NOXAFIL

Antimicótico.

Composición.

Cada ml de suspensión oral de NOXAFIL contiene 40mg de Posaconazol.

Propiedades.

Acciones:El Posaconazol es un inhibidor potente de la enzima lanosterol 14a-demetilasa, que cataliza un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol. Microbiología: Posaconazol ha demostrado, tanto in vitro como en infecciones clínicas, ser activo contra los siguientes microorganismos: Especies de Aspergillus(A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. Níger, A. ustus, A. ochraceus), especies de Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococo neoformans, Coccidioides immitis,Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydiiy especies de Alternaria, exophiala, Fusarium, Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Posaconazol también ha demostrado actividad in vitro contra las siguientes levaduras y mohos: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicales, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, especies de Pichia y Trichosporon, Aspergillus Sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum,Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Psorothrix schenckii, Wangiella dermatitidis y especies de Absidia, apophysomyces, Bipolares, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium y Trichophyton. Sin embargo, la seguridad y efectividad de posaconazol para el tratamiento de infecciones clínicas debido a estos microorganismos no ha sido establecida en estudios clínicos. Las muestras para cultivos y otros estudios de laboratorio (incluyendo histopatología) deben ser obtenidas antes del tratamiento para aislar e identificar los organismos causales. El tratamiento debe instaurarse antes de conocer los resultados de los cultivos y de otros estudios de laboratorio. Sin embargo, una vez se disponga de los resultados, el tratamiento antimicótico debe ajustarse dependiendo de la etiología. NOXAFIL muestra actividad antimicótica de amplio espectro contra algunas levaduras y mohos que generalmente no responden a azoles o son resistentes a otros azoles: species de Candida(incluyendo C. albicansresistente a fluconazol, voriconazol e itraconazol). C. krusei y C. glabrata las cuales son inherentemente menos susceptibles a fluconazol. C. lusitaniae que es inherentemente menos susceptible a amfotericina B. Aspergillus(incluyendo cepas resistentes a fluconazol, voriconazol y amfotericina B). Organismos que no habían sido previamente relacionados como susceptibles a azoles como los zigomicetos (ej: especies de Absidia, Mucor, Rhizopus and Rhizomucor). In vitroNOXAFIL muestra actividad antimicótico contra especies de: Aspergillus. Hongos dismórficos (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei, Coccidioides immitis). Algunas especies de Candida. En modelos animales de infección, NOXAFIL fue activo contra una amplia variedad de infecciones micóticas causadas por levaduras o mohos. Sin embargo, no hubo correlación consistente entre la concentración mínima inhibitoria y la eficacia. Resistencia a medicamentos:Las cepas de C. albicansresistentes al posaconazol no pudieron ser generadas en el laboratorio; los mutantes espontáneos de laboratorio de Aspergillus fumigatusque demostraron una disminución de la susceptibilidad al posaconazol aparecieron con una frecuencia de 1x10-8hasta 1x10-9. Las muestras clínicas de Candida albicansy Aspergillus fumigatusque muestran disminución significativa de la susceptibilidad al posaconazol son raras. En estos raros casos en donde se observó baja susceptibilidad al posaconazol, no hubo una correlación clara entre la disminución de la susceptibilidad y la falla clínica. El éxito clínico se ha observado en pacientes infectados con organismos resistentes a otros azoles; de tal forma que posaconazol fue activo in vitro contra muchas cepas de Aspergillusy de Candidaque desarrollaron resistencia a otros azoles y/o a la anfotericina B. No se han establecido los puntos de ruptura del posaconazol para ningún hongo.

Indicaciones.

