STOCRIN

Antiviral específico para HIV-1.

Descripción.

STOCRIN es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

Composición.

Efavirenz.

Indicaciones.

STOCRIN está indicado en el tratamiento combinado antiviral de adultos, adolescentes y niños infectados con el VIH-1.

Dosificación.

Adultos:La dosis recomendada de STOCRIN en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o un inhibidor análogo nucleósido de la transcriptasa reversa (INTR) es de 600 mg por vía oral, una vez al día. STOCRIN puede tomarse con o sin las comidas, tal como se desee. Con el propósito de mejorar la tolerancia de los efectos colaterales del sistema nervioso, se recomienda la dosificación a la hora de dormir durante las primeras dos a cuatro semanas de la terapia y en pacientes que continúan experimentando estos síntomas (ver Efectos colaterales). Terapia Antirretroviral Concomitante:STOCRIN debe administrarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver Interacciones con otros medicamentos). Adolescentes y niños (17 años y menos):La dosis recomendada de STOCRIN en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o INTR para pacientes de 17 años o menos se describe en la tabla 1. Las cápsulas o comprimidos recubiertos de STOCRIN solamente deben ser administradas a niños que son capaces de deglutirlas adecuadamente. Las cápsulas y comprimidos recubiertos de STOCRIN pueden ser tomados con o sin los alimentos, tal como se desee. STOCRIN no ha sido estudiado adecuadamente en niños menores de 3 años o en niños que pesen menos de 13Kg.

Contraindicaciones.

STOCRIN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad significativa clínicamente a cualquiera de sus componentes. STOCRIN no debe ser administrado concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o derivados de la ergotamina, porque la competencia por el CYP3A4 del efavirenz podría resultar en inhibición del metabolismo de estos medicamentos y crear el potencial de eventos adversos serios y/o amenazantes para la vida (ej. arritmias cardíacas, sedación prolongada o depresión respiratoria). STOCRIN no debe ser administrado concomitantemente con dosis estándar de voriconazol, porque el efavirenz disminuye significativamente la concentración plasmática de voriconazol mientras que el voriconazol también incrementa significativamente la concentración plasmática de efavirenz (ver Interacciones; en caso de requerirse la administración de dosis ajustadas de voriconazol y de efavirenz, ver Interacciones).

Efectos colaterales.

