IMBRUVICA

Antineoplásico.

Composición.

IMBRUVICATMcapsulas, contiene 140 mg de ibrutinib. Cápsula de gelatina dura, blanca, opaca, tamaño 0, marcada con "ibr 140 mg" en tinta negra.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína cinasa, código ATC: L01XE27. Mecanismo de acción: Ibrutinib es un potente, inhibidor de molécula pequeña de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Ibrutinib forma un enlace covalente estable con un residuo de cisteína (Cys-481) en el sitio activo de BTK, llevando a una inhibición sostenida de la actividad enzimática de BTK. La BTK, un miembro de las quinasas de la familia Tec, es una molécula de señalización importante del receptor de antígeno de células B (BCR) y de las vías del receptor de citocina. La vía de BCR está implicada en la patogénesis de diversas neoplasias de células B, que incluyen LCM, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, y CLL de células B. El papel fundamental de BTK en la señalización a través de los receptores de superficie de células B resulta en la activación de las vías necesarias para el tráfico, quimiotaxis y adhesión de células B. Los estudios preclínicos han demostrado que ibrutinib inhibe de manera efectiva la proliferación y sobrevida de neoplasias de células B in vivoasí como la migración celular y la adhesión al sustrato in vitro. Linfocitosis: Al inicio del tratamiento, en la mayoría de los pacientes (75%) con LLC/LLCP tratados con IMBRUVICATMse ha observado un aumento reversible en la cuenta de linfocitos (aumento ≥ 50% sobre el valor inicial y cifras absolutas mayores de 5000/ml), a menudo relacionado con disminución de la linfadenopatía. Este efecto también se ha observado en algunos pacientes (35%) con LCM tratados con IMBRUVICATM. Esta linfocitosis es un efecto farmacodinámico y no debe considerarse progresión de la enfermedad en ausencia de otros hallazgos clínicos. En ambos tipos de enfermedad, la linfocitosis casi siempre ocurre durante las primeras semanas del tratamiento con IMBRUVICATM(mediana 1.1 semanas) y por lo general se resuelve en una mediana de 8.0 semanas en pacientes con LCM y de 18.7 semanas en aquéllos con LLC/LLCP. En algunos pacientes se ha observado un gran incremento en el número de linfocitos circulantes (p. ej., >400 000/ml). Estudios clínicos: Leucemia Linfocítica Crónica/ Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas: La seguridad y eficacia de IMBRUVICATMen LLC/LLCP se demostró en pacientes que recibieron al menos un tratamiento previo en un estudio no controlado y en un estudio aleatorizado controlado. Un estudio abierto, individual, multicéntrico (PCYC-1102-CA) se realizó en 51 pacientes con LLC/LLCP que recibieron 420 mg una vez al día. IMBRUVICATMse administró hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de edad fue de 68 años (rango de 37 a 82 años), mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 80 meses, y la mediana del número de tratamientos previos fue de 4 (rango de 1 a 12 tratamientos), incluyendo el 92.2% con un análogo nucleósido previo, 98.0% con rituximab previo, 86.3% con un alquilante previo, 39.2% con bendamustina previa y 19.6% con ofatumumab previo. En el nivel basal, el 39.2% de los pacientes tenían Rai Etapa IV, 45.1% tenían enfermedad voluminosa (≥ 5 cm), 35.3% fueron positivos a del 17p, 31.4% fueron positivos a del 11q. ORR fue evaluada de acuerdo con los criterios de CLL (IWCCL) de Trabajo Internacional 2008. La Tabla 2 muestra las respuestas a IMBRUVICATMentre los 51 pacientes.

