INVEGA

Antipsicótico.

Descripción.

En INVEGA®se utiliza una tecnología de liberación de fármacos por ósmosis, según la cual la presión osmótica hace que se libere paliperidona de la forma posológica a una velocidad controlada. El sistema, que tiene el aspecto de un comprimido en forma de cápsula, está compuesto de un núcleo de tres capas osmóticamente activo rodeado por una subcubierta y una membrana semipermeable. El núcleo está compuesto de dos capas que contienen el fármaco y los excipientes y de una capa de empuje que contiene componentes osmóticamente activos. En la cúpula de la capa de fármaco del comprimido hay dos orificios horadados con un láser de precisión. El color de la cubierta externa y el texto impreso son distintos para cada dosis. En un medio acuoso, como el tracto gastrointestinal, la cubierta externa de color, dispersable en agua, desaparece rápidamente. Luego el agua pasa a través de la membrana semipermeable, que controla la velocidad a la que el agua entra en el núcleo del comprimido, la cual, a su vez, controla la liberación del fármaco. Los polímeros hidrófilos del núcleo se hidratan y se hinchan, creando un gel que contiene paliperidona, el cual es empujado fuera a través de los orificios del comprimido. Los componentes biológicamente inertes del comprimido, es decir, la cubierta y los componentes insolubles del núcleo, permanecen intactos durante el tránsito por el tracto gastrointestinal y se eliminan por las heces.

Composición.

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 3, 6, 9 ó 12 mg de paliperidona. Forma farmacéutica: 3 mg: comprimido blanco en forma de cápsula con el texto "PAL 3" impreso 6 mg: comprimido beige en forma de cápsula con el texto "PAL 6" impreso. 9 mg: comprimido rosa en forma de cápsula con el texto "PAL 9" impreso. 12 mg: comprimido amarillo oscuro en forma de cápsula con el texto "PAL 12" impreso.

Farmacología.