NOXAFIL (Posaconazol) está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones en pacientes mayores de 13 años: Candidiasis orofaríngea, incluyendo a pacientes con enfermedad refractaria* a itraconazol y a fluconazol. Aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad que sea refractaria* a la anfotericina B, itraconazol o al voriconazol; o en pacientes que no toleren estos medicamentos. Candidiasis esofágica o candidemia en pacientes con enfermedad refractaria* a la anfotericina B, fluconazol o itraconazol, o en pacientes que no toleren estos productos. Fusariosis, zygomicosis, criptococosis, cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad refractaria a otro tratamiento, o en pacientes que no toleren otros tratamientos. Coccidioidomicosis. NOXAFILtambién está indicado para la profilaxis de infecciones micóticas invasivas, incluyendo tanto levaduras como mohos, en pacientes mayores de 13 años, que tengan riesgo de desarrollar estas infecciones, como pacientes con neutropenia prolongada o receptores de transplantes de células madre hematopoyéticas. *La refractariedad se define como la progresión de la infección o la falla de la mejoría después de un período mínimo de tratamiento (fungemia persistente: 3 días; infecciones no micóticas: 7 días; candidiasis esofágica: 14 días) de dosis terapéuticas previas de tratamiento antimicótico efectivo.

Dosificación.

NOXAFIL debe ser administrado con una comida, o con 240ml de un suplemento nutricional. La suspensión oral debe mezclarse bien antes de utilizarse.

Aumentar la dosis diaria total por encima de 800mg no mejora la exposición al NOXAFIL. Uso en pacientes con enfermedad renal:No se requiere ajustar la dosis en este tipo de pacientes, pues posaconazol no tiene eliminación renal significativa y no se espera que la insuficiencia renal severa cause algún efecto sobre la farmacocinética de este. Uso en pacientes con enfermedad hepática:Existen datos limitados acerca de la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática; por lo tanto, no se puede hacer ninguna recomendación de ajuste de dosis. En el escaso número de pacientes estudiados que tenían insuficiencia hepática, hubo un incremento de la vida media en relación con la disminución de la función hepática. Uso en pediatría:La seguridad y la eficacia en adolescentes y niños por debajo de los 13 años de edad no han sido establecidas.

Contraindicaciones.

Posaconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al posaconazol o a cualquier componente del producto. Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de los sustratos CYP3A4 terfenadina, astemizol, cisapride, pimozida o quinidina con posaconazol está contraindicada, ya que las concentraciones plasmáticas altas de estos medicamentos pueden causar prolongación del intervalo QT y en raras ocasiones "torsade de pointes". La co-administración con inhibidores de HMG-CoA reductasa que son metabolizados en primer lugar por el CYP3A4 está contraindicado puesto que el incremento en la concentración plasmática de estos medicamentos puede llevar a rabdomiólisis. Aunque no se ha estudiado in vitro ni in vivo, posaconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del ergot que pueden causar ergotismo. La administración concomitante de posaconazol y alcaloides ergot está contraindicada.

Embarazo y lactancia.

No existe suficiente información acerca del uso de posaconazol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Posaconazol ha demostrado causar malformaciones esqueléticas en ratas expuestas a dosis menores que las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos. En conejos, posaconazol fue embriotóxico con exposiciones mayores que las obtenidas con dosis terapéuticas. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Posaconazol debe ser utilizado durante el embarazo solamente si el potencial de beneficio justifica los posibles riesgos para el feto. Posaconazol es excretado en la leche de las ratas lactantes. La excreción del posaconazol en leche humana no ha sido investigada. Posaconazol no debe ser utilizado por madres lactantes a menos que el beneficio claramente sobrepase el riesgo para el hijo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento, observadas en 2.400 pacientes tratados con posaconazol se muestran en la Tabla 2. Ciento setenta y dos pacientes recibieron tratamiento con posaconazol durante ≥6 meses; 58 de éstos recibieron tratamiento con posaconazol durante >12 meses. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en el total de la población de voluntarios sanos y pacientes fueron náuseas (6%) y cefalea (6%).