Generalmente efavirenz ha sido bien tolerado en estudios clínicos. Efavirenz ha sido estudiado en más de 9000 pacientes. En un subgrupo de 1008 pacientes que recibió 600 mg de efavirenz diariamente en combinación con inhibidores de la proteasa y/o INTR en estudios clínicos controlados, las experiencias adversas relacionadas con el tratamiento, más frecuentemente reportadas, de severidad por lo menos moderada, en por lo menos el 5% de los pacientes, fueron erupción cutánea (11.6%), mareo (8.5%), náuseas (8.0%), dolor de cabeza (5.7%) y fatiga (5.5%). Se reportó náusea con mayor frecuencia en los grupos de control. La mayoría de los eventos adversos asociados con STOCRIN fueron erupciones cutáneas y síntomas del sistema nervioso La administración de STOCRIN con alimentos puede incrementar la exposición de de efavirenz y puede orientar a un incremento en la frecuencia de efectos indeseables (ver Precauciones). Otros efectos indeseables menos frecuentes, significativos clínicamente, reportados en todos los estudios clínicos incluyen: reacción alérgica, coordinación anormal, ataxia, confusión, estupor, vértigo, vómitos, diarrea, hepatitis, concentración alterada, insomnio, ansiedad, sueños anormales, somnolencia, depresión, pensamiento alterado, agitación, amnesia, delirio, deterioro emocional, euforia, alucinaciones, y psicosis. Otros efectos indeseables reportados en la experiencia post-mercadeo incluyen neurosis reacciones paranoicas, disturbios en la coordinación del cerebelo y del balance, convulsiones, prurito, dolor abdominal, visión borrosa, enrojecimiento, ginecomastia, falla hepática, dermatitis fotoalérgica, pancreatitis y redistribución/acumulación de la grasa corporal en áreas como la parte posterior del cuello, pecho, abdomen, retroperitoneo, tinnitus y temblor. Algunos reportes post mercadeo de falla hepática, incluyendo casos en pacientes con enfermedad hepática no pre-existente o con otros factores de riesgo identificables, se caracterizaron por presentar un curso fulminante, procediendo en algunos casos en trasplante o muerte. El tipo y frecuencia de efectos indeseables en niños fueron generalmente similares a los de los pacientes adultos con la excepción de erupción cutánea, que fue reportada con más frecuencia en niños y fue más a menudo de un grado mayor que en adultos. Erupciones Cutáneas:En estudios clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN experimentaron erupciones cutáneas comparado con un 17% de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea fue considerada como relacionada al tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con STOCRIN. Ocurrió brote severo en menos del 1% de los pacientes tratados con STOCRIN y 1.7% discontinuaron la terapia debido al brote. La incidencia de eritema multiforme o Síndrome de Stevens-Johnson fue de un 0.14%. Se reportó brote en 26 de 57 niños (46%) tratados con efavirenz y fue severo en 3 pacientes (5%). Puede considerarse la profilaxis con antihistamínicos apropiados previo al inicio de la terapia con efavirenz en niños. Los brotes son usualmente erupciones maculo-papulares leves a moderadas que ocurren dentro de las primeras dos semanas de haber iniciado la terapia con STOCRIN. En la mayoría de los pacientes el brote se resuelve inclusive con la continuación de la terapia con STOCRIN en el lapso de un mes. STOCRIN puede reiniciarse en pacientes que han interrumpido la terapia debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos apropiados y/o los corticosteroides cuando se reinicie STOCRIN (ver Precauciones). La experiencia con STOCRIN en pacientes que discontinuaron otros agentes antirretrovirales de la clase de los INTR es limitada. Diecinueve pacientes quienes discontinuaron nevirapine debido a brote han sido tratados con STOCRIN. Nueve de estos pacientes desarrollaron brote leve a moderado mientras estaban recibiendo la terapia con STOCRIN y dos lo discontinuaron debido al brote. Síntomas Psiquiátricos:Se han reportado serios eventos adversos psiquiátricos en pacientes tratados con efavirenz. En estudios controlados de 1008 pacientes tratados con regímenes con efavirenz durante un promedio de 1.6 años y 635 pacientes tratados con regímenes de control durante un promedio de 1.3 años, la frecuencia de eventos específicos serios en los pacientes que recibieron efavirenz o los regímenes de control, respectivamente, fueron: depresión severa (1.6%, 0.6%), ideación suicida (0.6%, 0.3%), intentos suicidas no fatales (0.4%, 0%), comportamiento agresivo (0.4%, 0.3%), reacciones paranoides (0.4%, 0.3%) y reacciones maniacas (0.1%, 0%). Pacientes con historia de desórdenes psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de presentar estas experiencias adversas psiquiátricas serias, con la frecuencia de cada uno de los eventos enumerados arriba variando entre 0.3% para reacciones maníacas a 2.0% para depresión severa e ideación suicida. También ha habido reportes post-mercadeo ocasionales de muerte por suicidio, alucinaciones y comportamientos psicóticos, aunque no se puede determinar una relación causal con el uso de efavirenz en estos reportes. Síntomas del Sistema Nervioso:Síntomas incluyendo, pero no limitados a, vértigo, insomnio, somnolencia, alteración en la concentración y sueños anormales son efectos colaterales reportados frecuentemente en pacientes que están recibiendo STOCRIN 600 mg diariamente en estudios clínicos. En estudios clínicos controlados donde 600 mg de STOCRIN fueron administrados con otros agentes antirretrovirales, el 19.4% de los pacientes tuvieron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a severa comparados con 9% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Estos síntomas fueron severos en 2.0% de los pacientes que recibieron STOCRIN 600 mg diariamente y en 1.3% de los pacientes que recibieron regímenes de control. En estudios clínicos, el 2.1% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN discontinuaron la terapia debido a síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso usualmente empiezan durante los primeros uno o dos días de la terapia y generalmente resuelven después de las primeras 2-4 semanas. En un estudio clínico la prevalencia mensual de síntomas del sistema nervioso, de severidad por lo menos moderada, entre las semanas 4 y 48, fue de 5 a 9% en pacientes tratados con regímenes conteniendo efavirenz y de 3 a 5% en pacientes tratados con el régimen de control. En un estudio de voluntarios no infectados, un representante de los síntomas del sistema nervioso tuvo un tiempo mediano de inicio de 1 hora pos dosis y una duración media de 3 horas. La dosificación a la hora de acostarse mejora la tolerancia de estos síntomas y se recomienda durante las primeras semanas de terapia y en pacientes que continúan experimentando estos síntomas (ver Dosificación). Reducción o fraccionamiento de la dosis diaria no ha mostrado suministrar beneficio y no se recomienda. Resultados de Pruebas de Laboratorio: Anormalidades de Laboratorio: Enzimas hepáticas:Elevaciones de TSGP y TSGO mayores de cinco veces el límite superior del rango normal fueron observadas en 3% de 1008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz. Elevaciones similares fueron observadas en regímenes de control. En 156 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz que eran seropositivos para Hepatitis B y/o C, 7% desarrolló niveles de TSGP y 8% desarrolló niveles de TSGO mayores de cinco veces el límite superior del rango normal. En 91 pacientes seropositivos para Hepatitis B y/o C tratados con regímenes de control, el 5% desarrolló elevaciones de TSGP y 4% desarrolló elevaciones de TSGO a estos niveles. Elevaciones de GGT a más de 5 veces el límite superior del rango normal fueron observadas en 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 10% de pacientes seropositivos para Hepatitis B o C. En pacientes tratados con regímenes de control, la incidencia de elevaciones de GGT a este nivel fue del 1.5 al 2%, a pesar de la serología de Hepatitis B o C. Elevaciones aisladas de GGT en pacientes recibiendo efavirenz puede reflejar la inducción de enzimas no asociada con la toxicidad en el hígado (ver Precauciones). Lípidos: Aumentos en colesterol total del 10-20% han sido observados en algunos voluntarios sanos recibiendo efavirenz. Aumentos en la línea base en colesterol total sin ayuno y HDL de aproximadamente 20% y 25% respectivamente, fueron observados en pacientes tratados con efavirenz+ZDV+3TC y en aproximadamente 40% y 35% en pacientes tratados con efavirenz+IDV. Los efectos de efavirenz en triglicéridos y LDL no han sido bien caracterizados. En otro estudio, incrementos de la línea base en colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL en ayuno y triglicéridos en ayuno de 21%, 24%, 18% y 23% respectivamente, se observaron en pacientes tratados con efavirenz+ZDV+3TC por 48 semanas. La significancia clínica de estos hallazgos no se conoce (ver Precauciones).