Propiedades farmacológicas:Paliperidona, el ingrediente activo de INVEGA®, es un agente psicotrópico que pertenece al grupo farmacoterapéutico de los derivados del benzisoxazol (antipsicóticos neurolépticos atípicos, código ATC: N05AX13). INVEGA®contiene una mezcla racémica de (+)paliperidona y (-)paliperidona. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Paliperidona es un antagonista de los receptores D2de la dopamina que actúa a nivel central, con una actividad predominante como antagonista de los receptores 5-HT2Aserotoninérgicos. También es un antagonista de los receptores adrenérgicos b1y b2y de los receptores histaminérgicos H1. Sin embargo, no tiene afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos ni por los receptores adrenérgicos b1 y b2. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona es similar tanto desde el punto de vista cualitativo como cuantitativo. El mecanismo de acción de paliperidona, al igual que los de otros fármacos eficaces en la esquizofrenia, se desconoce. No obstante, se ha propuesto que la actividad terapéutica del fármaco en la esquizofrenia se debe a la combinación de su actividad como antagonista de los receptores tipo 2 de la dopamina (D2) y de los receptores tipo 2 de la serotonina (5HT2A). El antagonismo de otros receptores distintos de los D2y los 5HT2Apodría explicar algunos de los restantes efectos de paliperidona. Polisomnografía: Los medicamentos que actúan a nivel central pueden afectar al sueño, dependiendo de su mecanismo de acción, del perfil de liberación del fármaco y/o del momento de la administración. Para evaluar los efectos de la administración matutina de INVEGA®sobre la estructura y la continuidad del sueño, se llevó a cabo un estudio controlado con placebo en 36 sujetos con esquizofrenia, en el cual se administró INVEGA®9 mg o placebo una vez al día durante 14 días. Se registraron los siguientes resultados con INVEGA®(valores medios en comparación con placebo): el tiempo trascurrido desde el período de latencia hasta el sueño persistente disminuyó en 41,0 (EE 18,70) minutos; el tiempo transcurrido desde el período de latencia hasta el inicio del sueño disminuyó en 35,2 (EE 14,99) minutos; el número de despertares tras el inicio del sueño disminuyó en 7,0 (EE 3,88) despertares; el tiempo total de sueño aumentó en 52,8 (EE 24,01) minutos; el tiempo de los períodos de sueño aumentó en 41,7 (EE 18,75) minutos, y el índice de eficiencia del sueño aumentó en un 11,0% (EE 5,00). También hubo una disminución estadísticamente significativa (en comparación con placebo) de 11,9 (EE 4,44) minutos del tiempo del sueño en estadio 1 y un aumento de 50,7 (EE 17,67) minutos del tiempo del sueño en estadio 2. No se observó un efecto clínicamente relevante sobre el sueño en fase REM. Electrofisiología: Los efectos de paliperidona sobre el intervalo QT se evaluaron en dos estudios en fase 1 aleatorizados, doble ciego, y multicéntricos, en adultos con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, y en tres ensayos de eficacia controlados con placebo y con control activo, de 6 semanas de duración y de dosis fija, en adultos con esquizofrenia. En el primer estudio en fase 1 (n = 141), los sujetos fueron asignados de forma aleatoria a recibir durante siete días una dosis oral única de paliperidona de liberación inmediata (titulada de 4 a 8 mg) o una dosis única de moxifloxacino (400 mg). Con la dosis de 8 mg una vez al día de paliperidona oral de liberación inmediata (n = 44) se alcanzó un pico de concentración plasmática estacionaria media más de dos veces superior al observado con la dosis máxima recomendada de INVEGA®, de 12 mg (Cmáx ss= 113 y 45 ng/ml, respectivamente). En el grupo que recibió tratamiento con INVEGA®se observó un incremento medio del QTc derivado lineal medio ajustado en función del día (QTcLD) de 5,5 ms (IC 90%: 3,66; 7,25). En el segundo estudio en fase 1 (n = 109), los sujetos fueron aleatorizados a recibir un placebo, la dosis máxima recomendada de INVEGA®(12 mg una vez al día), posteriormente titulados a una dosis superior al rango recomendado (18 mg una vez al día), o un control activo perteneciente a la misma clase farmacológica (400 mg de quetiapina dos veces al día). La comparación primaria en este estudio de no inferioridad de 10 días se realizó entre INVEGA® 12 mg y quetiapina. El cambio medio en los mínimos cuadrados con respecto al QTcLD basal para el tmáxobservado de cada individuo resultó ser 5,1 ms menor para INVEGA® 12 mg (Cmáxmedia 34 ng/ml), en comparación con 400 mg de quetiapina dos veces al día (Cmáxmedia 1183 ng/ml) (IC 90%: -9,2; -0,9), cumpliendo el criterio de no inferioridad predefinido de 10 ms. El cambio medio con respecto al QTcLD basal para el tmáxobservado de cada individuo resultó ser 2,3 ms menor para INVEGA®18 mg (Cmáxmedia 53 ng/ml), en comparación con 400 mg de quetiapina dos veces al día (Cmáxmedia 1183 ng/ml) (IC 90%: -6,8; 2,3). El cambio medio con respecto al QTcLD basal para el tmáxobservado de cada individuo resultó ser 1,5 ms mayor (IC 90%: -3,1; 6,2) para INVEGA®12 mg y 8,0 ms mayor (IC 90%: 3,1; 12,9) para quetiapina 400 mg dos veces al día, en comparación con el cambio medio con respecto al QTcLD basal para la mediana del tmáxobservado (del fármaco activo en la comparación) en el grupo placebo concurrente. El cambio medio con respecto al QTcLD basal para el tmáxobservado de cada individuo resultó ser 4,9 ms mayor (IC 90%: -0,5; 10,3) para paliperidona de liberación prolongada 18 mg y 7,5 ms mayor (IC 90%: 2,5; 12,5) para quetiapina 400 mg dos veces al día, en comparación con el cambio medio con respecto al QTcLD basal para la mediana del tmáxobservado (del fármaco activo en la comparación) en el grupo placebo concurrente. Ninguno de los sujetos presentó un cambio con respecto al punto basal de más de 60 ms ni un QTcLD de más de 500 ms en ningún momento durante estos estudios. En los tres estudios de eficacia con dosis fija se realizaron determinaciones electrocardiográficas (ECG) exhaustivas en 15 ocasiones en días especificados (incluidas las horas en las que se preveía que se había alcanzado la Cmáx), utilizando una metodología normalizada. El aumento medio del QTcLD no superó en ningún momento los 5 ms en ninguno de los grupos de tratamiento, según se desprende del análisis de los datos combinados de 836 sujetos tratados con INVEGA®, 357 tratados con olanzapina y 350 tratados con placebo. Un sujeto del grupo de 12 mg de INVEGA®y un sujeto del grupo de olanzapina presentaron un cambio de más de 60 ms en un punto de evaluación durante estos estudios (aumentos de 62 y 110 ms, respectivamente). Eficacia clínica: Esquizofrenia - Adultos: La eficacia de INVEGA®se estableció en 3 ensayos controlados con placebo, doble ciego y de 6 semanas de duración, realizados en sujetos con esquizofrenia según los criterios del DSM-IV. Se incluyó un control activo (olanzapina) para analizar la sensibilidad. Las dosis de INVEGA™fueron de entre 3 y 15 mg una vez al día y diferentes en los tres estudios. La eficacia se evaluó utilizando la escala de los síndromes positivo y negativo (PANSS); el criterio de valoración principal fue la disminución de la puntuación total de la PANSS. Un examen de los subgrupos de la población reveló que no había diferencias en la capacidad de respuesta en función de la edad, la raza o el sexo. Los criterios de valoración secundarios fueron la escala de rendimiento personal y social (PSP) y la escala de impresión clínica global - gravedad (CGI-S). La PSP es una escala validada, valorada por el médico, con la que se determinan cuatro áreas de la función personal y social (las actividades sociales útiles incluyen el trabajo y el estudio, las relaciones personales y sociales, cuidarse a sí mismo y los comportamientos inquietantes y agresivos). La CGI-S es una evaluación independiente, realizada por el investigador, de la gravedad global de la enfermedad. Según un análisis agrupado de estos tres estudios, todas las dosis de INVEGA®fueron superiores a la de placebo según la PSP y la CGI-S. Además, el efecto sobre la PSP fue distinto de la mejoría de los síntomas según el criterio de valoración principal, la puntuación total de la PANSS. Una evaluación adicional de las extensiones abiertas de estos tres estudios mostró que la administración de INVEGA®en dosis flexibles (de 3 a 15 mg una vez al día) durante un máximo de 52 semanas se asoció a una mejora continua de la PSP. En un ensayo a largo plazo cuyo objetivo era investigar el mantenimiento del efecto, INVEGA®fue significativamente más eficaz que placebo para mantener el control de los síntomas y retrasar la recurrencia de la esquizofrenia. En este estudio, adultos con esquizofrenia según los criterios de DSM-IV y que permanecieron clínicamente estables con la administración de una dosis establecida de INVEGA®durante un período de 8 semanas de tratamiento abierto (dosis de 3 a 15 mg una vez al día) después de haber sido tratados por un episodio agudo durante las 6 semanas anteriores con INVEGA®(dosis de 3 a 15 mg una vez al día), fueron asignados aleatoriamente, siguiendo un criterio doble ciego para seguir recibiendo INVEGA®en la dosis con la que habían alcanzado la estabilidad o placebo, hasta que presentaran una recurrencia de los síntomas de la esquizofrenia. El ensayo se interrumpió prematuramente por motivos de eficacia, ya que un análisis intermedio demostró que se habían cumplido los criterios predefinidos para la interrupción: el tiempo transcurrido hasta la recurrencia fue significativamente más largo en los pacientes tratados con INVEGA®que en los tratados con placebo (p = 0,0053). Según el análisis final (que incluía también a los pacientes incluidos después del punto de corte del análisis intermedio), las tasas de episodios de recurrencias fueron del 22,1% en el grupo de INVEGA®y del 51,5% en el grupo de placebo. Al final de la fase de estabilización abierta, los síntomas de los pacientes habían mejorado significativamente (disminución de la puntuación total de la PANSS de 38 [DE ± 16,03] puntos), pero después de la asignación aleatoria al tratamiento doble ciego, el estado de los pacientes que recibieron placebo se deterioró significativamente más que el de los tratados con INVEGA®(p < 0,001). INVEGA®también fue significativamente más eficaz que placebo para mantener el rendimiento personal y social. Durante la fase doble ciego de este estudio, y según la escala CGI-S, la gravedad global de la psicosis en los pacientes del grupo de placebo aumentó, mientras que los pacientes tratados con INVEGA®permanecieron clínicamente estables. Esquizofrenia - Adolescentes: La eficacia de INVEGA®en sujetos adolescentes con esquizofrenia se estableció en un estudio randomizado, a doble ciego, de grupo paralelo, con control de placebo, de 6 semanas usando un diseño de grupo de tratamiento de dosis fija basado en el peso sobre el rango de dosis de 1,5 a 12 mg/día. Los sujetos tenían entre 12 y 17 años de edad y cumplían con los criterios DSM-IV para esquizofrenia, con confirmación del diagnóstico usando el Inventario Kiddiepara los Trastornos Afectivos y la Esquizofrenia - Versión Actual y a lo Largo de la Vida (K-SADS-PL). Los sujetos elegibles fueron asignados al azar a 1 de los 4 grupos de tratamiento: un grupo tratado con placebo o grupos de dosis Baja, Media y Alta de INVEGA®. Las dosis se administraron en base al peso corporal para minimizar el riesgo de exponer a adolescentes de peso más bajo a dosis altas de INVEGA®. Los sujetos que pesaban entre 29 kg y menos de 51 kg en la visita basal fueron asignados al azar para recibir placebo ó 1,5 mg (dosis Baja), 3 mg (dosis Media), ó 6 mg (dosis Alta) de INVEGA®por día, y los sujetos que pesaban al menos 51 kg en la visita basal fueron asignados al azar para recibir placebo o 1,5 mg (dosis Baja), 6 mg (dosis Media), ó 12 mg (dosis Alta) de INVEGA®por día. La dosificación se realizó a la mañana sin tener en cuenta los alimentos. Se evaluó la eficacia usando PANSS. Este estudio demostró la eficacia de INVEGA®en sujetos adolescentes con esquizofrenia cuando recibieron dosis diarias de 3, 6 y 12 mg en los grupos de tratamiento basados en el peso corporal. La dosis efectiva mínima para INVEGA®en esta población fue de 3 mg/día. Trastorno esquizoafectivo: La eficacia de INVEGA®(3 mg a 12 mg una vez al día) en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo se estableció en dos estudios clínicos controlado con placebo, 6 semanas de duración en pacientes adultos no ancianos que cumplen criterios DSM-IV para el trastorno esquizoafectivo, como lo confirma el Entrevista Clínica Estructurada para los Trastornos DSM-IV. En uno de estos ensayos, la eficacia se evaluó en 203 sujetos que fueron asignados a uno de los dos niveles de dosis de INVEGA®: 6 mg con la opción de reducir a 3 mg (n = 105) o 12 mg con la opción de reducir a 9 mg (n = 98) una vez al día. En el otro estudio, la eficacia se evaluó en 211 pacientes que recibieron dosis flexibles de INVEGA®(3-12 mg una vez al día). Ambos estudios incluyeron pacientes que recibieron INVEGA®, ya sea como monoterapia o en combinación con antidepresivos y/o estabilizadores del ánimo. La dosis fue en la mañana independientemente de las comidas. Los estudios se llevaron a cabo en los Estados Unidos, Europa Oriental, Rusia y Asia. La eficacia fue evaluada usando el Síndrome Positivo y Negativo (PANSS), una herramienta validada compuesto por cinco factores para evaluar los síntomas positivos, síntomas negativos, pensamientos desorganizados, hostilidad incontrolados o excitación y ansiedad/depresión. El grupo de dosis más alta de INVEGA®en los estudios de la dosis (12 mg/día con la opción de reducir a 9 mg/día), y el grupo del estudio de dosis flexibles (dosis de entre 3 y 12 mg/día, media modal dosis de 8,6 mg/día) de INVEGA® fue cada uno superior al placebo en el resultado de la escala PANSS. En el grupo de dosis más baja de los estudios de dosis (6 mg/día con la opción de reducir a 3 mg/día), de INVEGA® no fue significativamente diferente del placebo, medido por la PANSS. Tomando los resultados de ambos estudios, INVEGA® mejoró los síntomas del trastorno esquizoafectivo, cuando se administra ya sea como monoterapia o en combinación con antidepresivos y/o estabilizadores del ánimo. Un examen de los subgrupos de población no revelaron ninguna evidencia de diferencia en la respuesta por razones de género, edad o región geográfica. No hubo datos suficientes para explorar los efectos diferenciales basados en la raza. Propiedades farmacocinéticas: A menos que se establezca lo contrario, la información farmacocinética presentada en esta sección se basa en los datos de los estudios realizados en adultos. La farmacocinética de paliperidona tras la administración de INVEGA®es proporcional a la dosis dentro del rango de dosis clínicas recomendadas (3 a 12 mg). Absorción: Tras la administración de una dosis única de INVEGA®, las concentraciones plasmáticas de paliperidona aumentan de forma continua hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmáx) aproximadamente 24 horas después de la administración de la dosis. Con la administración de una vez al día de INVEGA®, las concentraciones de paliperidona en el estado de equilibrio se alcanzan en 4-5 días en la mayoría de los sujetos. Debido al perfil de liberación de INVEGA®, las fluctuaciones entre la concentración máxima y la mínima son muy pequeñas en comparación con las observadas con risperidona de liberación inmediata. En un estudio en el que se comparó la farmacocinética en el estado de equilibrio tras la administración una vez al día de 12 mg de paliperidona (en comprimidos de liberación prolongada) y de 4 mg de risperidona de liberación inmediata en sujetos con esquizofrenia, los índices de fluctuaciones fueron del 38% con paliperidona de liberación prolongada y del 125% con risperidona de liberación inmediata (véase la Figura 1).