Los eventos adversos severos relacionados con el tratamiento, reportados en 428 pacientes con infecciones micóticas invasivas (1% cada uno) incluyeron alteración de la concentración de otros medicamentos, aumento de las enzimas hepáticas, náuseas, rash y vómito. Los eventos adversos severos relacionados con el tratamiento, reportados en 605 pacientes tratados con posaconazol para profilaxis (1% cada uno) incluyeron bilirrubinemia, aumento de las enzimas hepáticas, daño hepatocelular, náuseas y vómito. Otros eventos adversos poco comunes y raros, médicamente significativos, y reportados durante estudios clínicos con posaconazol han incluido la insuficiencia suprarrenal, reacciones alérgicas y/o hipersensibilidad. Adicionalmente, se han reportado casos raros de torsade de pointesen pacientes que reciben poraconazol. Adicionalmente, casos raros de síndrome urémico hemolítico y de púrpura trombocitopénica trombótica han sido reportados, principalmente en pacientes que han recibido ciclosporina o tacrolimo concomitantes para el manejo de rechazo de transplantes o para enfermedad de injerto contra huésped.

Precauciones.

Hipersensibilidad:No existe información acerca de sensibilidad cruzada entre posaconazol y otros agentes antimicóticos azoles. Se debe tener precaución cuando se prescriba posaconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Toxicidad hepática:En estudios clínicos, se presentaron casos infrecuentes de reacciones hepáticas (v.g., elevación leve a moderada de la ALT, la AST, la fosfatasa alcalina, la bilirrubina total y/o hepatitis clínica). La elevación de las pruebas de función hepática generalmente fue reversible al suspender el tratamiento, y en algunos casos estas pruebas se normalizaron sin interrumpir el medicamento y rara vez requirieron la interrrupción del medicamento. En casos raros, se reportaron reacciones hepáticas más severas (incluyendo casos que han resultado en desenlaces fatales) en pacientes con enfermedades subyacentes (v.g., neoplasias hematológicas) durante el tratamiento con posaconazol. Prolongación del intervalo QT:Algunos azoles se han asociado con prolongación del intervalo QT. Los resultados de un análisis múltiple con tiempo pareado de ECG en voluntarios sanos no demostraron ningún aumento en el promedio del intervalo QT. De todas formas, posaconazol no debe administrarse con medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT y que sean metabolizados a través de la CYP3A4. Las alteraciones electrolíticas, especialmente las que involucren los niveles de potasio, magnesio o calcio, deben ser monitorizadas y corregidas si es necesario antes y durante el tratamiento con posaconazol.

Interacciones.

