DARZALEX

Antineoplásico. Anticuerpo monoclonal.

Descripción.

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G1 kappa (IGG1k) contra el antígeno CD38, producido en una línea celular mamífera (Ovario de Hámster Chino [CHO]) usando tecnología de ADN recombinante. DARZALEX se encuentra disponible en un concentrado líquido amarillo libre de conservadores para su infusión intravenosa después de la dilución.

Composición.

Cada mL contiene 20 mg de daratumumab. Vial de 5 mL: Cada vial de un solo uso contiene 100 mg de daratumumab. Vial de 20 mL: Cada vial de un solo uso contiene 400 mg de daratumumab. Lista de Excipientes: Ácido acético glacial. Manitol. Polisorbato 20. Acetato de sodio trihidratado. Cloruro de sodio. Agua para inyecciones.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: anticuerpos monoclonales, código de ATC: aún no asignado. Mecanismo de acción: Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1k(mAb) que se une a la proteína CD38 expresada en un alto nivel en la superficie de las células en una variedad de neoplasias hemáticas, incluyendo células tumorales de mieloma múltiple, así como otros tipos de células y tejidos en varios niveles. La proteína CD38 tiene múltiples funciones tales como adhesión mediada por el receptor, señalización y actividad enzimática. Se ha demostrado que Daratumumab inhibe potentemente el crecimiento in vivo de las células tumorales que expresan a CD38. Con base en los estudios in vitro, daratumumab puede utilizar funciones de efectores múltiples, resultando en muerte de las células tumorales inmunomediadas. Estos estudios sugieren que daratumumab puede inducir la lisis de las células tumorales a través de la citotoxicidad dependiente de un complemento (CDC), la citotoxicidad mediada por las células dependientes de los anticuerpos (ADCC), y la fagocitosis celular dependiente del anticuerpo (ADCP) en neoplasias que expresan a CD38. Además, daratumumab indujo apoptosis in vitro después de la actividad enzimática de CD38 de vinculación cruzada y modulada mediada por Fc, inhibiendo la actividad de la enzima ciclasa y estimulando la actividad de hidrolasa. La significación de estos efectos in vitro en un ambiente clínico, y las implicaciones en el crecimiento tumoral, no son comprendidas adecuadamente. Efectos farmacodinámicos: Recuento de células asesinas naturales (NK) y de células T. Las células NK son conocidas por expresar altos niveles de CD38 y son susceptibles a la lisis celular mediada por daratumumab. Se observaron disminuciones en los recuentos absolutos y los porcentajes de las células NK totales (CD16+CD56+) y las células NK activadas (CD16+CD56dim) en la sangre total periférica y la médula ósea con el tratamiento con DARZALEX. Sin embargo, los niveles basales de las células NK o la disminución de las células NK no mostraron una asociación con la respuesta clínica. Las células T (CD3+, CD4+, y CD8+) también son conocidas por expresar CD38 dependiendo de la etapa de desarrollo y del nivel de activación. Se observaron aumentos significativos en los recuentos absolutos de las células T CD4+ y CD8+, y los porcentajes de los linfocitos, con el tratamiento con DARZALEX en la sangre total periférica y en la médula ósea. Además, la secuencia de ADN del receptor de células T verificó que la capacidad de clonación de las células T aumentó con el tratamiento con DARZALEX, indicando efectos inmunomoduladores que pueden contribuir a la respuesta clínica. Inmunogenicidad: Se evaluaron las respuestas de los anticuerpos antiterapéuticos (ATA) a daratumumab de los pacientes tratados con DARZALEX en los estudios clínicos en múltiples puntos de tiempo durante el tratamiento y hasta 8 semanas después del final del tratamiento. Después del inicio del tratamiento con DARZALEX, ninguno de los pacientes dieron positivo para los anticuerpos anti-daratumumab. Los datos sobre inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y la especificidad de los métodos de pruebas usados. Adicionalmente, la incidencia observada de un resultado positivo en un método de prueba puede resultar influenciada por varios factores, incluyendo el manejo de las muestras, el tiempo de recolección de las muestras, la interferencia de los fármacos, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por lo tanto, la comparación de la incidencia de los anticuerpos con daratumumab con la incidencia de los anticuerpos con otros productos puede ser desorientadora. Estudios clínicos: La eficacia y la seguridad clínicas de DARZALEX para el tratamiento de los pacientes con recaída de mieloma múltiple y resistente fueron demostradas en dos estudios abiertos. En el estudio MMY2002, 106 pacientes con recaída de mieloma múltiple y resistente recibieron 16 mg/kg de DARZALEX hasta la progresión de la enfermedad. La mediana de la edad de los pacientes fue de 63.5 años (rango, de 31 a 84 años), 49% fueron masculinos y 79% fueron caucásicos. Los pacientes habían recibido una mediana de 5 líneas previas de terapia. Ochenta por ciento de los pacientes había recibido un trasplante autólogo previo de células madre (ASCT). Las terapias previas incluyeron bortezomib (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) y carfilzomib (50%). En el valor basal, 97% de los pacientes eran resistentes hasta la última línea de tratamiento, 95% fueron resistentes a un agente inhibidor de proteasoma (PI) y a un agente inmunomodulador (ImiD), 77% fueron resistentes a agentes alquilantes, 63% fueron resistentes a pomalidomida y 48% de los pacientes fueron resistentes a carfilzomib. Los resultados de eficacia basados en la evaluación del Comité de Revisión Independiente (IRC) se presentan en la Tabla 4 a continuación.