Tras la administración de INVEGA®, los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona se convierten el uno en el otro, y el cociente entre AUC (+) y AUC (-) es de aproximadamente 1,6 en el estado de equilibrio. La biodisponibilidad oral absoluta de paliperidona tras la administración de INVEGA™es del 28%. Tras la administración de un único comprimido de liberación prolongada de 15 mg de paliperidona a sujetos sanos encamados durante 36 horas que recibieron una comida estándar rica en grasas y en calorías, los valores de la Cmáxy el AUC fueron un 42% y un 46% mayores, respectivamente, que los observados con la administración en condiciones de ayuno. En otro estudio realizado en sujetos ambulatorios sanos, los valores de la Cmáxy el AUC de paliperidona tras la administración de un único comprimido de liberación prolongada de 12 mg de paliperidona con una comida estándar rica en grasas y en calorías fueron un 60 y un 54% mayores, respectivamente, que los observados con la administración en condiciones de ayuno. Aunque la presencia o ausencia de alimentos en el momento de la administración de INVEGA®puede incrementar o reducir la exposición a paliperidona, estos cambios no se consideran relevantes a nivel clínico. En los ensayos clínicos en los que se establecieron la seguridad y la eficacia de INVEGA®no se tuvieron en cuenta las horas de las comidas (véase Dosificación). Distribución: Paliperidona se distribuye rápidamente. El volumen de distribución aparente es de 487 litros. El porcentaje de unión de paliperidona a las proteínas plasmáticas es del 74%. Se une principalmente a la glucoproteína a1-ácida y a la albúmina.In vitro, concentraciones terapéuticas altas de diazepam (3 mg/ml), sulfametacina (100 mg/ml), warfarina (10 mg/ml) y carbamazepina (10 mg/ml) causaron un ligero aumento de la fracción libre de paliperidona en una concentración de 50 ng/ml. No cabe esperar que estos cambios sean relevantes a nivel clínico. Metabolismo y eliminación: Una semana después de la administración de una dosis única oral de 1 mg de 14C-paliperidona de liberación inmediata, el 59% de la dosis se excretó intacta por la orina, lo que indica que paliperidona no se metaboliza extensamente en el hígado. Aproximadamente el 80% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y el 11% en las heces. Se han identificado cuatro vías metabólicas in vivo, pero ninguna de ellas es responsable de más del 6,5% de la dosis: desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisión del benzisoxazol. Aunque estudios in vitroindicaron que la CYP2D6 y la CYP3A4 estaban implicadas en el metabolismo de paliperidona, no existen pruebas in vivode que estas isoenzimas desempeñen una función importante en el metabolismo de paliperidona. A pesar de las grandes variaciones en la población general en la capacidad para metabolizar los sustratos de la CYP2D6, análisis farmacocinéticos realizados en diversas poblaciones indicaron que no había una diferencia apreciable en el aclaramiento aparente de paliperidona tras la administración de INVEGA®entre personas que metabolizan mucho y poco los sustratos de la CYP2D6. Estudios in vitro realizados en preparaciones microsomales de sistemas heterólogos indican que las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A5 no participan en el metabolismo de paliperidona. La semivida de eliminación terminal de paliperidona es de aproximadamente 23 horas. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática.Paliperidona no se metaboliza extensamente en el hígado. En un estudio realizado en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), las concentraciones plasmáticas de paliperidona libre fueron similares a las observadas en sujetos sanos. No se han realizado estudios con paliperidona en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal:Debe reducirse la dosis en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (véase Dosificación). La eliminación de paliperidona se estudió en sujetos con diversos grados de función renal. La eliminación de paliperidona fue menor cuanto menor era el aclaramiento de creatinina (CrCl). El aclaramiento total de paliperidona disminuyó en un 32% en los sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl de 50 a < 80 ml/min), en un 64% en los sujetos con insuficiencia renal moderada (CrCl de 30 a < 50 ml/min) y en un 71% en los sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl = 10 a < 30 ml/min). Las semividas de eliminación terminal medias de paliperidona fueron de 24, 40 y 51 horas en los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, frente a 23 horas en los sujetos con función renal normal (CrCl ≥ 80 ml/min). Adolescentes: La exposición sistémica a la paliperidona en sujetos adolescentes fue similar a la de los adultos. En adolescentes que pesaban < 51 kg ( < 112 lbs), se observó una exposición mayor al 23% que en adolescentes que pesaban ≥ 51 kg (≥ 112 lbs.); esto no se considera clínicamente significativo. La edad por sí sola no tuvo influencia en la exposición a la paliperidona. Ancianos: Los datos de un estudio farmacocinético realizado en sujetos ancianos (≥ 65 años de edad, n = 26) indicaron que el aclaramiento aparente en el estado de equilibrio de paliperidona tras la administración de INVEGA®fue un 20% menor que el observado en sujetos adultos (de 18-45 años de edad, n = 28). Sin embargo, en los análisis farmacocinéticos de diversas poblaciones de sujetos con esquizofrenia no se observó un efecto apreciable de la edad tras corregir las disminuciones del CrCl relacionadas con la edad. Raza: No se recomienda ajuste de dosis basado en la raza. El análisis de la farmacocinética de la población no reveló ninguna evidencia relacionada con las diferencias en la farmacocinética de la paliperidona luego de la administración de INVEGA®. No se observaron diferencias en la farmacocinética en un estudio de farmacocinética realizado en sujetos de raza japoneses y de raza caucásica. La aparente eliminación de paliperidona después de una administración de INVEGA®fue aproximadamente un 38% menor en sujetos de raza negra que en sujetos de otras razas. Es poco probable que esta diferencia sea clínicamente relevante. La dosis recomendada de INVEGA®es independiente de la raza ya que, una vez iniciado el tratamiento, los ajustes de la dosis deben realizarse en función de la evaluación clínica. Sexo: El aclaramiento aparente de paliperidona tras la administración de INVEGA®es aproximadamente un 19% menor en las mujeres que en los varones. Esta diferencia se debe principalmente a las diferencias existentes en la masa corporal magra y en el aclaramiento de creatinina entre los varones y las mujeres, ya que en una evaluación farmacocinética de diversas poblaciones no se observaron diferencias clínicamente significativas relacionadas con el sexo en la farmacocinética de paliperidona tras la administración de INVEGA®después de hacer una corrección en función de la masa corporal magra y el aclaramiento de creatinina. Tabaquismo: Según los resultados de los estudios in vitro realizados con enzimas hepáticas humanas, paliperidona no es un sustrato de la CYP1A2; por tanto, el tabaquismo no debería tener ningún efecto sobre la farmacocinética de paliperidona. Coincidiendo con estos resultados in vitro, en la evaluación farmacocinética de diversas poblaciones no se observaron diferencias entre los sujetos fumadores y los no fumadores.

