenia, trombocitopenia y leucopenia: Frecuentemente se han reportado casos de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 ó 4 asociadas al tratamiento con trabectedina. Así mismo, se han reportado frecuentemente casos de leucopenia de grado 3 ó 4 asociados al tratamiento con trabectedina combinada con DLP. Los niveles más bajos de neutrófilos se produjeron a una media de 15 días y se restablecieron dentro de la semana siguiente. Se deben realizar hemogramas completos, que incluyan fórmula leucocitaria y recuento plaquetario antes de iniciar el tratamiento (momento inicial), cada semana durante los dos primeros ciclos de tratamiento y, posteriormente, una vez entre ciclos (véase Dosificación). YONDELISno se debe administrar a pacientes con recuentos de neutrófilos iniciales menores de 1500 células/mm3y de plaquetas menores de 100000 células/mm3. Si persiste una neutropenia severa (RAN < 500 células/mm3) más de cinco días o está asociada a fiebre o infección, se recomienda reducir la dosis (véase Dosificación). Náuseas y vómito: Habitualmente se han reportado casos de vómito y náuseas de grado 3 ó 4. Todos los pacientes deben recibir tratamiento previo con corticoesteroides, tales como dexametasona. Si fuera necesario, se pueden administrar antieméticos adicionales (véase Dosificación e Interacciones). Rabdomiolisis y elevaciones severas de CPK ( >5 veces el LSN): No se debe utilizar trabectedina en pacientes con CPK >2,5 veces el LSN (véase Dosificación). Se han reportado casos escasos de rabdomiolisis y se observaron incrementos severos en los niveles de CPK en 4% y 2% de los pacientes tratados con monoterapia de YONDELIS o combinada con DLP, respectivamente, asociados generalmente a mielotoxicidad, anormalidades severas en las pruebas de la función hepática o insuficiencia renal. Por lo tanto, la CPK debe ser monitoreada de cerca siempre que un paciente pueda experimentar cualquiera de estas toxicidades o debilidad muscular o dolor muscular. En caso de producirse rabdomiolisis, deberán adoptarse de inmediato las medidas de soporte indicadas, tales como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y diálisis. Asimismo, debe interrumpirse el tratamiento con YONDELIS hasta la completa recuperación del paciente. Se debe tener especial precaución en el caso de administración concomitante de trabectedina con otros medicamentos asociados con rabdomiolisis (por ejemplo, estatinas), ya que puede incrementarse el riesgo de rabdomiolisis. Anormalidades en las pruebas de la función hepática (PFH): En los pacientes tratados con monoterapia de YONDELIS®o combinada con DLP, se han observado aumentos agudos reversibles en los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y de alanina aminotransferasa (ALT). Las elevaciones de las transaminasas de grado 3 o 4 fueron muy comunes; la elevación de la transaminasa de grado 4 fue muy comun La media de tiempo para la presentación de la elevación de ALT o AST a niveles grado 3 ó 4 fue de 8 días. Los niveles elevados disminuyeron por debajo de grado 3 ó 4 en aproximadamente 8 días. Los aumentos de transaminasas no fueron acumulativos y su magnitud e incidencia disminuyeron con cada ciclo posterior. YONDELIS no debe utilizarse en pacientes con niveles elevados de bilirrubina en el momento de iniciar el ciclo de tratamiento. Los pacientes con aumentos de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina entre ciclos pueden necesitar una reducción de la dosis (véase Dosificación). Reacciones en el sitio de inyección: Es muy recomendable que la administración se realice a través de un acceso venoso central (véase Dosificación). Cuando se administra trabectedina a través de un acceso venoso periférico, los pacientes pueden sufrir una reacción potencialmente severa en el sitio de inyección. Se han reportado o pocos casos de extravasación de trabectedina con necrosis posterior de los tejidos que requieran desbridamiento. No existe un antídoto específico para la extravasación de trabectedina. La extravasación se debe tratar de acuerdo con la práctica estándar local. Reacciones Alérgicas: Durante la experiencia postventa, raros casos de reacciones de hipersensibilidad con muy rara presencia de resultados fatales, han sido reportados en asociación con la administración de trabectedina, sola o en combinación con DLP (ver secciones Contraindicaciones y Reacciones Adversas). Otras: Debería prestarse especial atención en caso de administración concomitante de trabectedina con otros medicamentos asociados con hepatotoxicidad, ya que puede aumentarse el riesgo de hepatotoxicidad. Debe evitarse el uso concomitante de trabectedina con alcohol. Los varones y las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento, e informar al médico de inmediato en caso de producirse un embarazo. Los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 meses después del tratamiento (véase Embarazo y lactancia y fertilidad). Informar de inmediato al médico tratante si se produce un embarazo. Advertencias y precauciones especiales para el uso de DLP: Para más información sobre las advertencias y precauciones especiales relacionadas con DLP consulte la información para prescribir del fabricante.

