SINEMET

Antiparkinsoniano.

Descripción.

SINEMET*es una combinación de carbidopa, MSD, un inhibidor del ácido amino aromático descarboxilasa, y levodopa, MSD, el precursor metabólico de la dopamina, para el tratamiento de la enfermedad y síndrome de Parkinson. La levodopa alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson al ser descarboxilado a dopamina en el cerebro. La carbidopa, la cual no cruza la barrera hematoencefálica, inhibe la descarboxilación extracerebral de la levodopa, haciendo que más levodopa esté disponible para el transporte al cerebro y conversión subsecuente a dopamina. SINEMET mejora la respuesta terapéutica general si se compara con la levodopa. SINEMET proporciona niveles plasmáticos de levodopa duraderos y efectivos a dosis que son aproximadamente 80 por ciento más bajos que aquellos que se necesitan con sólo levodopa. Mientras que se conoce que el clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) acelera el metabolismo periférico de la levodopa a dopamina, la carbidopa previene esta acción.

Composición.

Carbidopa y levodopa, MSD.

Indicaciones.

SINEMET está indicado para el tratamiento de la enfermedad y síndrome de Parkinson. Es útil en el alivio de muchos de los síntomas del parkinsonismo, particularmente la rigidez y bradiquinesia. SINEMET es con frecuencia útil en el manejo del temblor, disfagia, sialorrea, e inestabilidad postural asociada con la enfermedad y síndrome de Parkinson. Cuando la respuesta terapéutica a la levodopa sola es irregular, y los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson no son controlados de forma uniforme a través del día, la sustitución del SINEMET es usualmente efectiva en reducir las fluctuaciones en la respuesta. Al reducir ciertas reacciones adversas producidas por la levodopa sola, SINEMET permite que más pacientes obtengan un alivio adecuado de los síntomas de la enfermedad de Parkinson. SINEMET también está indicado para pacientes con Parkinsonismo que están tomando preparaciones de vitaminas que contienen clorhidrato de piridoxina (vitamina B6).

Dosificación.