Toxicología.

Al igual que otros fármacos antagonistas de los receptores D2 de la dopamina, paliperidona incrementó las concentraciones séricas de prolactina en estudios de toxicidad de dosis múltiples. En un estudio de toxicidad juvenil de 7 semanas con dosis orales de paliperidona de 0,16; 0,63 y 2,5 mg/kg/día, que son 0,12; 0,5 y 1,8 veces la dosis humana máxima recomendada de 12 mg/día para adolescentes sobre una base de mg/m2, no se observaron efectos sobre el crecimiento, maduración sexual y rendimiento reproductivo. Las dosis de hasta 2,5 mg/kg/día no perjudicó el desarrollo del neurocomportamiento en machos y hembras, excepto por un efecto sobre el aprendizaje y la memoria en ratas hembra tratadas con 2,5 mg/kg/día. No se observó este efecto después de la discontinuación del tratamiento. En un estudio de 40 semanas realizado en perros jóvenes tratados con risperidona oral (que se convierte extensamente en paliperidona) con dosis de 0,31; 1,25 y 5 mg/kg/día, la maduración sexual no estuvo afectada de manera adversa con 0,31 y 1,25 mg/kg/día. El crecimiento del hueso largo no estuvo afectado con 0,31 mg/kg/día; los efectos se observaron con 1,25 y 5 mg/kg/día. Carcinogenicidad: El potencial carcinógeno de paliperidona, un metabolito activo de risperidona, se evaluó basándose en estudios realizados con risperidona en ratones y ratas. Risperidona se administró en dosis de hasta 10 mg/kg/día durante 18 meses a ratones y durante 25 meses a ratas. Se produjeron aumentos estadísticamente significativos de las incidencias de adenomas hipofisarios, adenomas del páncreas endocrino y adenocarcinomas de las glándulas mamarias. También se ha observado un aumento de las incidencias de tumores mamarios, hipofisarios y del páncreas endocrino en roedores tras la administración crónica de otros fármacos antipsicóticos, y se cree que la causa es el antagonismo prolongado de los receptores D2de la dopamina. La relevancia de estos hallazgos de tumores en roedores para los seres humanos se desconoce. Mutagenicidad: No se observaron signos de que paliperidona pueda producir mutaciones en la prueba de mutaciones inversas de Ames, en el ensayo de linfoma de ratón ni en la prueba de micronúcleo de rata. Alteración de la fertilidad: Aunque el tratamiento con paliperidona produjo efectos mediados por la prolactina y el SNC, la fertilidad de las ratas macho y hembra no se vio afectada. Cuando se administró una dosis tóxica a las ratas embarazadas, el número de embriones vivos disminuyó ligeramente.

Indicaciones.

INVEGA®está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos, incluido el tratamiento agudo y la prevención de recurrencias. INVEGA® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes entre 12 y 17 años de edad. INVEGA®está indicado para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo, como monoterapia y en combinación con antidepresivos y/o estabilizadores del estado de ánimo en adultos.

Dosificación.