Efectos de otros medicamentos sobre posaconazol:posaconazol es metabolizado por la vía de la glucuronidación del UDP (enzimas fase 2) y es un sustrato del flujo de la glicoproteína-p. Por lo tanto, los inhibidores o inductores de estas vías de depuración pueden afectar las concentraciones plasmáticas de posaconazol. La rifabutina (300mg al día) disminuyó la Cmax (concentración plasmática máxima) y el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática - tiempo) del posaconazol en 43% y 49%, respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y rifabutina debe ser evitado a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. La fenitoína (200mg al día) disminuyó la Cmax y el AUC de posaconazol en 41% y 50%, respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y fenitoína debe evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. La cimetidina (400mg dos veces al día) disminuyó la Cmax y el AUC de posaconazol (200mg al día) cada una en 39%. El uso concomitante de posaconazol y cimetidina debe ser evitado a menos que el beneficio sobrepase el riesgo. Los antagonistas del receptor H2, los inhibidores de la bomba de protones y los antiácidos: No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la biodisponibilidad de posaconazol cuando se administró con un antiácido, con antagonistas del receptor H2diferentes de la cimetidina, o con inhibidores de la bomba de protones; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis cuando se utilice concomitantemente con estos productos. Glipizida:(dosis única de 10mg) no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la Cmax o el AUC del posaconazol. Efectos de Posaconazol sobre otros medicamentos:posaconazol no es metabolizado en niveles clínicamente significativos a través del sistema del citocromo P450. Sin embargo, el posaconazol es un inhibidor de la CYP3A4 y por lo tanto los niveles plasmáticos de los medicamentos que son metabolizados a través de esta vía, pueden aumentar cuando se administran con posaconazol. Alcaloides del ergot:Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina) lo que puede producir ergotismo. La administración concomitante de posaconazol y alcaloides del ergot está contraindicada. Alcaloides de la vinca:Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, el posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides de la vinca (v.g., vincristina y vinblastina), lo que puede producir neurotoxicidad. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis de los alcaloides de la vinca. Ciclosporina:En los pacientes con transplante cardiaco que reciben dosis estables de ciclosporina, una dosis diaria de de 200mg de posaconazol aumentó las concentraciones de ciclosporina requiriéndose reducción de dosis. Cuando se inicie el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, la dosis de ciclosporina debe ser reducida (v.g., a tres cuartas partes de la dosis actual). Por lo tanto los niveles sanguíneos de la ciclosporina deben ser monitorizados cuidadosamente durante la administración concomitante y hasta la interrupción del tratamiento con posaconazol, la dosis de ciclosporina debe ser ajustada según necesidad. Tacrolimo:El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC de tacrolimo (dosis única de 0,05mg/kg) en 121% y 358%, respectivamente, Cuando se inicie el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya estén recibiendo tacrolimo, la dosis de este debe ser reducida (v.g., aproximadamente hasta un tercio de la dosis actual). Por lo tanto los niveles sanguíneos del tacrolimo deben ser monitorizados cuidadosamente durante la administración concomitante, y hasta la interrupción del posaconazol, y se debe realizar ajuste de dosis según necesidad. Sirolimus:posaconazol puede aumentar la concentración plasmática del sirolimus. Se deben monitorizar los niveles sanguíneos de sirolimus al iniciar, durante y hasta la interrupción del tratamiento con posaconazol, ajustando la dosis de acuerdo a necesidad. Rifabutina:El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC del rifabutina en 31% y 72%, respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y rifabutina debe ser evitado a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Si los medicamentos son administrados concomitantemente, se deben monitorizar cuidadosamente el cuadro hemático y los efectos adversos relacionados con niveles altos de rifabutina (v.g., uveitis). Midazolam:posaconazol aumentó el AUC del midazolam en 83%. Se debe pensar en ajustar la dosis de las benzodiacepinas, metabolizadas por la CYP3A4, durante la administración concomitante de posaconazol. Zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), ritonavir, indinavir:Los estudios clínicos no demostraron ningún efecto clínicamente significativo sobre la zidovudina, lamivudina, ritonavir o indinavir cuando se administraron con posaconazol; por lo tanto no se requieren ajustes de la dosis durante la administración concomitante. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través de la CYP3A4:La administración de dosis repetidas de posaconazol oral (50, 100 y 200 mg una vez al día por 13 días) aumentó la Cmáx y el AUC de la simvastatina (40 mg dosis única) en un promedio de 7,4 a 11,4 veces y 5,7 a 10,6 veces respectivamente. Las concentraciones elevadas de inhibidor de la HMG-CoA reductasa en el plasma pueden asociarse con rabdomiólisis. Se recomienda reducir la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante la coadministración con posaconazol. Es necesario el monitoreo frecuente de eventos adversos y toxicidad relacionada con estatinas. Los bloqueadores de los canales de calcio metabolizados a través de la CYP3A4: Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, se recomienda una monitorización frecuente de efectos adversos y toxicidad relacionada con bloqueadores de canales de calcio durante la coadministración con posaconazol. Puede ser necesario ajustar la dosis de los bloqueadores de canales de calcio.

Conservación.

Consérvese a temperatura no mayor a 30°C.

Sobredosificación.

Durante los estudios clínicos algunos pacientes recibieron posaconazol hasta 1600mg/día sin ningún evento adverso diferente a los reportados con dosis bajas. Adicionalmente, se presentó una sobredosis accidental en un paciente que tomó 1200mg dos veces al día por 3 días. No se reportó ningún evento adverso relacionado por el investigador. Posaconazol no es removido mediante hemodiálisis.

Presentación.

Suspensión Oral 40 mg / ml. Frasco ámbar x 105 ml (Reg. No. INVIMA 2008M-0008347).