Precauciones.

STOCRIN no debe ser utilizado como único agente para tratar al VIH o agregado como un único agente a un régimen que esté fallando. Cuando se prescriben medicamentos concomitantemente con STOCRIN, se recomienda a los médicos consultar la circular del producto del fabricante correspondiente. Si cualquier medicamento antirretroviral en un régimen de combinación es interrumpido debido a sospecha de intolerancia, se debe considerar seriamente la discontinuación simultánea de todos los medicamentos antirretrovirales. Los medicamentos antirretrovirales deben reiniciarse al mismo tiempo una vez que se resuelvan los síntomas de la intolerancia. No se aconseja la monoterapia intermitente y la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al aumento del potencial para la selección de virus mutantes resistentes a los medicamentos. No se recomienda la coadministración de STOCRIN en combinación con productos que contienen efavirenz (e.g. ATRIPLA). Se han observado malformaciones en fetos de animales tratados con efavirenz (ver Embarazo); por lo tanto, debe evitarse el embarazo en las mujeres que reciben STOCRIN. Se recomienda emplear métodos anticonceptivos con barreras en combinación con otros métodos anticonceptivos (ej. anticonceptivos orales u otros hormonales) (ver Interacciones). Erupción Cutánea: Se ha reportado erupción cutánea leve a moderada en los estudios clínicos con STOCRIN que usualmente se resuelve aún cuando se continúe la terapia. Antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Erupciones severas asociadas con ampollas, descamación húmeda o ulceración han sido reportadas en menos del 1% de los pacientes tratados con STOCRIN. La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue del 0.14%. STOCRIN debe ser descontinuado en pacientes que desarrollan erupciones severas asociadas con formación de ampollas, descamación, compromiso de las mucosas o fiebre. Si la terapia con STOCRIN se discontinúa, debe considerarse también interrumpir la terapia con los otros agentes antirretrovirales para evitar el desarrollo de virus resistentes a los medicamentos (ver Efectos colaterales). Se reportaron erupciones en 26 de 57 niños (46%) tratados con STOCRIN y fueron severas en 3 pacientes (5%). Puede considerarse profilaxis con antihistamínicos apropiados previo al inicio de la terapia con STOCRIN en niños. Síntomas psiquiátricos:Se han reportado experiencias adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Pacientes con historia de desórdenes psiquiátricos parecen tener mayor riesgo para estas experiencias adversas psiquiátricas serias. También ha habido reportes post-mercadeo de muertes por suicidio, alucinaciones y comportamiento psicótico, aunque no es posible determinar a partir de estos reportes una relación causal con el uso de efavirenz. Se debe recomendar a los pacientes que en caso de presentar estos síntomas deben contactar inmediatamente a su médico para establecer si dichos síntomas están relacionados con el uso de efavirenz y de ser así, determinar si el riesgo de continuar la terapia es mayor que el beneficio (ver Efectos colaterales). Síntomas del Sistema Nervioso:En estudios clínicos se han reportado frecuentemente efectos colaterales que incluyen, pero no se limitan a síntomas de mareo, insomnio, somnolencia, alteración en la concentración y sueños anormales en pacientes tomando efavirenz 600 mg diariamente (vea Efectos colaterales). Los síntomas del sistema nervioso inician usualmente durante el primero o segundo día del tratamiento y usualmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Se debe informar a los pacientes que si ocurren, estos síntomas comunes típicamente mejorarán con la terapia continua y no predicen el inicio de cualquiera de los otros síntomas psiquiátricos menos frecuentes. Convulsiones:raramente se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en presencia de historia médica conocida de convulsiones. Los pacientes que están recibiendo terapia concomitante con medicamentos anticonvulsivantes metabolizados primariamente en el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital pueden requerir monitoreo periódico de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción con otros medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina fueron disminuidas cuando la carbamazepina fue co-administrada con efavirenz. (ver Interacciones). Se debe mantener precaución en cualquier paciente con historia de convulsiones. Efecto con el alimento:la administración de STOCRIN con al alimento puede incrementar la exposición de efavirenz y puede