Los datos de eficacia fueron sometidos a una evaluación adicional con base en los criterios IWCLL a cargo de un Comité de revisión independiente (IRC), lo que demostró un ORR de 64.7% (CI 95%: 50.1%, 77.6%), con todas las respuestas parciales. La DOR varió entre 3.9 y 24.2+ meses. La mediana de DOR no se alcanzó. Se realizó un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de IMBRUVICA frente a ofatumumab (PCYC-1112-CA) en pacientes con LLC/LLCP. Los pacientes (n=391) se distribuyeron al azar en proporción 1:1 para recibir IMBRUVIVA 420 mg al día hasta la progresión de la enfermedad o llegar a la toxicidad inaceptable, u ofatumumab hasta por 12 dosis (300/2000 mg). Cincuenta y siete pacientes asignados al azar a ofatumumab cruzaron después de la progresión para recibir IMBRUVICA. La mediana de edad era 67 años (intervalo 30 a 88 años), 68% era de sexo masculino y 90% era caucásico. Todos los pacientes tenían un estado de desempeño ECOG inicial de 0 o 1. La mediana de tiempo desde el diagnóstico era 91 meses y la mediana del número de tratamientos previos era 2 (intervalo, 1 a 13 tratamientos). En la valoración inicial, 58% de los pacientes tenían al menos un tumor ≥ 5 cm. El 32% de los pacientes tenía deleción 17p y 31% tenía una deleción 11q. La supervivencia sin progresión (PFS) valorada por un Comité de revisión independiente (IRC), acorde con los criterios IWCLL indicó una reducción estadísticamente significativa de 78% en el riesgo de muerte o progresión para pacientes en el grupo con IMBRUVICA. El análisis de la supervivencia general (OS) demostró una reducción estadísticamente significativa de 57% en el riesgo de muerte para pacientes en el grupo con IMBRUVICA. Los resultados de eficacia del Estudio PCYC-1112-CA se muestran en la Tabla 3.

La eficacia fue similar en todos los subgrupos examinados, incluidos los pacientes con y sin deleción 17p, un factor de estratificación predeterminado (Figura 2).

Las curvas Kaplan-Meier para PFS y OS se muestran en las Figuras 3 y 4, respectivamente.

Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Ibrutinib es absorbido rápidamente después de la administración oral con una mediana de Tmax de 1 a 2 horas. La farmacocinética de ibrutinib no difiere de manera significativa en pacientes con diferentes neoplasias de células B. La exposición de ibrutinib aumenta con dosis de hasta 840 mg. El AUC en estado estable observada en pacientes con 420 mg es (media desviación estándar) 680 ± 517 ng.h/ml. La administración con los alimentos aumenta la exposición de ibrutinib en aproximadamente 2 veces en comparación con la administración después de un ayuno de toda la noche. Distribución: La unión reversible de ibrutinib a proteína plasmática humana in vitrofue de 97.3% sin dependencia de la concentración en el rango de 50 a 1000 ng/mL. El volumen de distribución aparente en estado estable (Vd,ss/F) es aproximadamente de 10000 L. Metabolismo: Ibrutinib es metabolizado principalmente por el citocromo P450, CYP3A4/5, para producir un metabolito dihidrodiol prominente con una actividad inhibitoria hacia BTK de alrededor de 15 veces menor que aquella de ibrutinib. La exposición sistémica en estado estable al metabolito dihidrodiol es comparable con aquella del fármaco original. Los estudios in vitroindicaron que la implicación de CYP2D6 en el metabolismo oxidativo de ibrutinib es < 2%. Adicionalmente, como parte del estudio de balance de masa en humanos, los sujetos genotipificados como metabolizadores pobres para CYP2D6, mostraron un perfil farmacocinético similar como metabolizadores extensivos. Por lo tanto, no son necesarias precauciones en pacientes con diferentes genotipos de CYP2D6. Eliminación: La depuración aparente (CL/F) es de aproximadamente 1000 L/h. La semivida funcional de ibrutinib es de 4 a 6 horas. Después de una única administración oral de [14C]-ibrutinib radioetiquetado en sujetos sanos, alrededor del 90% de la radiactividad se excreta antes de 168 horas, siendo la mayoría (80%) excretada en las heces y menos del 10% se presentó en la orina. Ibrutinib sin cambios representó aproximadamente el 1% de la excreción del producto radioetiquetado en heces y nada en orina, con el resto de la dosis siendo metabolitos. Poblaciones especiales: Ancianos ([65] años de edad y mayores):La farmacocinética de la población indicó que la edad no influye significativamente la depuración de ibrutinib desde la circulación. Pediatría ([18] años de edad y menores):No se realizaron estudios de farmacocinética con IMBRUVICATMen pacientes menores de 18 años de edad. Género:Los datos de farmacocinética de la población indicaron que el género no influye significativamente la depuración de ibrutinib desde la circulación. Deterioro renal:Ibrutinib no es depurado renalmente; la excreción urinaria de los metabolitos es < 10% de la dosis. A la fecha no se han conducido estudios clínicos específicos en sujetos con deterioro de la función renal. No se requiere ajuste de la dosis para pacientes con deterioro renal leve o moderado (depuración de creatinina mayor de 30 ml/min). No existen datos en pacientes con deterioro renal severo o en pacientes con diálisis. Deterioro hepático: Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio específico de daño hepático en pacientes sin cáncer que recibieron una dosis única de IMBRUVICA 140 mg, los datos preliminares mostraron un aumento aproximado de 4, 8 y 9 veces en la exposición a ibrutinib en sujetos con daño hepático leve (n=6), moderado (n=10) y grave (n=8), respectivamente. La fracción libre de ibrutinib también aumentó con el grado de daño, con 3.0%, 3.8% y 4.8% en los sujetos con daño hepático leve, moderado y grave, respectivamente, en comparación con 3.3% en el plasma de controles sanos equiparados en este estudio. Se calcula que el aumento en la exposición de ibrutinib es de 4, 9 y 13 veces en sujetos con daño hepático leve, moderado y grave, respectivamente. Información preclínica: Los siguientes efectos adversos se observaron en estudios de hasta 13 semanas de duración en ratas y perros. Se encontró que ibrutinib induce efectos gastrointestinales (heces suaves/ diarrea y/o inflamación) en ratas a dosis equivalente a la humana (HEDs) ≥ 16 mg/kg/día y en perros a HEDs ≥ 32 mg/kg/día. Los efectos sobre el tejido linfoide (depleción linfoide) también fueron inducidos a HEDs ≥ 28 mg/kg/día en ratas y ≥ 32 mg/kg/día en perros. En ratas, se observó atrofia moderada de las células acinares del páncreas a HEDs ≥ 6 mg/kg/día. Se ha observado hueso trabecular y cortical levemente disminuido en ratas que recibieron HEDs ≥ 16 mg/kg/día por 13 semanas. Todos los hallazgos notables en ratas y perros se invirtieron completa o parcialmente después de los periodos de recuperación de 6 a 13 semanas. Carcinogenicidad y Mutagenicidad: No se han conducido estudios de carcinogenicidad con ibrutinib. Ibrutinib no tuvo propiedades genotóxicas cuando se probó en bacterias, células de mamíferos y ratones. Fertilidad: No se han conducido estudios de fertilidad con ibrutinib en animales.