La tasa de respuesta general (ORR) en MMY2002 fue similar independientemente del tipo de terapia anti-mieloma anterior. Con una mediana de duración de seguimiento de 9 meses, no se alcanzó la mediana de Supervivencia General (OS). La tasa de OS de 12 meses fue de 65% (IC de 95%: 51.2, 75.5). En el Estudio GEN501, 42 pacientes con recaída de melanoma múltiple y resistente recibieron 16 mg/kg de DARZALEX hasta la progresión de la enfermedad. La mediana de la edad de los pacientes fue de 64 años (rango, de 44 a 76 años), 64% fueron masculinos y 76% fueron caucásicos. Los pacientes en el estudio habían recibido una mediana de 4 líneas previas de terapia. Setenta y cuatro por ciento de los pacientes habían recibido ASCT anteriormente. Las terapias anteriores incluyeron bortezomib (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) y carfilzomib (19%). En el valor basal, 76% de los pacientes fueron resistentes a la última línea de tratamiento, 64% fueron resistentes a un PI y un ImiD, 60% fueron resistentes a agentes alquilantes, 36% fueron resistentes a pomalidomida y 17% fueron resistentes a carfilzomib. El tratamiento con 16 mg/kg con daratumumab condujo a una ORR de 36% con CR de 5% y VGPR de 5%. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 (rango: de 0.5 a 3.2) mes. La mediana de la duración de la respuesta no fue alcanzada (IC de 95%: 5.6 meses, no estimable). Con una mediana de duración de seguimiento de 10 meses, no se alcanzó la mediana de OS. La tasa de OS de 12 meses fue de 77% (IC de 95%: 58.0, 88.2). Propiedades Farmacocinéticas: La farmacocinética (PK) de daratumumab después de la administración intravenosa fue evaluada en los pacientes con recaída de mieloma múltiple y resistente en niveles de dosis de 0.1 mg/kg a 24 mg/kg. Se desarrolló un modelo PK de población de daratumumab para describir las características PK de daratumumab y para evaluar la influencia de las covariables en la disposición de daratumumab en los pacientes con mieloma múltiple. El análisis PK de población incluyó a 223 pacientes que recibieron DARZALEX en dos estudios clínicos (150 sujetos recibieron 16 mg/kg). En las cohortes de 1 a 24 mg/kg, las concentraciones plasmáticas pico (Cmax) después de la primera dosis aumentaron en una proporción aproximada a la dosis y el volumen de distribución fue consistente con la distribución inicial en el compartimiento plasmático. Los aumentos en AUC fueron más que proporcionales a la dosis y la depuración (CL) disminuyó con el aumento de la dosis. Estas observaciones sugieren que CD38 puede saturarse en dosis más altas, después de lo cual el impacto en la depuración de unión objetivo resulta minimizado y la depuración de daratumumab se aproxima a la depuración lineal de IgG1 endógeno. La depuración también disminuyó con múltiples dosis, lo cual puede estar relacionado con las disminuciones de la carga tumoral. La vida media terminal aumenta con el aumento de la dosis y con la dosificación repetida. La vida media terminal estimada media (desviación estándar [SD]) de daratumumab después de la primera dosis de 16 mg/kg fue de 9 (4.3) días. Con base en el análisis PK de población, la vida media (SD) asociada con la eliminación lineal no específica fue de aproximadamente 18 (9) días; esta es la vida media terminal que puede esperarse después de la saturación completa de la depuración mediada objetivo y la dosificación repetida de daratumumab. Al final de la dosificación semanal para el esquema recomendado y la dosis de 16 mg/kg, el valor medio (SD) de Cmax sérico fue de 915 (410.3) microgramos/mL, aproximadamente 2.9 veces más alto que después de la primera infusión. La concentración plasmática media (SD) (mínima) previa a la dosis al final de la dosificación semanal fue de 573 (331.5) microgramos/mL. Con base en el análisis PK de población, el estado estable de daratumumab se logra aproximadamente 5 meses dentro del periodo de dosificación de cada 4 semanas (para la infusión 21), y la proporción media (SD) de Cmax en estado estable con Cmax después de la primera dosis fue de 1.6 (0.5). El volumen central medio (SD) de