llevar a cabo un incremento en la frecuencia de efectos indeseables. Este efecto puede ser más evidente para los comprimidos recubiertos que para las cápsulas de gelatina dura. Se puede considerar la toma de STOCRIN con el estómago vacío, preferiblemente a la hora de acostarse. Síndrome de reconstitución inmune: el síndrome de reconstitución inmune ha sido reportado en pacientes tratados con terapia de combinación antiretroviral (CART), incluyendo STOCRIN. Durante la fase inicial del tratamiento, un paciente cuyo sistema inmunológico responde a CART puede desencadenar una respuesta antiinflamatoria a las infecciones oportunísticas indolentes o residuales, las cuales pueden necesitar evaluaciones adicionales y tratamiento. Poblaciones Especiales:Debido al extenso metabolismo de efavirenz mediado por la enzima citocromo P450 y la experiencia clínica limitada en pacientes con enfermedad hepática crónica, se recomienda mantener precaución en la administración de STOCRIN en pacientes con enfermedad hepática. Los pacientes con hepatitis crónica B ó C tratados en combinación con una terapia antirretroviral presentan un mayor riesgo de presentar eventos adversos hepáticos severos y potencialmente fatales. Algunos de los reportes post-mercadeo de falla hepática ocurrieron en pacientes sin falla hepática pre-existente u otro factor de riesgo identificable. El monitoreo de la enzima hepática debe ser considerado en pacientes con disfunción hepática pre-existente u otros factores de riesgo. La farmacocinética de efavirenz no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz es excretada sin cambios en la orina, por lo que el impacto de alteración renal sobre la eliminación de efavirenz debe ser mínimo. Ha sido evaluado un número insuficiente de pacientes adultos mayores en los estudios clínicos para determinar si ellos responden en forma diferente a los pacientes jóvenes. STOCRIN no ha sido evaluado en niños menores de 3 años o que pesen menos de 13 Kg. Existen evidencias que indican que efavirenz puede tener alteración en su farmacocinética en los niños muy jóvenes. Enzimas Hepáticas:En pacientes con sospecha o historia conocida de infección por Hepatitis B o C y en pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, se recomienda el monitoreo de las enzimas hepáticas. En pacientes con elevaciones persistentes de la transaminasas séricas más de 5 veces sobre el límite superior normal, el beneficio de la terapia continuada con STOCRIN requiere ser evaluado contra el riesgo desconocido de toxicidad hepática significativa (Ver Efectos colaterales). Embarazo: El embarazo debe ser evitado en mujeres tratadas con Efavirenz. Siempre deben ser usados métodos anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos de anticoncepción (por ejemplo anticonceptivos hormonales orales u otros). Debido a la larga vida media de efavirenz se recomienda el uso adecuado de medidas anticonceptivas por 12 semanas después de ser discontinuado STOCRIN. Las mujeres con riesgo potencial de quedar embarazadas deben ser sometidas a la prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efavirenz. Efavirenz no debe ser usado durante el embarazo a menos que el potencial beneficio para la madre claramente sea mayor que el daño potencial al feto y que no haya otros tratamientos apropiados. Si una mujer toma efavirenz durante el primer trimestre de embarazo o llega a estar embarazada mientras toma efavirenz, debe ser informada acerca de los daños potenciales para el feto. No existen estudios adecuados y bien controlados de efavirenz en mujeres embarazadas. En experiencias post- mercadeo a través de registros de embarazo con terapia antiretroviral, más de 400 embarazos se han reportado con patrones no específicos de malformación en el primer trimestre de exposición con Efavirenz como parte de un régimen de terapia antiretroviral combinada, Retrospectivamente, en este registro, un pequeño número de casos de defectos del tubo nervioso, incluyendo meningomielocelo, han sido reportados, pero no se ha establecido la causalidad. Madres en período de lactancia: No se sabe si efavirenz es excretado en la leche humana. Como los datos en animales sugieren que esta substancia podría ser excretada en la leche materna, no se recomienda que las madres tomando efavirenz amamanten a sus hijos. No se recomienda bajo ninguna circunstancia que las mujeres VIH positivas amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. Uso pediátrico: STOCRIN no ha sido estudiado en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o aquellos que pesen menos de 13 Kg.

