TOLAK 3

Combinaciones de Antirretrovirales para el tratamiento del VIH.

Composición.

Cada Tableta Recubierta de TOLAK 3®contiene Tenofovir disoproxil fumarato equivalente a Tenofovir 300 mg + Emtricitabina 200 mg + Efavirenz 600 mg.

Farmacodinamia.

Tenofovir: Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco que se hidroliza durante la absorción en el tracto gastrointestinal para convertirse en Tenofovir el cual es un análogo nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa, con acción antiviral selectiva frente al VIH. A nivel intracelular el Tenofovir presenta un proceso de fosforilación para convertirse en la sustancia activa Tenofovir difosfato. Tenofovir inhibe la actividad de la transcriptasa inversa del virus del VIH mediante un mecanismo competitivo con la nucleótido deoxiadenosina 5´-trifosfato, luego de lo cual al incorporarse dentro del DNA actúa como una secuencia terminal. Emtricitabina: De manera similar, Emtricitabina es fosforilada por kinasas a nivel intracelular a su metabolito activo Emtricitabina 5´-trifosfato, el cual inhibe la actividad de la HIV transcriptasa inversa al incorporarse dentro de la cadena del DNA viral del VIH y actuando como una secuencia terminal. Efavirenz: Efavirenz inhibe la transcriptasa inversa del VIH, ocasionando la interrupción de la unión al sitio activo de la enzima y por consiguiente, bloqueando las actividades de las ADN polimerasas.

Farmacocinética.

Tenofovir: Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco hidrosoluble que se hidroliza durante la absorción en el tracto gastrointestinal para convertirse en Tenofovir. La biodisponibilidad de Tenofovir en estado de ayuno es de aproximadamente 25 %, y de 39 % luego de la ingesta de alimentos con relativo alto contenido graso. La concentración máxima se logra en aproximadamente 2,3 horas y las concentraciones del estado estable pueden ser logradas en aproximadamente 15 días. Se calcula que el volumen de distribución del Tenofovir es de aproximadamente 800 ml/kg, con una unión a proteínas de aproximadamente el 7% o menos. Se excreta principalmente por vía renal (70% - 80%) en forma inalterada. Se estima que el Tenofovir presenta un mínimo metabolismo hepático, aunque estudios In Vitro han demostrado que no es sustrato de las enzimas del citocromo P450. Se ha reportado una vida media de eliminación que oscila entre 12 y 18 horas. Emtricitabina: La Emtricitabina presenta una farmacocinética lineal a las dosis terapéuticas utilizadas. Presenta una amplia y rápida absorción por vía oral, logrando concentraciones máximas en aproximadamente 2 horas luego de su administración. La biodisponibilidad de la Emtricitabina es de aprox. 93% la cual no se afecta por los alimentos, aunque la Cmáx puede reducirse en un 23% y la Tmáx prolongarse a un tiempo de 2,8 horas en presencia de los alimentos, particularmente con comidas de alto contenido graso. Presenta una baja unión a proteínas (aprox < 4%). Aunque la Emtricitabina presenta un mínimo metabolismo, su eliminación es principalmente por vía renal (aprox. 86%) como fármaco inalterado. El 14% del fármaco se excreta por heces. Tiene una vida media de eliminación que oscila entre 8 y 10 horas. Efavirenz: Luego de la administración oral, el Efavirenz logra las concentraciones máximas en aproximadamente 5 horas; se calcula que alcanza el estado estable en aproximadamente 6 a 10 días. Los alimentos incrementan la biodisponibilidad del fármaco entre 17 % y 22 %. Presenta una alta unión a proteínas (de 99 %), principalmente albumina. Se metaboliza a nivel hepático por la citocromo P450 3A4 y 2B6. Hasta 34 % de la dosis es excretada por vía urinaria y 61 % por las heces. La vida media de eliminación oscila entre 40 y 76 horas, dependiendo de la administración en dosis única o múltiple.

Indicaciones.

TOLAK 3®(Tenofovir 300 mg + Emtricitabina 200 mg + Efavirenz 600mg) se encuentra indicado como terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de adultos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

Dosificación.

La dosis recomendada de TOLAK 3®(Tenofovir 300 mg + Emtricitabina 200 mg + Efavirenz 600 mg) en adultos es de 1 tableta al día, vía oral.