distribución es de 56.98 (18.07) mL/kg. Con base en el análisis PK de población, se identificó el peso corporal como una covariable significativa estadísticamente para la depuración de daratumumab. Por lo tanto, la dosificación basada en el peso corporal es una estrategia apropiada de dosificación para los pacientes con mieloma múltiple. Poblaciones especiales: Edad y género: Con base en el análisis PK de población, la edad (rango: 31-84 años) no tuvo un efecto clínicamente importante en la PK de daratumumab, y la exposición de daratumumab fue similar entre pacientes más jóvenes (de < 65 años de edad, n=127) y mayores (de ≥65 años de edad, n=96). El género [femenino (n=91), masculino (n=132)] no afectó la exposición de daratumumab. Insuficiencia renal: No se han conducido estudios formales de DARZALEX en pacientes con insuficiencia renal. Se llevó a cabo un análisis PK de población con base en datos preexistentes de la función renal en pacientes que recibieron DARZALEX, incluyendo 71 con función renal normal (depuración de creatinina [CRCL] ≥90 mL/min), 78 con insuficiencia renal leve (CRCL < 90 y ≥60 mL/min), 68 con insuficiencia renal moderada (CRCL < 60 y ≥30 mL/min), y 6 con insuficiencia renal grave (CRCL < 30 mL/min). No se observaron diferencias clínicamente importantes en la exposición a daratumumab entre los pacientes con insuficiencia renal y aquellos con una función renal normal. Insuficiencia hepática: No se han conducido estudios formales de DARZALEX en pacientes con insuficiencia hepática. Se llevó a cabo un análisis PK de población para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática como se define usando los criterios del Instituto Nacional de Cáncer (NCI) de disfunción hepática sobre la depuración de daratumumab con base en los datos preexistentes de la función hepática en 223 pacientes. No se observaron diferencias clínicamente importantes en la exposición a daratumumab entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (TB de 1.0× a 1.5× ULN o AST >ULN; n=34) y aquellos con una función hepática normal (TB y AST ≤ULN; n=189). Daratumumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (TB de >1.5× a 3× ULN y cualquier nivel de AST) o grave (TB >3× ULN y cualquier nivel de AST). Información no clínica: Se han derivado datos toxicológicos de estudios con daratumumab en chimpancés y con un anticuerpo anti-CD38 sustituto en monos cynomolgus. Las toxicidades primarias identificadas en chimpancés fueron IRRs durante la primera infusión, pero no durante las infusiones subsecuentes, con daratumumab, y trombocitopenia. Se observó anemia en los monos cynomolgus. La afinidad de unión de daratumumab a las plaquetas humanas es al menos 15 veces inferior a la de las plaquetas de los chimpancés. De manera similar, CD38 anti-cynomolgus se une fuertemente a los glóbulos rojos de los monos cynomolgus, mientras que daratumumab únicamente muestra un bajo nivel de unión a los glóbulos rojos en humanos. Esto sugiere que la trombocitopenia y la anemia pueden ser de relevancia limitada para los humanos. El efecto en las plaquetas y en los glóbulos rojos fue reversible. No se ha conducido un análisis de toxicidad crónica. Carcinogenicidad y Mutagenicidad: No se han llevado a cabo estudios en animales para establecer el potencial carcinogénico de daratumumab. Los estudios de rutina de la genotoxicidad y la carcinogenicidad generalmente no son aplicables a los farmacéuticos biológicos debido a que las proteínas grandes no pueden difundirse en las células y no pueden interactuar con el ADN o el material cromosómico. Toxicología Reproductiva: No se han llevado a cabo estudios en animales para evaluar los efectos potenciales de daratumumab en la reproducción o el desarrollo. Fertilidad: No se han llevado a cabo estudios en animales para determinar los efectos potenciales en la fertilidad en pacientes masculinos o femeninos.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos tres líneas previas de terapia incluyendo un inhibidor de proteosoma (PI) y un agente inmunomodulador (IMiD) o que son doblemente refractarios a PI e IMiD.