Interacciones.

Efavirenz es un inductor del CYP3A4. Otros compuestos que son substratos del CYP3A4 pueden tener concentraciones plasmáticas reducidas cuando se coadministran con STOCRIN. Agentes Antiretrovirales Concomitantes: Fosamprenavir cálcico: para la coadministración con fosamprenavir y ritonavir, se debe consultar la información de prescripción para Fosamprenavir cálcico. Atazanavir: Efavirenz disminuye la exposición a atazanavir. Consulte en la información para prescribir de atazanavir los lineamientos para la coadministración con efavirenz. Indinavir: Cuando un incremento en la dosis de indinavir (1000 mg cada 8 horas) fue administrado con efavirenz (600mg una vez al día) en voluntarios sanos, el ABC y la Cmaxde indinavir se redujeron aproximadamente 33 -46% y 5-29% respectivamente, comparado a la administración de indinavir sólo a la dosis estándar (800mg cada 8 horas). Diferencias similares en el ABC y la Cmax también fueron observadas en sujetos infectados con VIH quienes recibieron indinavir (1000mg cada 8 horas) con efavirenz (600mg una vez al día) comparado con indinavir administrado solo (800mg cada 8 horas). No se conoce la dosis óptima de indinavir, cuando es administrado en combinación con efavirenz. Un incremento en la dosis de indinavir a 1000mg cada 8 horas no compensa el incremento en el metabolismo de indinavir debido al efavirenz. Maraviroc: El ABC y la Cmaxde maraviroc (100mg dos veces al día) administrado con STOCRIN (600mg una vez al día) disminuyeron en 45% y 51% respectivamente al ser comparados con maraviroc administrado solo. Consulte en la información para prescribir de maraviroc los lineamientos para la coadministración con efavirenz. Ritonavir: Cuando STOCRIN 600 mg (administrado una vez al día a la hora de dormir) y ritonavir 500 mg (administrado cada 12 horas) fueron estudiados en voluntarios no infectados, la combinación no fue bien tolerada y se asoció con una mayor frecuencia de experiencias clínicas adversas (ej. vértigo, náuseas, parestesias) y anormalidades de laboratorio (enzimas hepáticas elevadas). Se recomienda el monitoreo de las enzimas hepáticas cuando STOCRIN sea utilizado en combinación con ritonavir. Saquinavir: Cuando saquinavir (1200 mg administrados 3 veces al día, formulación de gel suave) fue administrado con STOCRIN, el ABC y la Cmaxde saquinavir fueron disminuidas en un 62% y un 45-50% respectivamente. No se recomienda el uso de STOCRIN en combinación con saquinavir como el único inhibidor de la proteasa. Agentes Antimicrobianos: Rifamicina: Rifampin redujo el ABC un 26% y la Cmaxun 20% en 12 voluntarios no infectados. La dosis de STOCRIN debe ser aumentada a 800 mg/día cuando se toma con rifampicina. No se recomienda ajustar la dosis de rifampicina cuando se administra con STOCRIN. En un estudio en voluntarios no infectados, efavirenz indujo una reducción en la Cmaxy ABC de rifabutin de 32% y 38% respectivamente e incrementó la depuración de rifabutin. El rifabutin no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de efavirenz. Esto sugiere que la dosis diaria de rifabutin se debe aumentar en un 50% al ser administrada con efavirenz y que la dosis de rifabutin puede ser duplicada en los regímenes en los cuales se administra rifabutin dos o tres veces por semana en combinación con efavirenz. Claritromicina: La coadministración de 400 mg de STOCRIN una vez al día con claritromicina administrada 500 mg cada 12 horas por siete días resultó en un efecto significativo del efavirenz sobre la farmacocinética de la claritromicina. El ABC y la Cmax de claritromicina disminuyeron 39% y 26% respectivamente, mientras que el ABC y la Cmax del hidroximetabolito de claritromicina fueron aumentados 34% y 49% respectivamente cuando se utilizaba en combinación con STOCRIN. El significado clínico de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina no es conocido. En voluntarios no infectados, un 46% desarrollaron erupciones mientras recibieron STOCRIN y claritromicina. No se recomienda ajustar la dosis de STOCRIN cuando se administra con claritromicina. Deberán considerarse alternativas a la claritromicina. Agentes Antifúngicos: Voriconazol: La coadministración de efavirenz (400mg una vez al día administración oral) con voriconazol (200mg cada 12 horas vía oral) en voluntarios no infectados produjo una interacción en dos vías. El estado constante del ABC y de Cmax de voriconazol disminuye a 77% y 61% respectivamente, mientras el estado constante de ABC y de Cmax de efavirenz se incrementó a 44% y 38% respectivamente. La coadministración de efavirenz y voriconazol está contraindicado (ver Contraindicaciones) La co-administración de efavirenz (300mg una vez al día por vía oral) con voriconazol (300mg dos veces al día) en voluntarios no infectados, el AUC y la Cmax de voriconazol disminuyó 55% y 36% respectivamente, comparado con voriconazol 200mg sólo administrado dos veces al día; El AUC de efavirenz fue equivalente pero la Cmax disminuyó 14% comparado con efavirenz 600mg solo administrado una vez al día. La co-administración de efavirenz (300mg una vez al día por vía oral) con voriconazol (400mg dos veces al día) en voluntarios no infectados, el AUC de voriconazol disminuyó 7% y la Cmax aumentó 23% al ser comparado con voriconazol 200mg sólo administrado dos veces al día. No se consideraron estas diferencias como de relevancia clínica. El AUC de efavirenz se incrementó en 17% y la Cmax fue equivalente al ser comparada con efavirenz 600mg sólo administrado una vez al día. Cuando efavirenz es