Indicaciones.

Leucemia Linfocítica Crónica/ Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas (LLC/LLCP). IMBRUVICATMestá indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP que han recibido por lo menos un tratamiento previo.

Dosificación.

Dosis: IMBRUVICATMse deberá administrar por vía oral una vez al día, aproximadamente a la misma hora todos los días. Las cápsulas se deben tragar completas con agua y no se deben de abrir, romper o masticar. IMBRUVICATMno se debe tomar con jugo de toronja. IMBRUVICA se deberá continuar hasta la progresión de la enfermedad o que ya no sea tolerado por el paciente. Leucemia Linfocítica Crónica/ Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas (LLC/LLCP):La dosis recomendada de IMBRUVICA para LLC/LLCP es de 420 mg (tres cápsulas de 140 mg) una vez al día. Guías de modificación de la dosis:Se requieren modificaciones de la dosis para el uso concomitante de moderados y fuertes inhibidores de CYP3A4/5 ya que estos pueden aumentar la exposición de ibrutinib (véase Interacciones). El tratamiento con IMBRUVICATMse debe interrumpir en todo caso de aparición o empeoramiento de neutropenia no hematológica de Grado ≥3, de Grado 3 o mayor con infección o fiebre, o toxicidad hematológica Grado 4. Una vez que los síntomas de la toxicidad se han resuelto a grado 1 o al nivel basal (recuperación), el tratamiento con IMBRUVICATMpuede reiniciarse en la dosis inicial. Si la toxicidad vuelve a ocurrir, reducir la dosis en una cápsula (140 mg por día). Se puede considerar una segunda reducción de la dosis en 140 mg según sea necesario. Si estas toxicidades persisten o recurren después de dos reducciones de la dosis, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICATM. Las modificaciones recomendadas de la dosis para estas toxicidades se describen a continuación:

Dosis omitida: Si el paciente omite una dosis, esta se puede tomar tan pronto como sea posible en el mismo día con un regreso al programa normal al siguiente día. El paciente no deberá tomar cápsulas adicionales para compensar la dosis omitida. Poblaciones especiales: Pediatría (18 años de edad y menores): Aún no se ha evaluado la seguridad y eficacia de IMBRUVICATMen niños. Deterioro renal: La depuración renal de ibrutinib es mínima. No se han conducido estudios clínicos específicos en pacientes con deterioro renal. Los pacientes con daño renal leve o moderado se trataron en estudios clínicos de IMBRUVICA. No se necesita ajuste de dosis para pacientes con deterioro renal leve o moderado (depuración de creatinina mayor que 30 mL/min). No existen datos en pacientes con deterioro renal severo o pacientes en diálisis (véase Propiedades Farmacocinéticas). Deterioro hepático: Ibrutinib se metaboliza en el hígado. Los pacientes con aspartaro aminotransferasa sérica (AST/SGOT) o alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≥ 3.0c el límite superior normal (LSN) se excluyeron de los estudios clínicos con IMBRUVICA. En un estudio específico de daño hepático en pacientes sin cáncer, los datos preliminares mostraron un aumento en la exposición a ibrutinib (véanse Propiedades farmacocinéticas). Para pacientes con daño hepático leve y moderado (clases A y B de Child-Pugh), iniciar el tratamiento con 280 y 140 mg, respectivamente. Vigilar a los pacientes en busca de signos de toxicidad por IMBRUVICA y seguir la guía de modificación de la dosis según sea necesario. No se recomienda administrar IMBRUVICA a pacientes con daño hepático grave (clase C de Child-Pugh).

Contraindicaciones.

IMBRUVICATMestá contraindicado en pacientes que tienen hipersensibilidad conocida (como reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su formulación.

Reacciones adversas.

En toda esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos desfavorables que se consideraron razonablemente relacionados con el uso de ibrutinib, según la valoración integral de la información disponible sobre el evento adverso. No es posible establecer de manera confiable una relación causal con Ibrutinib en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones ampliamente variables, los índices de eventos adversos observados en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparados directamente con los índices de estudios clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar los índices observados en la práctica. Los siguientes eventos adversos se reportaron independientemente de la relación causal con el medicamento. Leucemia Linfocítica Crónica/ Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas: Reacciones Adversas:Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICATMen un estudio clínico abierto (Estudio PCYC-1102-CA) que incluyó 51 pacientes, y un estudio clínico aleatorizado (Estudio PCYC-1112-CA) que incluyó 195 pacientes con LLC/LLCP con al menos un tratamiento previo y que recibieron IMBRUVICA. Las reacciones adversas que ocurren con mayor frecuencia, en los estudios PCYC-1102-CA y PCYC-1112-CA (≥ 20%,) fueron diarrea, dolor músculo-esquelético, infección respiratoria superior, hematomas, fatiga, erupción cutánea, náuseas, fiebre, neutropenia y anemia. Las reacciones adversas Grado ¾ más frecuentes (5%) fueron: neutropenia, neumonía y, trombocitopenia, hipertensión, neutropenia febril, deshidratación, fibrilación auricular, fatiga, astenia, celulitis y sinusitis. Leucostasis: Casos aislados de leucostasis han sido observados (ver Advertencias y Precauciones). Discontinuación y reducción de la dosis debido a AEs: Cerca del 9% de los pacientes que recibieron IMBRUVICA en los estudios PCYC-1102-CA y PCYC-1112-CA suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Éstos incluyeron infecciones, diarrea y hematomas subdurales. Eventos adversos que conducen a la reducción de la dosis se produjeron en aproximadamente el 6% de los pacientes. Ancianos: De los 442 pacientes tratados para LLC/LLCP en los estudios PCYC-1102-CA y PCYC-1112-CA, tenía 65 años de edad o más. Los eventos adversos grado 3 o mayor fueron más frecuentes entre los ancianos tratados con IMBRUVICA (65% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente a 53% de los pacientes más jóvenes. Las reacciones adversas de los estudios PCYC-1102-CA y PCYC-1112-CA se presentan en la Tabla 1. La mediana de duración del tratamiento en el Estudio PCYC-1101-CA fue 15.6 meses y en el Estudio PCYC-1112-CA, fue de 8.6 meses. Los pacientes recibieron IMBRUVICA hasta la progresión de la enfermedad o hasta la toxicidad inaceptable.

Precauciones.