Dosificación.

DARZALEX debe ser administrado por un profesional de los servicios de salud, con el apoyo médico apropiado para manejar reacciones relacionadas con la infusión (IRRs) si estas ocurren. Deben administrarse medicamentos previos y posteriores a la infusión (véase Medicamentos concomitantes recomendados a continuación). Dosificación - Adultos (≥18 años): Dosis recomendada: La dosis recomendada es de 16 mg/kg de peso corporal de DARZALEX administrados como una infusión intravenosa de acuerdo con el siguiente esquema de dosificación:


Dosis faltante(s): Si se salta una dosis planificada de DARZALEX, administre la dosis tan pronto como sea posible y ajuste el esquema de dosificación consecuentemente, manteniendo el intervalo del tratamiento. Medicamentos concomitantes recomendados: Medicación previa a la infusión: Administre las medicaciones previas a la infusión para reducir el riesgo de IRRs a todos los pacientes aproximadamente 1 hora antes de cada infusión de DARZALEX como se explica a continuación: corticosteroide intravenoso (100 mg de metilprednisolona, o una dosis equivalente de un corticosteroide de acción intermedia o de acción prolongada) más antipiréticos orales (de 650 a 1000 mg de paracetamol/acetaminofén), más antihistamínico oral o intravenoso (de 25 a 50 mg de difenhidramina o equivalente). Después de la segunda infusión, la dosis del corticosteroide puede ser reducida (60 mg de metilprednisolona IV) a discreción del médico. Medicación posterior a la infusión: Para la prevención de las IRRs demoradas, administre un corticosteroide oral (20 mg de metilprednisolona o una dosis equivalente de un corticosteroide de acuerdo con las normas locales) a los pacientes el primer y segundo día después de todas las infusiones. Adicionalmente, para los pacientes con un antecedente de trastorno pulmonar obstructivo, considere el uso de medicamentos posteriores a la infusión incluyendo broncodilatadores de acción corta y prolongada, y corticosteroides inhalados. Después de las primeras cuatro infusiones, si el paciente no experimenta IRRs importantes, estos medicamentos posteriores a la infusión pueden ser descontinuados a discreción del médico. Poblaciones especiales: Pediátricas (de 17 años de edad y más jóvenes): La seguridad y la eficacia de DARZALEX no han sido establecidas en los pacientes pediátricos. De Adultos Mayores (de 65 años de edad en adelante): No se observaron diferencias generales en la seguridad o en la efectividad entre los pacientes adultos mayores y los más jóvenes. No se consideran necesarios ajustes en las dosis (véase Propiedades Farmacocinéticas). Insuficiencia renal: No se han conducido estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia renal. Con base en el análisis farmacocinético (PK) de la población, no es necesario un ajuste de la dosificación para los pacientes con insuficiencia renal (véase Propiedades Farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: No se han conducido estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia hepática. Es improbable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de daratumumab ya que las moléculas de IgG1 tales como daratumumab no son metabolizadas a través de las trayectorias hepáticas. Con base en un análisis PK de la población, no son necesarios ajustes en la dosificación para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Bilirrubina Total [TB] de 1.0× a 1.5× del límite superior del normal [ULN] o aspartato aminotransferasa [AST] >ULN). Daratumumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa (TB >1.5× ULN y cualquier nivel de AST) (véase Propiedades Farmacocinéticas). Administración: DARZALEX es administrado como una infusión intravenosa después de la dilución con Cloruro de Sodio al 0.9%. Para conocer las instrucciones sobre la dilución del producto medicinal antes de su administración, véase Instrucciones de Uso y Manejo y Desecho. Después de la dilución, la infusión de DARZALEX debe ser administrada por la vía intravenosa a una velocidad de infusión inicial apropiada, como se presenta en la Tabla 2 a continuación. El escalamiento en incrementos de la velocidad de infusión debe ser considerado únicamente si la infusión previa de daratumumab fue bien tolerada como se define en la Tabla 2.