INVEGA®se administra por vía oral. Los comprimidos INVEGA®deben tragarse enteros, con la ayuda de líquidos y no deben masticarse, dividirse o triturarse. La medicación está contenida dentro de una cubierta no absorbible cuya función es liberar el fármaco a una velocidad controlada. La cubierta del comprimido, junto con los componentes insolubles del núcleo, se eliminan del organismo; los pacientes no deben preocuparse si ocasionalmente observan algo que parece un comprimido en las heces. Esquizofrenia: Adultos (≥18 años de edad): La dosis recomendada de INVEGA®para el tratamiento de esquizofrenia en adultos es de 6 mg una vez al día, administrados por la mañana, con o sin alimentos. No es necesario aumentar gradualmente la dosis inicial. Determinados pacientes pueden beneficiarse de dosis más bajas o más altas comprendidas dentro del rango recomendado de 3 a 12 mg una vez al día. El ajuste de la dosis, si está indicado, sólo debe realizarse tras hacer una reevaluación clínica. Cuando esté indicado aumentar la dosis, se recomienda realizar incrementos de 3 mg/día y generalmente deben realizarse a intervalos de más de cinco días. Adolescentes (12-17 años de edad): La dosis recomendada de INVEGA®para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes entre 12 y 17 años de edad es de 3 mg, una vez por día, administrado a la mañana. No se requiere titulación de la dosis inicial. Para algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis mayor de 6 mg a 12 mg/día. Los aumentos de la dosis sólo deben realizarse después de una re-evaluación clínica y se deben hacer en incrementos de 3 mg/día en intervalos de más de 5 días. Trastorno esquizoafectivo: Adultos (≥18 años de edad): La dosis recomendada de INVEGA®para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo en adultos es de 6 mg una vez al día, administrada por la mañana. No es necesario aumentar gradualmente la dosis inicial. Determinados pacientes pueden beneficiarse de dosis más bajas o más altas comprendidas dentro del rango recomendado de 3 a 12 mg una vez al día. Una tendencia general de un efecto mayor, se observó con dosis más altas El ajuste de la dosis, si está indicado, sólo debe realizarse tras hacer una reevaluación clínica. Cuando esté indicado aumentar la dosis, se recomienda realizar incrementos de 3 mg/día y generalmente deben realizarse a intervalos de más de 4 días. Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se han realizado estudios con INVEGA®en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes con insuficiencia renal: Para los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de ≥ 50 a < 80 ml/min), la dosis inicial recomendada es de 3 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta 6 mg una vez al día, basándose en la respuesta clínica y en la tolerabilidad. Para los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≥ 10 a < 50 ml/min), la dosis recomendada de INVEGA®es de 3 mg una vez al día. Dado que no se han realizado estudios con INVEGA®en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min, no se recomienda su utilización en estos pacientes. Ancianos: Las recomendaciones posológicas para los pacientes ancianos con función renal normal (≥ 80 ml/min) son las mismas que para los adultos con función renal normal (véase el primer párrafo del apartado anterior, Dosificación). No obstante, como puede que los pacientes ancianos tengan una función renal menor de la normal, la dosis debe ajustarse dependiendo del estado de la función renal (véase el apartado anterior, Pacientes con insuficiencia renal). Adolescentes y niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de INVEGA®para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes < 12 años de edad. La seguridad y la eficacia de INVEGA®para el tratamiento del trastorno bipolar o trastorno esquizoafectivo no se han estudiado en pacientes de < 18 años de edad. Otras poblaciones especiales: No se recomienda ajustar la dosis de INVEGA®en función del sexo, de la raza o de si el paciente es fumador o no. (Para las mujeres embarazadas y en período de lactancia, véase Embarazo y lactancia).

Contraindicaciones.

INVEGA®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a paliperidona o a alguno de los excipientes de la formulación. Como paliperidona es un metabolito activo de risperidona, INVEGA®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a risperidona.

Reacciones adversas.

Datos de los ensayos clínicos: La seguridad de INVEGA®se evaluó en 1205 sujetos con esquizofrenia que participaron en 3 ensayos clínicos controlados con placebo, doble ciego, de 6 semanas de duración, de quienes 850 sujetos recibieron INVEGA®a dosis fijas en un rango entre 3 mg a 12 mg una vez al día. La seguridad de INVEGA®se evaluó en 314 sujetos adolescentes entre 12 y 17 años de edad con esquizofrenia quienes recibieron INVEGA®en el rango de dosis de 1,5 mg a 12 mg/día en dos estudios Fase 3, incluyendo a 201 sujetos en un ensayo de 6 semanas, a doble ciego, con control de placebo y a sujetos tratados durante hasta 2 años en un ensayo de seguridad abierto, de grupo único. La seguridad de INVEGA®también se evaluó en 622 pacientes adultos con trastorno esquizoafectivo que participaron en dos estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo, de 6 semanas. En uno de estos estudios, 206 sujetos fueron asignados a uno de los dos niveles de dosis de INVEGA®: 6 mg con la opción de reducir a 3 mg (n = 108) o 12 mg con la opción de reducir a 9 mg (n = 98) una vez al día. En el otro estudio, 214 sujetos recibieron dosis flexibles de INVGEA®(3-12 mg una vez al día). Ambos estudios incluyeron pacientes que recibieron INVEGA®, ya sea como monoterapia o en combinación con antidepresivos y/o estabilizadores del ánimo. La información en esta sección se deriva de los datos consolidados. La gravedad de la mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas. Estudios clínicos doble ciego, placebo-controlados - Esquizofrenia - Adultos: Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) reportadas por el ≥2% de los sujetos tratados con INVEGA en los 3 ensayos clínicos controlados con placebo, de 6 semanas de duración, doble ciego y de dosis fija en adultos se muestran en la Tabla 1.

Datos a Doble Ciego con Control de Placebo. Esquizofrenia - Adolescentes: Las RAMs informadas por ≥ 2% de los sujetos adolescentes entre 12 y 17 años de edad con esquizofrenia tratados con INVEGA®en un estudio de dosis fija, con control de placebo se muestran en la Tabla 2.

Estudios clínicos doble ciego, placebo-controlados - Esquizofrenia - Adultos: Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) reportadas por el ≥ 2% de los sujetos tratados con INVEGA®en los 2 ensayos clínicos controlados con placebo para el trastorno esquizoafectivo, en adultos se muestran en la Tabla 3.

Monoterapia versus terapia combinada: El diseño de los dos estudios clínicos placebo-controlado, doble ciego con una duración de 6 semanas, en pacientes adultos con trastorno esquizoafectivo incluye la opción que los sujetos reciban antidepresivos (excepto, inhibidores de la monoaminooxidasa) y/o estabilizadores del ánimo (litio, valproato o lamotrigina). En la población objeto de evaluar su seguridad, 230 (55%) pacientes recibieron INVEGA®como monoterapia y 190 (45%) pacientes recibieron INVEGA®en combinación con antidepresivos y/o estabilizadores del ánimo. Al comparar estos 2 subpoblaciones, solo náuseas se produjo en una mayor frecuencia (≥ 3% de diferencia) en sujetos que recibieron INVEGA®como monoterapia. Reacciones Adversas Dosis-Relacionadas: En el estudio clínico placebo-controlado, de 6 semanas de duración con dosis altas y dosis baja pacientes adultos con trastorno esquizoafectivo, se presentaron más frecuentemente, distonía, disartria y nasofaringitis (es decir, una diferencia de al menos el 3%) en aquellos sujetos que recibieron dosis más altas de INVEGA®en comparación con los sujetos que recibieron dosis más bajas. La hipertonía ocurrió más frecuentemente en sujetos que recibieron dosis más bajas de INVEGA® en comparación con los sujetos que recibieron dosis más altas. Otros datos de Estudios clínicos: Paliperidona es el metabolito activo de la risperidona, por lo tanto los perfiles de reacción adversa de estos compuestos (incluyendo tanto las formulaciones oral e inyectable) son relevantes para uno y otro. Esta subsección incluye las RAM adicionales informadas con risperidona y/o paliperidona en ensayos clínicos. Eventos adversos reportados con risperidona y/o paliperidona por el < 2% de pacientes tratados con INVEGA®en una base de datos consolidados de 9 estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo (8 en adultos y uno en adolescentes) son mostrados en la Tabla. 4.