Los pacientes fueron excluidos de la participación en los estudios de Fase 2 y 3 de IMBRUVICATMsi requerían warfarina u otros antagonistas de la vitamina K. No deben administrarse warfarina u otros antagonistas de la vitamina K al mismo tiempo que IMBRUVICATM. Se deben de evitar los suplementos tales como aceite de pescado y preparaciones de vitamina E. Utilizar IMBRUVICATMen pacientes que requieren otros anticoagulantes o medicamentos que inhiban la función plaquetaria puede aumentar el riesgo de hemorragia. Los pacientes con diátesis hemorrágica congénita no han sido estudiados. Mantener la vigilancia clínica periódica de los pacientes en busca da fibrilación auricular. Los pacientes que desarrollen síntomas de arritmia (p. ej., palpitaciones, sensación de desmayo) o disnea de reciente aparición deben evaluarse, con obtención de ECG si existe indicación clínica. En caso de fibrilación auricular persistente, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICATMy seguir los lineamientos para modificación de la dosis

Advertencias.

Eventos relacionados con sangrado: Ha habido reportes de eventos hemorrágicos en pacientes tratados con IMBRUVICATM, con y sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos hemorrágicos menores, tales como contusión, epistaxis y petequias; y eventos hemorrágicos mayores incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal, y hematuria. Leucostasis: Se reportaron casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICATM. Un alto número de linfocitos circulantes ( >400 000/ml) puede conferir un mayor riesgo. Considerar la suspensión temporal de IMBRUVICATM. Los pacientes deben mantenerse bajo vigilancia estrecha. Suministrar la atención de apoyo, incluida hidratación y/o citorreducción, si está indicada. Infecciones: Se observaron infecciones (que incluyen sepsis, infecciones bacterianas, virales o micóticas) en pacientes tratados con IMBRUVICATM. Algunas de estas infecciones han sido asociadas con hospitalización y muerte. Los pacientes deben ser monitoreados para fiebre e infecciones, y la terapia anti-infecciosa adecuada se debe instituir como se indica. Citopenias: Se reportaron citopenias grado 3 o 4 emergentes con el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICATM. Vigilar la biometría hemática completa cada mes. Eventos cardiacos: Hay reportes de fibrilación auricular y flúter auricular en pacientes tratados con IMBRUVICATM, sobre todo en aquellos con factores de riesgo cardiacos, infecciones agudas y antecedente de fibrilación auricular. Segundas neoplasias malignas primarias: Se han reportado otras neoplasias malignas, por lo general cáncer de piel, en pacientes tratados con IMBRUVICATM.

Interacciones.