Interacciones.

Efectos de otras sustancias sobre trabectedina: Un análisis de la población basado en los datos de muestras escasas realizado en un estudio de Fase 3 demostró que la depuración plasmática trabectedina disminuyó aproximadamente 31% en 86 pacientes a los que se les administró conjuntamente 30 mg/m2de DLP, en comparación con los 745 pacientes que participaron en 14 estudios y que únicamente recibieron trabectedina. Los datos de otro estudio de Fase 1, en el que se obtuvieron los perfiles farmacocinéticos completos de la trabectedina en 16 pacientes que recibieron de 0,9 a 1,3 mg/m2de trabectedina combinada con 30 mg/m2de DLP, indicaron una depuración plasmática de trabectedina similar (es decir, una mediana de diferencia de < 16 %) con las mismas dosis de trabectedina administradas como agente único. Los resultados de los análisis farmacocinéticos de la población (n = 831 sujetos) indicaron que la depuración plasmática de trabectedina fue 19% más alto en los pacientes con administración concomitante de dexametasona. Como trabectedina se metaboliza sobre todo mediante CYP3A4, es probable que su eliminación metabólica disminuya en pacientes que también reciben fármacos inhibidores potentes de la actividad de esta isoenzima. De igual manera, la administración concurrente de trabectedina con inductores potentes de CYP3A4 podría incrementar la eliminación metabólica de trabectedina. Los estudios Fase 1 de interacción farmacológica confirmaron las tendencias al aumento y disminución en la exposición a trabectedina cuando se administra con ketoconazol y rifampicina, respectivamente. En un estudio de interacción farmacológica (n=8) con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, la exposición sistémica a trabectedina aumentó en cerca del 21% (Cmax) y 66% (AUClast) cuando se administró al mismo tiempo que ketoconazol (dosis diaria total de 400 mg). Es necesaria la vigilancia estrecha de los efectos tóxicos en pacientes que reciben trabectedina junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol oral, fluconazol, ritonavir, claritromicina o aprepitant), y estas combinaciones deben evitarse de ser posible. Si tales combinaciones son necesarias, deben hacerse los ajustes apropiados en la dosis, en caso de toxicidad (véase Dosis y administración). En un estudio de interacción farmacológica (n=8) con rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, la exposición sistémica a trabectedina se redujo en cerca del 22% (Cmax) y 31% (AUClast) cuando trabectedina se administró al mismo tiempo que rifampicina (dosis diaria total de 600 mg). Por lo tanto, debe evitarse en lo posible el uso concomitante de trabectedina con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan). La administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenobarbital, hipérico o St. John's Wort) puede aumentar todavía más la depuración metabólica de trabectedina. La administración concomitante de inhibidores de la P-gp, como ciclosporina y verapamilo, puede alterar la distribución o la eliminación de trabectedina. Aún no se ha establecido la relevancia clínica de esta interacción, por ejemplo, en cuanto a la toxicidad para el SNC. En estas situaciones deben adoptarse medidas de precaución durante la administración concomitante de trabectedina con inhibidores de P-gp. Efecto de trabectedina sobre medicamentos administrados de forma concomitante: In vitro, trabectedina no induce ni inhibe las principales enzimas del citocromo P450. Un análisis de la población basado en datos de muestras escasas realizado en un estudio de Fase 3 demostró que la farmacocinética plasmática de 30 mg/m2de DLP es similar cuando se administra conjuntamente con 1,1 mg/m2de trabectedina (86 pacientes) y cuando se administra sola (80 pacientes). Embarazo: No