Manejo de reacciones relacionadas con la infusión: Administre los medicamentos previos a la infusión para reducir el riesgo de IRRs antes del tratamiento con DARZALEX. Para las IRRs de cualquier grado/gravedad, interrumpa de inmediato la infusión de DARZALEX y maneje los síntomas. El manejo de IRRs puede requerir además la reducción en la velocidad de infusión, o la descontinuación del tratamiento de DARZALEX como se describe a continuación (véase también Advertencias y Precauciones). Grado 1 2 (de leves a moderadas): Una vez que la condición del paciente sea estable, reanude la infusión a no más de la mitad de la velocidad a la que ocurrió la IRR. Si el paciente no experimenta ningún otro síntoma de IRR, el escalamiento de la velocidad de infusión puede reanudarse en incrementos e intervalos según sea apropiado (Tabla 2). Grado 3 (graves): Si la intensidad de la IRR disminuye a un Grado 2 o menor, considere reiniciar la infusión a no más de la mitad de la velocidad a la que ocurrió la reacción. Si el paciente no experimenta síntomas adicionales, reanude el escalamiento de la velocidad de infusión en incrementos e intervalos según sea apropiado (Tabla 2). Repita el procedimiento anterior en el caso de una reincidencia de síntomas de Grado 3. Descontinúe DARZALEX de manera permanente si el paciente experimenta un síntoma relacionado con la infusión de ≥ Grado 3 en la infusión subsecuente. Grado 4 (que amenazan la vida): Descontinúe de manera permanente el tratamiento con DARZALEX.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Reacciones adversas.

A lo largo de esta sección, se presentan reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que fueron considerados como asociados razonablemente con el uso de DARZALEX con base en la evaluación integral de la información disponible sobre eventos adversos. Una relación causal con DARZALEX no puede ser establecida de manera confiable en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a DARZALEX en tres estudios clínicos abiertos mezclados que incluyeron a 156 pacientes con recaída de mieloma múltiple resistente tratado con 16 mg/kg de DARZALEX. La mediana de la duración del tratamiento con DARZALEX fue de 3.3 meses, siendo la duración más larga del tratamiento de 14.2 meses. Las reacciones adversas que ocurrieron en una tasa de ≥ 10% se presentan en la Tabla 3. Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia (≥ 20%) fueron IRRs, fatiga, náusea, dolor de espalda, anemia, neutropenia y trombocitopenia. Cuatro por ciento de los pacientes descontinuó el tratamiento con DARZALEX debido a reacciones adversas, ninguna de las cuales fue considerada como relacionada con el fármaco. Las frecuencias son definidas como muy comunes (≥ 1/10), comunes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco comunes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy raras ( < 1/10000).

Advertencias.