Contraindicaciones.

TOLAK 3®(Tenofovir 300 mg + Emtricitabina 200 mg + Efavirenz 600 mg) se contraindica en casos de hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los componentes del medicamento. No debe administrarse en pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda la administración del medicamento en pacientes con insuficiencia renal. Se puede producir acidosis láctica generalmente asociada con hepatomegalia severa y esteatosis hepática. En los casos de tratamiento de Hepatitis B, se puede producir exacerbación de la hepatitis luego de la suspensión del tratamiento. Nueva aparición o empeoramiento de la disfunción renal: se puede producir disfunción renal, incluyendo insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular aguda con hipofosfatemia severa). Coadministración con otros productos y pacientes coinfectados por el VIH-1 y el Virus de Hepatitis B (VHB): Debe utilizarse en pacientes con infección concomitante por el VIH-1 y el VHB únicamente como parte de un régimen combinado con antirretrovirales adecuados. Tenofovir puede producir disminución de la densidad mineral ósea, por lo cual debería considerarse la evaluación y seguimiento de este parámetro. Se puede producir redistribución de la grasa corporal, síndrome de reconstitución inmunitaria e incluso fracaso virológico temprano. Debido a que esta combinación contiene Efavirenz no deberá ser administrado este medicamento concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam o triazolam porque la competencia por la CYP3A4 del Efavirenz podría resultar en inhibición del metabolismo de estos fármacos, y crear el potencial de eventos adversos serios y/o amenazantes para la vida (ej. arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria). Efavirenz puede producir alteración hepática y se han reportado casos de falla hepática, por lo cual, se recomienda realizar monitorización de la función hepática. Debido a que se han presentado eventos adversos psiquiátricos asociados a Efavirenz, se debe recomendar a los pacientes consultar inmediatamente a su médico en caso de presentar síntomas relacionados con depresión, psicosis o ideas suicidas. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de síndromes convulsivos y se recomienda una monitorización estrecha en aquellos bajo tratamiento con fármacos anticonvulsivantes. Los alimentos pueden incrementar la absorción de Efavirenz y por consiguiente la frecuencia de posibles eventos adversos, razón por la cual se recomienda administrar el medicamento con el estómago vacío y en lo posible antes de acostarse.

Embarazo y lactancia.

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo cual su uso durante el embarazo solo se considerará si el beneficio para la madre compensa el posible riesgo para el feto y si es estrictamente necesario y si no hay otros tratamientos apropiados. Se recomienda que las madres infectadas con VIH no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión post-natal del VIH.

Reacciones adversas.

Los eventos adversos más frecuentemente reportados son diarrea, náuseas, vómito, distensión, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, astenia, fatiga, mareos, cefalea, rash, erupción cutánea, prurito. Debido a que el medicamento contiene Efavirenz, se pueden presentar eventos adversos relacionados con el sistema nervioso los cuales pueden comenzar con el inicio del tratamiento y generalmente pueden mejorar después de las primeras 2-4 semanas. La administración de Efavirenz con alimentos puede incrementar la biodisponibilidad y por consiguiente la exposición al fármaco lo cual puede ocasionar aumento de la frecuencia de las reacciones adversas. El Tenofovir puede producir disfunción renal, incluyendo insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular aguda con hipofosfatemia severa). Tenofovir también puede producir disminución de la densidad mineral ósea. Otros eventos adversos que han sido descritos son neutropenia, anemia, pancreatitis, alteración de la función hepática, hepatitis, dolores musculoesqueléticos, elevación de la creatinquinasa, rabdomiolisis, debilidad muscular, miopatía, nefritis intersticial, astenia, discromía (hiperpigmentación de la piel), reacciones alérgicas, prurito, dermatitis fotoalérgica, angioedema, reacciones de hipersensibilidad, reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas psiquiátricas incluidas sueños anormales, insomnio, pesadillas, ansiedad, inestabilidad emocional, agresividad, estado de confusión, euforia, alucinaciones, manía, paranoia, psicosis, intento de suicidio, ideas suicidas, muerte por suicidio, trastorno delirante, neurosis, depresión grave, comportamiento tipo psicótico; convulsiones, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, alteración del equilibrio, trastornos de la concentración, agitación, ataxia, temblor, pensamientos anormales, visión borrosa, tinnitus, vértigo, rubor, alteración de las transaminasas, hepatitis, falla hepática. Los fármacos análogos de nucleósidos pueden producir acidosis láctica generalmente asociada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática e incluso se han reportado casos de muerte. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica es causa de una importante mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, falla hepática o renal. El tratamiento antirretroviral combinado puede producir: lipodistrofia, osteonecrosis, anormalidades metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlactacidemia y síndrome de reconstitución inmune como una respuesta inflamatoria o un trastorno autoinmune. Los fármacos análogos de nucleósidos pueden producir disfunción mitocondrial cuyos principales eventos adversos son: trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia), trastornos neurológicos (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).