se dispone de suficientes datos clínicos acerca de la exposición a este medicamento durante el embarazo. Sin embargo, dado su mecanismo de acción conocido, trabectedina puede producir defectos congénitos severos si se administra durante el embarazo. Trabectedina no debe utilizarse durante el embarazo, salvo que sea estrictamente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, debe informarse a la paciente del posible riesgo para el feto y debe tenerse un control riguroso. Si se administra trabectedina al final del embarazo, las posibles reacciones adversas para el neonato deben ser monitoreadas de cerca. Las mujeres con capacidad para concebir deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y 3 meses después. Los varones fértiles deben usar un método anticonceptivo durante el tratamiento y 5 meses después del mismo (véase Advertencias e Información preclínica). Informar de inmediato al médico tratante si se produce un embarazo. Si se inicia un embarazo durante el tratamiento, debe considerarse la asesoría genética. Uso durante la lactancia: Se desconoce si trabectedina se excreta en la leche materna. No se ha estudiado la excreción de trabectedina en la leche de animales. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y durante los tres meses posteriores a la finalización del mismo (véase Contraindicaciones). Fertilidad: Trabectedina puede tener efectos genotóxicos. Debido a que existe la posibilidad de que el tratamiento con YONDELIS®produzca infertilidad irreversible, antes del tratamiento se debe asesorar a los pacientes acerca de la conservación de su esperma. El asesoramiento genético también se recomienda para aquellos pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios acerca los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han reportado casos de fatiga o astenia en pacientes que estaban recibiendo tratamiento con trabectedina. Los pacientes que experimenten cualquiera de estas reacciones durante el tratamiento no deben conducir ni utilizar máquinas. Reacciones adversas:En toda esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son fenómenos desfavorables considerados como suficientemente relacionados con el uso de trabectedina según la valoración integral de la información disponible sobre los eventos adversos. No puede establecerse de manera confiable una relación causal con trabectedina en casos individuales. Además, como los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y es probable que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. Monoterapia: Monoterapia con YONDELIS®en el sarcoma de tejidos blandos avanzado. El perfil de seguridad de YONDELIS mostrado a continuación está basado en la evaluación de los datos obtenidos de 570 pacientes incluidos en los estudios clínicos de fase II, tratados con el régimen de dosis recomendado para el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el sarcoma de tejidos blandos, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer ovárico, tumores estomales gastrointestinales (GIST), melanoma y carcinoma renal. Se puede esperar que la mayoría de los pacientes tratados con YONDELIS®tengan reacciones adversas de algún grado (91%) con 10% de las reacciones adversas reportadas de severidad grado 3 ó 4. Las reacciones adversas más frecuentes, de cualquier grado de intensidad, fueron náuseas, fatiga, vómito, anorexia, neutropenia y aumentos en los niveles de AST/ALT, anemia y trombocitopenia. Se presentaron reacciones adversas fatales en 1,9% de los pacientes. Con frecuencia, estas reacciones fatales fueron el resultado de una combinación de efectos adversos, entre los que se incluyen pancitopenia, neutropenia febril (algunos casos con sepsis), disfunción hepática o insuficiencia multiorgánica o renal y rabdomiólisis.

Conservación.