Reacciones relacionadas con la infusión: Se reportaron reacciones relacionadas con la infusión en aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados con DARZALEX. Monitoree a dichos pacientes durante toda la infusión y el periodo posterior a la infusión. La mayoría (91%) de las IRRs ocurrió en la primera infusión. Siete por ciento de los pacientes tuvo una IRR en más de una infusión. Los síntomas incluyeron de manera predominante (≥5%) congestión nasal, escalofríos, tos, rinitis alérgica, irritación de garganta, disnea, y náusea, y fueron de leves a moderados en gravedad. También se reportaron IRRs graves (4%) incluyendo broncoespasmo (1.3%), hipertensión (1.3%), hipoxia (0.6%) (véase Reacciones Adversas). Medique previamente a los pacientes con antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides para reducir el riesgo de IRRs antes del tratamiento con DARZALEX. Interrumpa la infusión de DARZALEX para las IRRs de cualquier gravedad. Instituya manejo médico/tratamiento de soporte para las IRRs según sea necesario. Reduzca la velocidad de la infusión al reiniciar la infusión (véase Dosificación y Administración). Para la prevención de las IRRs demoradas, administre corticosteroides orales a todos los pacientes durante el primer y el segundo día después de todas las infusiones. Adicionalmente, considere el uso de medicamentos posteriores a la infusión (por ejemplo, corticosteroides inhalados broncodilatadores de acción corta y prolongada) para los pacientes con un antecedente de trastorno pulmonar obstructivo para manejar las complicaciones respiratorias si estas llegaran a ocurrir (véase Dosificación y Administración). Descontinúe de manera permanentemente la terapia con DARZALEX en el caso de IRRs que amenacen la vida. Interferencia con análisis serológicos: Daratumumab se une a CD38 encontrada en niveles bajos en los glóbulos rojos (RBCs) y esto puede resultar en una prueba indirecta positiva de Coombs. La prueba indirecta positiva de Coombs mediada por Daratumumab puede persistir durante hasta 6 meses después de la última infusión de daratumumab. Debe reconocerse que daratumumab unido a los RBCs puede enmascarar la detección de anticuerpos de antígenos menores en el suero del paciente. La determinación de ABO y el tipo de Rh sanguíneo de un paciente no resulta impactada. En el caso de una transfusión planificada, notifique a los centros de transfusiones sanguíneas de esta interferencia con análisis serológicos.

Interacciones.

No se han llevado a cabo estudios de interacción entre fármacos. Embarazo, Lactancia y Fertilidad: Embarazo:No existen datos sobre humanos o animales para evaluar el riesgo del uso de DARZALEX durante el embarazo. Los anticuerpos monoclonales de IgG1 son conocidos por cruzar la placenta después del primer trimestre del embarazo. Por lo tanto, no debe usarse DARZALEX durante el embarazo a menos que se considere que el beneficio del tratamiento para la mujer rebase los riesgos potenciales para el feto. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando este fármaco, la paciente deberá ser informada sobre el riesgo potencial para el feto. Para evitar la exposición al feto, las mujeres con potencial reproductivo deben usar anticonceptivos efectivos durante y hasta 3 meses después de la cesación del tratamiento con DARZALEX. No existen datos sobre humanos o animales sobre la presencia de DARZALEX en el semen. Se espera que las concentraciones de los anticuerpos monoclonales en el semen sean de menos de 1% de los niveles séricos en la sangre y que menos de 1% de las concentraciones en el semen sean absorbidas por la pareja femenina. Por lo tanto, la exposición a la pareja femenina sería de al menos 4 órdenes de magnitud por debajo del paciente masculino. Por ello, el riesgo asociado con la exposición a DARZALEX mediante el semen se considera como mínimo. Lactancia: No se sabe si daratumumab es excretado en la leche humana o animal o si afecta la producción de leche. No existen estudios para evaluar el efecto de daratumumab en el infante lactante. El IgG materno es excretado en la leche humana, pero no ingresa a las circulaciones neonatales y de los infantes en cantidades sustanciales ya que estos son degradados en el tracto gastrointestinal y no son absorbidos. Debido a que los riesgos de DARZALEX para el infante a partir de la ingestión oral son desconocidos, debe tomarse una decisión acerca de si descontinuar la lactancia, o descontinuar la terapia con DARZALEX, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer. Fertilidad: No existen datos disponibles para determinar los efectos potenciales de daratumumab en la fertilidad de los pacientes masculinos o femeninos. Efectos en la Capacidad de Conducir y Usar Máquinas: DARZALEX no tiene influencia o esta es insignificante en la capacidad para conducir y usar máquinas.