Interacciones.

Tenofovir: Debido a que Tenofovir es eliminado principalmente por vía renal, se recomienda evitar el uso concomitante con fármacos nefrotóxicos; algunos ejemplos son: aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2, AINEs (en dosis altas o tiempo prolongado). No se recomienda la administración concomitante de Tenofovir con didanosina. Emtricitabina: Emtricitabina se excreta principalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. La administración de Emtricitabina con medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de Emtricitabina o del otro medicamento y por consiguiente el riesgo de eventos adversos. Efavirenz: Efavirenz es un inductor In Vivo de las citocromos CYP3A4 y CYP2B6, por lo cual, los fármacos que sean metabolizados por estas enzimas podrían presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran concomitantemente con Efavirenz. Por otra parte, Efavirenz también ha demostrado acción inhibitoria In Vitrode la citocromo CYP3A4, por lo cual se recomienda precaución con aquellos fármacos que emplean esta vía metabólica, especialmente aquellos con estrecho margen terapéutico. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, también se ha observado un efecto inhibitorio In Vitro, por lo cual el efecto final sobre estos sistemas enzimáticos aún no es claro y se deberá tener precaución con aquellos fármacos que utilicen estas vías metabólicas. El metabolismo del Efavirenz puede ser incrementado por fármacos que induzcan la citocromo P450 3A4 y se ha postulado que el Efavirenz podría llegar a inducir su propio metabolismo. El Efavirenz no deberá ser administrado concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam o alcaloides del ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) por razones de competencia a nivel de la citocromo P-450 CYP3A4 y el riesgo subsecuente de eventos adversos. Otras interacciones que pueden ocurrir con Efavirenz son: La Cmáx o el AUC de los siguientes fármacos pueden incrementarse al administrarse concomitantemente con Efavirenz: lorazepam. La Cmáx o el AUC de los siguientes fármacos pueden disminuirse al administrarse concomitantemente con Efavirenz: claritromicina, itraconazol, posaconazol, voriconazol, carbamazepina, sertralina, bupropión, cetirizina, diltiazem, atorvastatina, pravastatina, simvastatina, buprenorfina. La Cmáx o el AUC de Efavirenz puede aumentarse al administrarse concomitantemente con: claritromicina, voriconazol, sertralina, diltiazem. La Cmáx o el AUC de Efavirenz puede reducirse al administrarse concomitantemente con rifampicina.

Conservación.

Condiciones de almacenamiento:Se recomienda mantener a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco y protegido de la luz, durante el tiempo de vida útil estipulado en el empaque del producto. Mantener en un lugar seguro y fuera del alcance de los niños.

Prescripción y dispensación.

Condición de venta:Es un medicamento de venta bajo fórmula médica.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis el paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad (ver Reacciones Adversas) y se debe aplicar el tratamiento de apoyo correspondiente en caso de considerarse necesario. El Tenofovir y la Emtricitabina son susceptibles de ser eliminados mediante diálisis, por lo cual podría contemplarse la posibilidad de este tratamiento en caso de considerarse necesario. Debido a que el Efavirenz presenta una alta unión a proteínas, es improbable que la diálisis sea utilidad para este fármaco.

Presentación.

TOLAK 3®(Tenofovir 300 mg + Emtricitabina 200 mg + Efavirenz 600 mg), frasco por 30 tabletas recubiertas, Registro Sanitario INVIMA 2014M-0014978.

Nota.

Para mayor información y/o reportes de Farmacovigilancia, comunicarse con: Departamento Médico - Laboratorios Legrand S.A. Bogotá - Colombia. [email protected].