coadministrado con voriconazol, la dosis de voriconazol de mantenimiento deberá ser incrementada a 400mg dos veces al día y la dosis de efavirenz deberá ser reducida 50% e.g. a 300mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol es suspendido, la dosis inicial de efavirenz deberá ser nuevamente establecida. Itraconazol: La coadministración de efavirenz (600mg una vez al día por vía oral) con itraconazol (200mg por vía oral cada 12 horas) en voluntarios no infectados disminuyó el estado estacionario de la AUC, Cmax, y Cmin, de itraconazol en 39%, 37% y 44%, respectivamente y de hidroxi-itraconazol en 37%, 35% y 43% respectivamente, al ser comparado con itraconazol solo. La farmacocinética de efavirenz no se afectó. Debido a que no es posible realizar una recomendación para la dosis de itraconazol, debe considerarse un tratamiento antifúngico alternativo. Posaconazol: La coadministración de STOCRIN (400mg una vez al día por vía oral) con posaconazol (400mg dos veces al día por vía oral) disminuyó el ABC y la Cmax de posaconazol en 50% y 45% respectivamente, al ser comparado con posaconazol sólo. El uso concomitante de posaconazol y Stocrin debe evitarse a menos que el beneficio en los pacientes supere al riesgo. Agentes reductores de lípidos:Se ha demostrado que la coadministración de Efavirenz con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa atorvastatina, pravastatina o simvastatina, reducen la concentración plasmática de la estatina en voluntarios no infectados. Los niveles de colesterol han sido monitoreados periódicamente. Los ajustes en la dosis de estatinas pueden requerirse. Atorvastatina: La coadministración de efavirenz (600mg una vez al día vía oral) con atorvastatina (10mg una vez al día, vía oral) en voluntarios no infectados, disminuye el estado constante ABC y Cmax de atorvastatina en 43% y 12%, respectivamente, de 2-hidroxi atorvastatina en 35% y 13% respectivamente, de 4-hidroxi atorvastatina en 4% y 47% respectivamente e inhibidores activos totales de la HMG-CoA reductasa en 34% y 20% respectivamente, comparado con la administración única de atorvastatina. Pravastatina: La coadministración de efavirenz (600mg una vez al día, vía oral) con pravastatina (40mg una vez al día, vía oral) en voluntarios no infectados disminuye el estado constante de ABC y Cmax de pravastatina en 40% y 18% respectivamente, comparado con la administración única de pravastatina. Simvastatina: La coadmistración de efavirenz (600mg una vez al día, via oral) con simvastatina (40mg una vez al día, via oral) en voluntarios no infectados disminuyó el estado constante de ABC y Cmax de simvastatina en 69% y 76% respectivamente, de ácido de simvastatina en 58% y 51% respectivamente, inhibidores activos totales de la HMG-CoA reductasa en 60% y 62% respectivamente e inhibidores totales de la HMG-CoA reductasa en 60% y 70% respectivamente comparado con la administración única de simvastatina. La coadministración de efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina no afectó los valores de AUC o Cmax de efavirenz. No fueron necesarios ajustes en la dosis para efavirenz. Anticonvulsivantes: Carbamacepina: La coadministración de efavirenz (600mg una vez al día, vía oral) con carbamacepina (400mg una vez al día) en voluntarios no infectados produjo un a interacción en dos vías. El estado constante de AUC, Cmax y Cmin de carbamacepina disminuye 27%, 20% y 35% respectivamente, mientras el estado constante de AUC, Cmaxy Cminde efavirenz disminuye 36%, 21% y 47% respectivamente. El estado constante de AUC, Cmaxy Cmindel metabolito activo epóxido de carbamacepina permanece invariable. Los niveles plasmáticos de la carbamacepina deben ser monitoreados periódicamente. No existen datos con coadministración de altos niveles para ninguno de los medicamentos; sin embargo, no puede hacerse recomendación sobre la dosis y se debe considerar un tratamiento alterno anticonvulsivante. Otros anticonvulsivantes: No existen datos disponibles sobre las interacciones potenciales de efavirenz con fenitoína, fenobarbital, u otros anticonvulsivantes que son sustratos de las isoenzimas CYP450. Cuando el Efavirenz es administrado concomitantemente con estos agentes, existe un riesgo potencial de incremento o reducción de concentraciones plasmáticas para cada agente, sin embargo, el monitoreo periódico de los niveles plasmáticos debe ser llevado a cabo. Estudios de interacciones específicas no han sido desarrollados con efavirenz y vigabatrina o gabapentina. Las interacciones clínicamente significativas no deberían ser esperadas debido a que vigabatrina y gabapentina son eliminados exclusivamente en la orina sin cambios y sería improbable el que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación del efavirenz. Otras interacciones Farmacológicas: Anticonceptivos Hormonales: Anticonceptivos Orales:Cuando un anticonceptivo oral (0.035mg de etinilestradiol / 0.25mg de norgestimato una vez diaria) y efavirenz (600 mg una vez diaria) fueron coadministrados por 14 días, efavirenz no tuvo efecto en las concentraciones de etinilestradiol, sin embargo las concentraciones plasmáticas de norelgestromina y levonorgestrel, metabolitos activos del norgestimato, disminuyeron marcadamente en presencia de efavirenz (el AUC, la Cmaxy el Cmin, de la norelgestromina disminuyeron en 64%, 46% y 82% respectivamente y la AUC, el Cmaxy el Cmindel levonorgestrel disminuyeron en 83%, 80% y 86 respectivamente). No se conoce la significancia clínica de estos efectos. No se observó ningún efecto del etinilestradiol/ norgestimato en las concentraciones plasmáticas del efavirenz. Inyección:La información disponible con respecto a la administración de efavirenz y el anticonceptivo hormonal inyectable es limitada. En un estudio de interacción farmacológica a 3 meses de acetato de depo-medroxiprogesterona (DMPA) y efavirenz, los niveles plasmáticos de progesterona en todos los individuos se mantuvo inferior a 5ng/mL, conllevando a la supresión de la ovulación. Implantes:La interacción entre etonogestrel y efavirenz no ha sido estudiada. Podría esperarse una reducción en la exposición del etonogestrel (inducción de CYP3A4). Ha habido reportes postmercadeo ocasionales sobre la falla anticonceptiva con etonogestrel en pacientes expuestos a efavirenz. Metadona: En un estudio de consumidores de drogas IV infectados con VIH, la administración de efavirenz con metadona produjo una disminución de los niveles plasmáticos de metadona y signos de deprivación opiácea. Se aumentó la dosis de metadona en un 22% promedio para aliviar los síntomas de deprivación. Se debe monitorizar a los pacientes para signos de deprivación y se debe aumentar la dosis de metadona requerida para aliviar estos síntomas de deprivación. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Los pacientes tomando efavirenz no deben utilizar en forma conjunta productos que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que se puede esperar una reducción en la concentración plasmática de efavirenz. Este efecto es debido a la inducción de CYP3A4 y puede producir una pérdida en el efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia. Antidepresivos:No hay efectos clínicamente significativos en los parámetros farmacocinéticos cuando paroxetina y efavirenz son coadministrados. No es necesario ajustar la dosis de efavirenz ni de paroxetina cuando los medicamentos se coadministran. La sertralina no alteró significativamente la farmacocinética de efavirez. Efavirenz disminuyó la Cmax, C24y ABC en 28.6 - 46.3%. La dosis de sertralina debe ser aumentada cuando se administra con efavirenz para compensar por la inducción del metabolismo de sertralina por el efavirenz. Los aumentos de la dosis de sertralina deben ser guiados por la respuesta clínica. Cetirizina: La cetirizina no tuvo efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de efavirenz. El efavirenz disminuyó la Cmaxde la cetirizina en 24% pero no alteró su ABC. NO se espera que estos cambios sean significativos clínicamente. No es necesario ajustar la dosis de efavirenz ni de cetirizina cuando los medicamentos son coadministrados. Lorazepam: El efavirenz aumento la Cmaxde lorazepam y su ABC en 16.3% y 7.3% respectivamente. Es poco probable que la interacción farmacocinética de efavirenz sobre lorazepam sea clínicamente significativa. No es necesario ajustar la dosis de efavirenz ni de lorazepam cuando los medicamentos son coadministrados. Bloqueadores de canales de Calcio: La coadministración de efavirenz (600mg al día por vía oral) con diltiazem (240mg al día por víal oral) en voluntarios no infectados disminuyó el estado estacionario de AUC, Cmax y Cmaxdel diltiazem en 69%, 60% y 63% respectivamente; para el desacetil diltiazem en 75%, 64% y 62% respectivamente; y N - monodesmetil diltiazem en 37%, 28% y 37% respectivamente, comparado con diltiazem sólo. Los ajustes de dosis para Diltiazem deben ser guiados a partir de la respuesta clínica (consulte la circular de producto de diltiazem). Aunque los parámetros farmacocinéticos de efavirenz se incrementaron ligeramente (11-16%), no se considera que estos cambios presentan relevancia clínica y por lo tanto, no se requiere ajuste en la dosis para efavirenz cuando se administra con diltiazem. No se encuentran disponibles datos sobre las interacciones de efavirenz con otros bloqueadores de los canales de calcio que sean substratos de la enzima CYP3A4 (e.g. verapamilo, felodipino, nifedipino, nicardipino). Cuando efavirenz es administrado de manera concomitante con estos agentes, existe una reducción potencial de las concentraciones plasmáticas del bloqueador de los canales de Calcio. Los ajustes de dosis deben ser guiados a partir de la respuesta clínica (consulte la circular de producto del fabricante del bloqueador de canal de calcio). Pruebas de Interacción con Canabinoides:Efavirenz no se une a los receptores canabinoides. Se han reportado resultados positivos falsos de la prueba urinaria de canabinoides en voluntarios no infectados que recibieron STOCRIN. Resultados positivos falsos han sido observados solamente con el ensayo CEDIA DAU Multi-Nivel THC y no ha sido observado con otros exámenes para canabinoides evaluados incluyendo pruebas utilizadas para confirmación de resultados positivos.

Sobredosificación.

Algunos pacientes que accidentalmente han tomado 600 mg dos veces al día han reportado aumento en los síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias. El tratamiento de la sobredosis con STOCRIN debe consistir en medidas generales de soporte, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente. La administración de carbón activado puede ser útil para ayudar a retirar el medicamento no absorbido. No hay un antídoto específico para la sobredosis con STOCRIN. Ya que efavirenz está altamente unido a las proteínas, es poco probable que la diálisis remueva el medicamento de la sangre.

Presentación.

STOCRIN 600 mg se encuentra disponible en caja por un frasco de polietileno de alta densidad (HPDE) por 30 comprimidos recubiertos más inserto. Reg. San INVIMA 2003M-0002465.