Eventos adversos reportados con risperidona y/o paliperidona por el < 2% de pacientes tratados con INVEGA®en una base de datos consolidados de 9 estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo (8 en adultos y uno en adolescentes) son mostrados en la Tabla. 4a.

RAM reportadas con risperidona y/o paliperidona en otros estudios clínicos pero no reportados en pacientes tratados con INVEGA® (3-12 mg) en una base de datos consolidados de 9 estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo (8 en adultos y uno en adolescentes) son monstrados en la Tabla 4b.

Ancianos: La seguridad de INVEGA®se evaluó en 81 sujetos ancianos con esquizofrenia (de ≥ 65 años de edad) que recibieron INVEGA®en dosis flexibles (n = 76) o en dosis fijas (n = 5), en un rango posológico de 3 a 12 mg una vez al día durante un máximo de 6 semanas en ensayos doble ciego y controlados con placebo. Aunque esta serie de datos no permite realizar una comparación sistemática directa entre los sujetos ancianos y los sujetos no ancianos, el perfil de seguridad de INVEGA®fue similar en las dos poblaciones. No obstante, según estos datos limitados y según lo observado en la práctica clínica general, no se puede descartar la posibilidad de que los sujetos ancianos sean más proclives a presentar RAF. Acontecimientos de especial interés para la clase farmacológica: Síntomas extrapiramidales (SEP).Según los datos agrupados de los 3 estudios controlados con placebo, de 6 semanas de duración y de dosis fija (véase Propiedades farmacodinámicas: Eficacia clínica), no hubo diferencias en las incidencias de SEP ocurridos durante el tratamiento entre placebo (11%) e INVEGA™a dosis de 3 y 6 mg (13% y 10%, respectivamente). Se observó una relación entre los SEP y la dosis con las dos dosis más altas de INVEGA™(incidencias del 25 y del 26% con las dosis de 9 y 12 mg, respectivamente). La evaluación de los SEP comprendió un análisis agrupado de los siguientes términos: disquinesia, distonía, hipercinesia, parkinsonismo y temblores. Los datos consolidados de los dos estudios clínicos doble ciego, placebo controlado, de 6 semanas de duración en sujetos con trastorno esquizoafectivo (ver Propiedades Farmacodinámicas: Eficacia clínica) mostraron resultados similares. Aumento de peso: En el análisis de los datos agrupados de los 3 estudios controlados con placebo, de 6 semanas de duración y de dosis fija en adultos (véase Propiedades farmacodinámicas) se compararon los porcentajes de pacientes que cumplieron el criterio de aumento de peso de ≥7%; se observó que la incidencia de aumento de peso fue similar en los sujetos tratados con 3 y 6 mg de INVEGA®(7 y 6%, respectivamente) y en los que recibieron placebo (5%), y que fue mayor en los sujetos tratados con 9 y 12 mg de INVEGA®(9 y 9%, respectivamente). Se evaluó el aumento de peso en sujetos adolescentes con esquizofrenia en un estudio de 6 semanas, a doble ciego, con control de placebo y en un estudio de extensión abierto con una duración promedio de exposición a INVEGA®de 182 días. En el estudio a doble ciego, con control de placebo, un porcentaje más elevado de sujetos tratados con INVEGA®con la dosis baja (6%), dosis media (13%) y dosis alta (13%) sufrió un aumento en el peso corporal de ≥ 7% desde la admisión en comparación con los sujetos tratados con placebo (2%). En el estudio abierto a largo plazo la proporción del total de sujetos tratados con INVEGA®con un aumento en el peso corporal de ≥ 7% desde la admisión fue del 33%. Al tratar pacientes adolescentes con INVEGA®, se debe evaluar el aumento de peso en relación al esperado con el crecimiento normal. Al considerar la duración promedio de la exposición a INVEGA®en el estudio abierto (182 días) junto con el crecimiento normal esperado en esta población, una evaluación de las puntuaciones estandarizadas en relación a los datos normativos proporciona una medición clínicamente más relevante de los cambios de peso. El cambio medio desde la admisión con diseño abierto hasta el punto final en la puntuación estandarizada para el peso fue 0,1 (4% por encima del promedio de los datos normativos). En base a la comparación con los datos normativos, estos cambios no se consideran clínicamente significativos. En los datos combinados de los dos estudios clínicos placebo-controlados, 6 semanas de duración en pacientes adultos con trastorno esquizoafectivo (véase: Propiedades farmacodinámicas: Eficacia clínica), un porcentaje mayor de sujetos tratados con INVEGA®(5%) tuvieron un incremento en el peso corporal de ≥ 7% en comparación con los sujetos tratados con placebo (1%). En el estudio que analizó los grupos de dosis altas y dosis bajas aumento del peso corporal de ≥ 7% fue de 3% en el grupo de dosis baja, de 7% en el grupo de dosis alta y 1% en el grupo placebo. Análisis de laboratorio: Prolactina sérica. Según los datos agrupados de los 3 estudios controlados con placebo, de 6 semanas de duración y de dosis fija (véase Propiedades farmacodinámicas: Eficacia clínica), se observaron aumentos de las medianas de las concentraciones de prolactina sérica en sujetos de ambos sexos que recibieron INVEGA™. Los aumentos medios máximos de las concentraciones de prolactina sérica se registraron generalmente el día 15 de tratamiento, pero los valores siguieron siendo superiores a los basales en la evaluación final del estudio. Ensayos clínicos: RAF en un estudio a largo plazo controlado con placebo: La seguridad de INVEGA®también se evaluó en un ensayo a largo plazo cuyo objetivo era investigar el mantenimiento del efecto de INVEGA®en adultos con esquizofrenia (véase Propiedades farmacodinámicas: Eficacia clínica). En general, los tipos, las frecuencias y las intensidades de las RAF comunicadas durante la fase abierta inicial de 14 semanas de este estudio fueron similares a los observados en los estudios de 6 semanas de duración, controlados con placebo y de dosis fija. Los tipos y las intensidades de las RAF comunicadas durante la fase a largo plazo y doble ciego de este estudio fueron similares a los observados en la fase abierta inicial de 14 semanas, pero sus frecuencias fueron generalmente menores. Experiencia posterior a la comercialización: En la tabla 5 se incluyen las primeras reacciones adversas identificadas como RAM durante la experiencia posterior a la comercialización con paliperidona y/o risperidona. Las frecuencias se proporcionan según la siguiente convención: Muy frecuente ≥ 1/10; Frecuente ≥ 1/100 a < 1/10; Poco frecuente ≥ 1/1000 a < 1/100; Raro ≥ 1/10000 a < 1/1000; Muy raro < 1/10000, incluidos casos aislados. En la tabla 5 se presentan las reacciones adversas a fármacos por categoría de frecuencia basada en porcentajes de observación espontánea.

Advertencias.