Guárdese en el refrigerador (2°C - 8°C). Las condiciones de almacenamiento del producto medicinal reconstituido y diluido se indican Vida útil. Incompatibilidades: YONDELIS®no deberá ser mezclado o diluido con productos medicinales excepto aquellos mencionados en Instrucciones de empleo, manipulación y eliminación. Vida útil: Véase la fecha de caducidad en el envase externo. Después de la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 30 horas a temperatura de hasta 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe ser diluida y utilizada de inmediato. Si no se diluye y usa de inmediato, los tiempos y condiciones de almacenamiento previos al uso del producto reconstituido son responsabilidad del usuario y normalmente no deben ser de más de 24 horas a 2 °C a 8 °C, a menos que la reconstitución haya sido realizada en condiciones asépticas controladas y validadas. Después de la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 30 horas a temperatura de hasta 25 °C. El tiempo total entre la reconstitución inicial y el final del tratamiento no debe durar más de 30 horas. Instrucciones de empleo y manipulación y eliminación: Preparación para infusión intravenosa: La dilución y reconstitución de YONDELIS®de la solución reconstituida se debe realizar en condiciones asépticas siguiendo los procedimientos de seguridad recomendados para manipular compuestos citotóxicos. Cada vial que contiene 1 mg de trabectedin se reconstituye con 20 mL de agua estéril para inyecciones. La solución obtenida tiene una concentración de 0,05 mg/mL y es para un solo uso. Instrucciones para la reconstitución: Se usa una jeringa para inyectar 20 mL de agua estéril para inyecciones en el vial. Agite el vial hasta la disolución completa. La solución reconstituida da lugar a una solución transparente, incolora o ligeramente amarilla, esencialmente libre de partículas visibles. Esta solución reconstituida contiene 0,05 mg/mL de trabectedin. Requiere dilución adicional y es para un solo uso. Instrucciones para la dilución: La solución reconstituida debe ser diluida con solución salina normal 9 mg/mL (0,9%) para infusión o solución de dextrosa 50 mg/ml (5%) para infusión. El volumen requerido se debe calcular de la siguiente forma:

Se debe extraer la cantidad apropiada de solución del vial y añadirla a una bolsa de infusión que contiene 500 mL de diluyente (solución salina normal 9 mg/mL (0,9%) para infusión o solución de dextrosa 50 mg/mL (5%) para infusión) si la administración se va a hacer a través de un catéter venoso central. Si no es factible el acceso venoso central y se tiene que usar un acceso venoso periférico, la solución reconstituida debe ser añadida a una bolsa de infusión que contiene ≥ 1.000 mL de diluyente (solución salina normal 9 mg/mL (0,9%) para infusión o solución de dextrosa 50 mg/mL (5%) para infusión). Las soluciones parenterales se deben someter a inspección visual en busca de partículas y decoloración antes de la administración. Tras la dilución y la reconstitución, se ha demostrado que la estabilidad química y física de la solución reconstituida es de 30 horas hasta 25 °C. Una vez reconstituida, la solución debería diluirse y administrarse de inmediato. El tiempo transcurrido total entre la reconstitución inicial y el final del tratamiento no debe durar más de 30 horas. Instrucciones para el manejo y la disposición final: YONDELIS®es un producto medicinal anticanceroso citotóxico e, igual que sucede con otros compuestos potencialmente tóxicos, es preciso tener precaución durante la manipulación. YONDELIS®se debe manipular y desechar siguiendo los procedimientos establecidos de otros fármacos anticancerígenos. En caso de contacto accidental con piel, ojos o mucosas, lavar inmediatamente con una cantidad abundante de agua. La eliminación del fármaco no utilizado y de todos los materiales de desecho debería efectuarse de acuerdo con las normativas locales para medicamentos citotóxicos. No se han observado incompatibilidades entre YONDELIS®y las bolsas o tubos de policloruro de vinilo (PVC) y polietileno (PE), ni con los sistemas de acceso vascular implantables de titanio.

Sobredosificación.

Los datos sobre los efectos de la sobredosis de trabectedin son limitados. Las principales toxicidades previstas son gastrointestinales, supresión de la médula ósea y toxicidad hepática. No existe un antídoto específico para el trabectedin en la actualidad. En el evento de una sobredosis, los pacientes deberán someterse a estrecha vigilancia e instituir las medidas de soporte sintomático según necesidad.

Presentación.

Caja por 1 vial (Reg. San. INVIMA 2009M-0009531).