Incompatibilidades.

Este producto medicinal no debe mezclarse con otros productos medicinales, excepto por aquellos mencionados en las Instrucciones de Uso y Manejo y Desecho.

Conservación.

Manténgase alejado de la luz y del alcance de los niños. Para las condiciones de almacenamiento del producto medicinal diluido, véase Caducidad. Caducidad: Viales sin abrir: Véase la fecha de expiración en el empaque exterior. Después de la dilución:Debido a que las soluciones de daratumumab no contienen un conservador, a menos que el método de apertura/dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto deberá ser usado de inmediato. Si no se usa de inmediato, la solución puede ser almacenada en un refrigerador a 2°C-8°C (36° F-46°F) durante hasta 24 horas antes de su uso. La infusión deberá completarse dentro de las siguientes 15 horas. Instrucciones de Uso y Manejo y Desecho: Prepare la solución para la infusión usando una técnica aséptica como la que se explica a continuación: Calcule la dosis (mg), el volumen total (mL) de la solución de DARZALEX requerido y el número de viales de DARZALEX requerido con base en el peso del paciente. Verifique que la solución de DARZALEX sea de incolora a amarilla. No se use si se observan partículas opacas, decoloración u otras partículas extrañas presentes. Usando una técnica aséptica, retire un volumen de Cloruro de Sodio al 0.9% de la bolsa/el contenedor de infusión que sea igual al volumen requerido de la solución de DARZALEX. Retire la cantidad necesaria de la solución de DARZALEX y diluya hasta el volumen apropiado añadiéndola a una bolsa/un contenedor de infusión que contenga Cloruro de Sodio al 0.9% (véase Dosificación y Administración). Los contenedores/bolsas de la infusión deben estar hechos de polivinilcloruro (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) o una mezcla de poliolefinas (PP+PE). Diluya bajo las condiciones asépticas apropiadas. Deseche cualquier porción no usada que quede en el vial. Invierta cuidadosamente la bolsa/el contenedor para mezclar la solución. No agite ni congele. Después de la dilución, la bolsa/el contenedor de la infusión puede ser almacenado durante hasta 24 horas en condiciones refrigeradas, protegido de la luz. Después de permitir que la bolsa/el contenedor alcance la temperatura ambiental, úsela de inmediato ya que las soluciones de DARZALEX no contienen un conservador. Los fármacos originales deben ser visualmente verificados en busca de material particulado y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el contenedor lo permitan. La solución diluida puede desarrollar partículas proteináceas muy pequeñas, de translúcidas a blancas, debido a que daratumumab es una proteína. No se use si se observan partículas opacas visibles, decoloración o partículas extrañas. Administre la solución diluida mediante una infusión intravenosa usando un equipo de infusión ajustado con un regulador de flujo y con un filtro de poliéter sulfona (PES) de baja unión a proteínas, no pirogénico, estéril, en línea (tamaño de poros de 0.22 o 0.2 micrometro). Deben usarse equipos de administración de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP o PE. La infusión debe ser completada dentro de 15 horas. No guarde ninguna porción sin usar de la solución de la infusión para su reutilización. Cualquier producto sin usar o material de desecho deberá ser desechado de acuerdo con los requerimientos locales. No infunda DARZALEX de manera concomitante en la misma línea intravenosa con otros agentes.

Sobredosificación.

Síntomas y signos: No ha habido experiencia de sobredosificación en los estudios clínicas. Se han administrado dosis de hasta 24 mg/kg por la vía intravenosa en un estudio clínico sin llegar a la dosis máxima tolerada. Tratamiento: No existe un antídoto específico conocido para una sobredosis por DARZALEX. En el caso de una sobredosis, el paciente deberá ser monitoreado en busca de cualquier signo o síntoma de efectos adversos y deberá instituirse de inmediato el tratamiento sintomático apropiado.

Presentación.

Vial de 5 ml (100 mg/5ml) y Vial de 20 mL (400 mg/20ml). Reg. San. INVIMA 2017M-0017749.