Ibrutinib es primariamente metabolizado por la enzima citocromo P450 3A. Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib:El uso concomitante de IMBRUVICATMy fármacos que inhiben fuerte o moderadamente CYP3A5 puede aumentar la exposición a ibrutinib y se debe evitar. La coadministración de ketoconazol, un fuerte inhibidor de CYP3A, en 18 sujetos sanos, aumentó la exposición (Cmax y AUC0-last) de ibrutinib en 29 y 24 veces, respectivamente. La exposición máxima observada a ibrutinib (AUC) fue ≤ 2 veces en 37 pacientes tratados con inhibidores leves o moderados de CYP3A, en comparación con la exposición a ibrutinib en 76 pacientes no tratados al mismo tiempo con inhibidores de CYP3A. Los datos clínicos de 66 pacientes tratados con inhibidores moderados (N=47) o potentes (n=19) de CYP3A no reveló aumentos significativos en la toxicidad. Deben evitarse los inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona y cobicistat) e inhibidores de potencia moderada (p. ej., voriconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, verapamilo) Si el beneficio rebasa el riesgo es preciso usar un inhibidor potente de CYP3A, reduciendo la dosis de IMBRUVICATMa 140 mg o detener el tratamiento por un tiempo (por 7 días o menos). Si es preciso usar un inhibidor moderado de CYP3A, reducir la dosis de IMBRUVICATM140 mg durante el tiempo que se use el inhibidor. No es necesario ajustar la dosis cuando se combina con inhibidores leves. Es necesario mantener la vigilancia en busca de signos de toxicidad por IMBRUVICATM. Si el beneficio rebasa el riesgo y debe usarse un inhibidor moderado de CYP3A, vigilar estrechamente al paciente para detectar la toxicidad y seguir la guía para modificación de la dosis en caso necesario. Evitar las toronjas y las naranjas de Sevilla durante el tratamiento con IMBRUVICATM, ya que contienen inhibidores moderados de CYP3A (véase Dosificación y Propiedades farmacocinéticas). Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib: La administración de IMBRUVICATMcon inductores fuertes de CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib aproximadamente 90%. Evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A (Ej., carbamazepina, rifampicina, fenitoína y hierba de San Juan). Considerar agentes alternativos con menor capacidad para inducir CYP3A. Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por ibrutinib: Estudios in vitro indicaron que ibrutinib es un débil inhibidor hacia CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP3A4/5. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib es un débil inhibidor hacia CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, y CYP2D6. Tanto ibrutinib como el metabolito dihidrodiol son inductores débiles, cuando más, de las isoenzimas de CYP450 in vitro. Por lo tanto, no es probable que IMBRUVICATMtenga cualquier interacción fármaco-fármaco clínicamente relevante con fármacos que se metabolicen mediante las enzimas de CYP450. Estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de P-gp, pero es un inhibidor leve. No se espera que ibrutinib tenga interacciones fármaco-fármaco sistémicas con sustratos de P-gp. Sin embargo, no se puede excluir que ibrutinib pudiera inhibir P-gp intestinal después de una dosis terapéutica. No existen datos clínicos disponibles. Para evitar la posible interacción en el tubo digestivo, los sustratos de P-gp con intervalo terapéutico estrecho, como la digoxina, deben tomarse al menos 6 horas antes o después de IMBRUVICA. Embarazo, Lactancia y Fertilidad: Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados de IMBRUVICATMen mujeres embarazadas. Con base en hallazgos en animales, IMBRUVICATMpuede provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. IMBRUVICATMno se debe utilizar durante el embarazo. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deben usar medidas contraceptivas muy efectivas mientras toman IMBRUVICATM. Las que utilicen métodos anticonceptivos hormonales deben agregar un segundo método de barrera. Las mujeres deben evitar un embarazo mientras toman IMBRUVICATMy hasta un mes después de terminar el tratamiento. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras toma este fármaco, se debe notificar a la paciente sobre el riesgo potencial al feto. Se desconoce el período de tiempo después del tratamiento con IMBRUVICATMen el que ya sea seguro embarazarse. Ibrutinib fue estudiado para efectos sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas que recibieron dosis orales de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib a una dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces el AUC de ibrutinib y 9.5 veces el AUC del metabolito dihidrodiol comparado con pacientes a la dosis de 560 mg diarios) se asoció con incremento de pérdidas post-implante y aumento de malformaciones viscerales (corazón y sus principales vasos). Ibrutinib a una dosis de ≥ 40 mg/kg/día (≥ aproximadamente 5.6 veces el AUC de ibrutinib y 4.0 veces el AUC del metabolito dihidrodiol comparado con pacientes a una dosis de 560 mg diarios) se asoció con disminución de los pesos fetales. Lactancia: Se desconoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan en leche humana. Debido a que varios fármacos se excretan en leche humana y debido al potencial para reacciones adversas serias en lactantes por IMBRUVICATM, la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento con IMBRUVICATM. Fertilidad: No se han conducido estudios de fertilidad con ibrutinib (ver Información preclínica /Fertilidad). Se debe notificar a los varones que no engendren un niño mientras reciben IMBRUVICATM, y por 3 meses después de terminar el tratamiento (ver Información preclínica/ Fertilidad). Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Maquinaria: Se han reportado fatiga, mareo y astenia en algunos pacientes que toman IMBRUVICATMy esto debe considerarse cuando se valora la capacidad de un paciente para conducir u operar maquinaria.

Incompatibilidades.

No aplicable.

Conservación.

Almacenar por debajo de 30°C. Mantenga fuera de la vista y alcance de los niños. Vida de anaquel:Ver la fecha de caducidad en el empaque externo. Instrucciones para Uso y Manejo y Disposición: Cualquier producto medicinal no utilizado o material de desecho debe ser dispuesto de acuerdo con los requerimientos locales.

Sobredosificación.

Síntomas y signos: Existen datos limitados sobre los efectos de la sobredosis de IMBRUVICATM. No se alcanzó la Dosis Máxima Tolerada en el estudio de fase 1 en donde los pacientes recibieron hasta 12.5 mg/kg/día (1400 mg). No hay un antídoto específico para IMBRUVICATM. Los pacientes que ingieran más de la dosis recomendada deben vigilarse de manera estrecha y recibir el tratamiento de apoyo adecuado.

Presentación.

IMBRUVICATMcápsulas se suministra en un frasco de HDPE blanco con cierre a prueba de niños. Caja con 1 frasco x 90 cápsulas. Reg. San. INVIMA 2015M-0016221.