Síndrome neuroléptico maligno: En pacientes tratados con fármacos antipsicóticos, incluida paliperidona, se han observado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM), el cual se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del sistema nervioso autónomo, alteración de la consciencia y concentraciones elevadas de creatina fosfocinasa en el suero. Otros signos clínicos pueden ser mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente presenta signos o síntomas indicativos de SNM, deben suspenderse todos los fármacos antipsicóticos, incluido INVEGA®. Disquinesia tardía: Los fármacos con propiedades antagonistas de los receptores de la dopamina se han asociado a inducción de disquinesia tardía, la cual se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o de la cara. Si un paciente presenta signos o síntomas indicativos de disquinesia tardía, deberá considerarse la suspensión de todos los fármacos antipsicóticos, incluido INVEGA®. Intervalo QT: Al igual que ocurre con otros antipsicóticos, se debe proceder con precaución cuando se prescriba INVEGA®a pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas, pacientes con síndrome de QT largo congénito y cuando se utilice de forma concomitante con fármacos que prolonguen el intervalo QT. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se ha informado de la aparición de hiperglucemia o la exacerbación de una diabetes preexistente durante el tratamiento con INVEGA®. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades en cuanto a la glucosa se complica por la posibilidad de un incremento del riesgo de base de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y el aumento en la incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dadas estas variables de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados con la hiperglucemia no se comprende en su totalidad. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos, incluyendo INVEGA® debe ser controlado para la detección de síntomas de hiperglucemia y diabetes mellitus (ver sección Reacciones adversas). Aumento de Peso: Se ha informado aumento de peso con el uso de antipsicóticos atípicos. Se aconseja el control del aumento de peso cuando se está utilizando INVEGA®. Hipotensión ortostática: Paliperidona puede inducir hipotensión ortostática en algunos pacientes debido a su actividad alfabloqueante. INVEGA®debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, anomalías de la conducción cardíaca), enfermedades cerebrovasculares o estados que predispongan al paciente a presentar hipotensión (p. ej., deshidratación, hipovolemia y tratamiento con fármacos antihipertensivos). Convulsiones: Al igual que los otros fármacos antipsicóticos, INVEGA®debe utilizarse con precaución en los pacientes con antecedentes de convulsiones u otras enfermedades que puedan reducir el umbral para que se produzcan convulsiones. Potencial de producir obstrucción gastrointestinal: Como el comprimido de INVEGA®es indeformable y su forma no cambia apreciablemente en el tracto gastrointestinal, INVEGA®no debe administrarse, por lo general, a pacientes con estrechamiento gastrointestinal grave preexistente (patológico o iatrogénico) ni a pacientes con disfagia o grandes dificultades para tragar comprimidos. Se han comunicado casos raros de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas asociados a la ingestión de fármacos administrados en formulaciones de liberación controlada no deformables. Debido a que la forma posológica de INVEGA®es de liberación controlada, INVEGA®sólo debe administrarse a pacientes que puedan tragar el comprimido completo (véase también Dosificación). Pacientes ancianos con demencia: INVEGA®no se ha estudiado en pacientes ancianos con demencia. Mortalidad global: Según un meta-análisis de 17 ensayos clínicos controlados, los pacientes ancianos con demencia tratados con otros fármacos antipsicóticos atípicos, como risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina, tuvieron un mayor riesgo de mortalidad que los que recibieron placebo. Entre estos pacientes tratados con risperidona, la mortalidad se incrementó en 4% comparada con 3.1% del placebo. Acontecimientos adversos cerebrovasculares: En ensayos controlados con placebo, los pacientes ancianos con demencia tratados con fármacos antipsicóticos atípicos, como risperidona, aripiprazol y olanzapina, presentaron una mayor incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y crisis isquémicas transitorias), así como de muertes por dichos trastornos, que los pacientes que recibieron placebo. Leucopenia, Neutropenia y Agranulositosis: Se han informado eventos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con agentes antipsicóticos, incluyendo INVEGA®. Muy raramente se ha informado agranulocitosis ( < 1/10.000 pacientes) durante la fármaco-vigilancia posterior a la comercialización. Los pacientes con antecedentes de recuento bajo de glóbulos blancos (RGB) clínicamente significativo, o leucopenia/neutropenia inducida por la droga deben ser controlados durante los primeros meses de la terapia y se debe considerar la discontinuación de INVEGA®ante el primer signo de disminución del RGB clínicamente significativa en ausencia de otros factores causantes. Los pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser controlados cuidadosamente por fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratados inmediatamente si ocurriesen tales síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos < 1 X 109/L) deben discontinuar INVEGA®y controlar su RGB hasta la recuperación. Tromboembolismo venoso: Se han informado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con drogas antipsicóticas. Debido a que los pacientes tratados con antipsicóticos frecuentemente presentan factores de riesgo adquiridos para TEV, todos los posibles factores de riesgo para TEV deben identificarse antes y durante el tratamiento con INVEGA®y tomarse las medidas preventivas. Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy: Los médicos deben sopesar los riesgos y los beneficios a la hora de prescribir fármacos antipsicóticos, incluido INVEGA®, a pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy (DCL), ya que ambos tipos de pacientes tienen un mayor riesgo de presentar síndrome neuroléptico maligno y de tener una sensibilidad elevada a las medicaciones antipsicóticas. Las manifestaciones de esta sensibilidad elevada pueden ser confusión, embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes y síntomas extrapiramidales. Priapismo: Se ha comunicado que los fármacos con efectos bloqueantes alfa-adrenérgicos producen priapismo. Se han notificado casos de priapismo con paliperidona durante la fase de control posterior a su comercialización (consulte Reacciones adversas). Regulación de la temperatura corporal: Se ha atribuido a los agentes antipsicóticos el efecto de alterar la capacidad del organismo para reducir la temperatura corporal central. Se aconseja tener cuidado cuando se prescriba INVEGA®a pacientes que vayan a experimentar situaciones que pueden incrementar la temperatura corporal central, como ejercicios extenuantes, exposición a calor extremo, toma de medicaciones concomitantes con actividad anticolinérgica, o bien que puedan sufrir deshidratación. Efecto antiemético: En los estudios preclínicos realizados con paliperidona se observó que el fármaco tenía un efecto antiemético. Este efecto, si se produce en los seres humanos, podría enmascarar los signos y síntomas de sobredosis de ciertos fármacos o de enfermedades como obstrucción intestinal, síndrome de Reye y tumor cerebral. Síndrome del Iris Flácido Intra-operatorio: El síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS) ha sido observado durante una cirugía de catarata en pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico, incluyendo INVEGA®(ver Reacciones adversas). IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones en el ojo durante y después de la operación. El uso vigente o pasado de medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico deberá hacerse del conocimiento del cirujano oftálmico antes de la cirugía. El beneficio potencial de detener la terapia de bloqueo de alfa1 previo a la cirugía de catarata no ha sido establecido y deber ser sopesado contra el riesgo de detener la terapia antipsicótica.

Interacciones.

Se recomienda precaución cuando se prescriba INVEGA®junto con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT. Potencial de INVEGA®para afectar a otros fármacos: No cabe esperar que paliperidona presente interacciones farmacocinéticas importantes desde el punto de vista clínico con fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450. Estudios in vitrorealizados en microsomas hepáticos humanos han mostrado que paliperidona no inhibe sustancialmente el metabolismo de fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, como CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5. Por tanto, no cabe esperar que paliperidona inhiba el aclaramiento de fármacos metabolizados por estas vías metabólicas en una magnitud relevante desde el punto de vista clínico. Los estudios in vitroindicaron que la paliperidona no induce la actividad de CYP1A2, 2C19 o 3A4. A concentraciones elevadas, paliperidona es un inhibidor débil de la glicoproteína-P (P-gp). No se dispone de datos in vivoy la relevancia clínica es desconocida. Dado que los principales efectos de paliperidona se producen en el SNC (véase Reacciones adversas), INVEGA®debe utilizarse con precaución cuando se administre junto con otros fármacos que actúan a nivel central y con alcohol. Paliperidona puede antagonizar los efectos de levodopa y de otros agonistas de la dopamina. Debido a su potencial de producir hipotensión ortostática (véase Advertencias), puede observarse un efecto aditivo cuando INVEGA®se administra junto con otros agentes terapéuticos que tienen este potencial. La interacción farmacocinética entre INVEGA®y el litio es poco probable. La administración conjunta de INVEGA™en estado de equilibrio (12 mg una vez al día) con tabletas de liberación prolongada de divalproex sódico (500 mg y 2000 mg una vez al día) no afectó la farmacocinética de valproato en estado de equilibrio. Potencial de otros fármacos para afectar a INVEGA®: Paliperidona no es un sustrato de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A5. Esto indica que es improbable que presente interacciones con inhibidores o inductores de estas isoenzimas. Aunque estudios in vitroindican que la CYP2D6 y la CYP3A4 podrían tener una participación mínima en el metabolismo de paliperidona, no existen pruebas in vitroni in vivode que estas isoenzimas desempeñen una función importante en dicho metabolismo. Los estudios in vitro mostraron que paliperidona es un sustrato de la P-gp. Paliperidona es metabolizada en grado limitado por CYP2D6 (véase Propiedades farmacológicas: Propiedades farmacocinéticas: Metabolismo y eliminación). En un estudio de interacción realizado en sujetos sanos, en el que se administró INVEGA®de forma concomitante con paroxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, no se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de paliperidona. La administración concomitante de INVEGA®una vez al día junto con carbamazepina 200 mg dos veces al día ocasionó una disminución de aproximadamente el 37% del estado estacionario medio de la Cmáxy el AUC de paliperidona. Esta disminución es causada, en gran parte, por un aumento del 35% en el aclaramiento renal de paliperidona, probablemente como resultado de la inducción de la P-gp renal por carbamazepina. Una pequeña reducción en la cantidad de fármaco que se excreta no metabolizado en la orina sugiere que el efecto de la administración concomitante de carbamazepina sobre la metabolización de paliperidona por CYP, o su biodisponibilidad, fue escaso. Al iniciar el tratamiento con carbamazepina, la dosis de INVEGA®debe ser revisada y aumentada si fuera necesario. De la misma manera, al finalizar el tratamiento con carbamazepina, la dosis de INVEGA®debe ser revisada y reducida si fuera necesario. Paliperidona, que es un catión bajo pH fisiológico, se excreta principalmente intacta por los riñones, aproximadamente la mitad por filtración y la otra mitad por secreción activa. La administración concomitante de trimetoprima, un fármaco que se sabe que inhibe el transporte activo en el riñón de fármacos catiónicos, no influyó en la farmacocinética de paliperidona. La administración concomitante de una dosis única de 12 mg de INVEGA®con divalproex sódico tabletas de liberación prolongada (dos comprimidos de 500 mg una vez al día) resultó en un aumento de aproximadamente el 50% en la C max y ABC de paliperidona. Reducción de la dosis de INVEGA®debe ser considerado cuando INVEGA®es administrado conjuntamente con divalproex después de una evaluación clínica. Las interacciones farmacocinéticas entre el litio y INVEGA®son poco probables. Uso concomitante de INVEGA®y risperidona: El uso concomitante de INVEGA®y risperidona no se ha estudiado. Como paliperidona es un metabolito activo de risperidona, hay que tener en cuenta la exposición adicional a paliperidona cuando se administre risperidona junto con INVEGA®. Embarazo y lactancia: Embarazo: La seguridad del uso de paliperidona durante el embarazo humano no se ha establecido. En ninguno de los estudios realizados en animales se observaron efectos teratógenos. Se observó un ligero aumento de las muertes fetales en animales de laboratorio tratados con una dosis alta de paliperidona. Esta dosis alta fue tóxica para las madres. Exposiciones al fármaco de 20 a 34 veces superiores a la exposición máxima en seres humanos no afectaron a las crías. Los Neonatos expuestos a medicamentos antipsicóticos (incluida paliperidona) durante el primer trimestre de embarazo tienen un riesgo de presentar síntomas extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, estos pueden variar en severidad después del parto. Estos síntomas en neonatos pueden incluir agitación, hipertonía, hipotonía, tremor, somnolencia, dificultad respiratoria o desórdenes de la alimentación. INVEGA®sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios compensan los riesgos. Se desconoce el efecto de INVEGA®sobre el parto en los seres humanos. Lactancia: En estudios realizados con paliperidona en animales y en estudios realizados con risperidona en seres humanos se observó que paliperidona se excretaba por la leche materna. Por tanto, las mujeres que reciben INVEGA®no deben amamantar a sus hijos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: INVEGA®puede interferir con actividades que requieran concentración y puede tener efectos sobre la visión (véase Reacciones adversas). Por tanto, debe aconsejarse a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se sepa cuál es su sensibilidad a INVEGA®.

Incompatibilidades.

Ninguna.

Conservación.

No conservar a una temperatura superior a 30°C. Proteger de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños. Período de validez: Véase la fecha de caducidad en el envase externo. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación: Ninguna en especial.

Sobredosificación.

Síntomas: En general, los signos y síntomas esperados son los resultantes de los efectos farmacológicos conocidos de paliperidona manifestados de forma exagerada; es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión, prolongación del intervalo QT y síntomas extrapiramidales. Se ha reportado Torsade de pointes y fibrilación ventricular en el entorno de una sobredosis con paliperidona oral. En caso de sobredosis aguda, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado también otros fármacos. Tratamiento: A la hora de evaluar el tratamiento que hay que administrar y lo que es necesario hacer para que el paciente se recupere, hay que tener en cuenta que el producto se administra en una formulación de liberación prolongada. No existe un antídoto específico para paliperidona. Deben emplearse medidas generales de apoyo. Hay que limpiar y mantener limpias las vías respiratorias y asegurarse de que la oxigenación y la ventilación sean suficientes. La vigilancia cardiovascular debe iniciarse inmediatamente y debe comprender una vigilancia electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con medidas apropiadas, tales como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. Hay que considerar la posibilidad de hacer un lavado gástrico (después de la intubación si el paciente está inconsciente) y de administrar carbón activado junto con un laxante. En caso de que el paciente presente síntomas extrapiramidales graves, deben administrarse agentes anticolinérgicos. La supervisión y la vigilancia estrecha deben mantenerse hasta que el paciente se recupere.

Presentación.

Caja por 14 tabletas de liberación prolongada por 3 mg (Reg. San. INVIMA 2007M-0007572). Caja por 14 tabletas de liberación prolongada por 6 mg (Reg. San. INVIMA 2007M-0007546). Caja por 14 tabletas de liberación prolongada por 9 mg (Reg. San. INVIMA 2007M-0007545).