La dosificación diaria óptima del SINEMET debe determinarse por una titulación cuidadosa en cada paciente. SINEMET tabletas se encuentra disponible en una relación de carbidopa a levodopa de 1:4 (SINEMET 25/100 y SINEMET 12.5/50) como también una relación de 1:10 (SINEMET 25/250 y SINEMET 10/100). Tabletas de dos proporciones pueden administrarse por separado o combinado según necesidad para proporcionar la dosis óptima. Cada tableta de SINEMET está diseñada para dividirse en dos con presión mínima. Consideraciones generales: La dosis debe ser titulada según las necesidades individuales del paciente, y esto puede requerir el ajuste de la dosis individual y la frecuencia de administración. Los estudios muestran que la dopa descarboxilasa periférica es saturada por el carbidopa en aproximadamente 70 a 100 mg por día. Los pacientes que reciben menos de esta cantidad de carbidopa tienen más probabilidad de experimentar nauseas y vómito. Los medicamentos antiparkinson estándar, diferentes a sólo levodopa, pueden ser continuados con la administración de SINEMET, aunque su dosificación tenga que ser ajustada. Dosificación inicial usual: La dosificación es mejor iniciada con una tableta de SINEMET 25/100 tres veces al día. Este plan de dosificación proporciona 75 mg de carbidopa por día. La dosificación puede ser aumentada a una tableta diaria o un día si y uno no, según la necesidad, hasta que se llegue a una dosis equivalente de ocho tabletas de SINEMET 25/100. SINEMET 12.5/50 o 10/100 puede ser utilizada para facilitar la titulación de la dosis de acuerdo a las necesidades del paciente individual. Sí SINEMET 10/100 o SINEMET 12.5/50 es utilizado, la dosis puede ser iniciada con una tableta tres o cuatro veces al día. Sin embargo, esto puede que no proporcione la cantidad óptima de carbidopa requerida por muchos pacientes. La dosis puede ser aumentada a una tableta diaria o un día si y uno no hasta que se llegue a un total de ocho tabletas (dos tabletas cuatro veces al día). Para los pacientes iniciando con SINEMET 25/250, la dosis inicial es media tableta una o dos veces al día. Sin embargo, esto puede que no proporcione la cantidad óptima de carbidopa requerida por muchos pacientes. Sí es necesario, agregue 1/2 tableta diaria o un día si un día no hasta que se llegue a una respuesta óptima. La respuesta ha sido observada en un día, y algunas veces después de una dosis. Las dosis completamente efectivas son alcanzadas dentro de los siete días sí se compara con semanas o meses con tratamiento de sólo levodopa. Como cambiar los pacientes de LEVODOPA: Debido a que las respuestas terapéuticas y adversas ocurren más rápidamente con SINEMET que cuando se administra levodopa, los pacientes deben ser monitoreados más de cerca durante el periodo de ajuste. Específicamente, los movimientos involuntarios ocurrirán más rápidamente con SINEMET que con levodopa. La ocurrencia de movimientos involuntarios puede requerir reducción de la dosis. El blefaroespasmo puede ser un signo temprano y útil de una dosis excesiva en algunos pacientes. La levodopa debe ser suspendida mínimo 12 horas antes de iniciarse el SINEMET (24 horas para preparaciones de levodopa de liberación lenta). Se debe elegir una dosis diaria de SINEMET que proporcione aproximadamente el 20% de la dosis diaria de levodopa previa. Los pacientes que están tomando menos de 1500 mg de levodopa al día deben comenzar con una tableta de SINEMET 25/100 tres o cuatro veces al día. La dosis de inicio sugerida para la mayoría de los pacientes tomando más de 1500 mg de levodopa es una tableta de SINEMET 25/250 tres o cuatro veces al día. Mantenimiento: La terapia debe ser individualizada y ajustada de acuerdo a la respuesta terapéutica deseada. Al menos 70 a 100 mg de carbidopa por día debe ser proporcionada para una inhibición óptima de descarboxilación extracerebral de levodopa. Cuando se requiere una mayor proporción de carbidopa, una tableta de SINEMET 25/100 o SINEMET 12.5/50 puede ser sustituida por cada tableta de SINEMET 10/100. Cuando se requiere más levodopa, el SINEMET 25/250 debe ser sustituido por SINEMET 25/100, SINEMET 10/100, o SINEMET 12.5/50. Sí es necesario, la dosis de SINEMET 25/250 puede aumentarse en media o una tableta diaria o un día si otro no para un máximo de ocho tabletas al día. La experiencia con dosis diarias totales de carbidopa superior a 200 mg es limitada. Dosis máxima recomendada: Ocho tabletas de SINEMET 25/250 por día (200 mg de carbidopa y 2 g de levodopa). Esto es aproximadamente 3 mg/kg de carbidopa, y 30 mg/kg de levodopa en un paciente pesando 70 kg.

Contraindicaciones.

Los inhibidores no selectivos de la monoamino oxidasa (MAO) están contraindicados para utilizarse con SINEMET. Estos inhibidores deben suspenderse mínimo dos semanas antes de iniciar la terapia con SINEMET. El SINEMET puede ser administrado de forma concomitante con la dosis recomendada del fabricante de un inhibidor MAO con selectividad para el MAO tipo B (por ejemplo, HCl de selegilina) (vea Interacciones con medicamentos, Otros Medicamentos). SINEMET está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento, y en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Debido a que la levodopa puede activar un melanoma maligno, el SINEMET no puede ser utilizado en pacientes con lesiones de piel sin diagnóstico o historia de melanoma.

Efectos colaterales.

Los efectos colaterales que ocurren con frecuencia en pacientes que reciben SINEMET son aquellos que se deben a la actividad neurofarmacológica central de la dopamina. Estas reacciones pueden ser disminuidas usualmente por la reducción de la dosificación. Los efectos colaterales más comunes son las disquinesias, incluyendo coreiformes, distónicas, y otros movimientos involuntarios y nauseas. Los espasmos musculares y blefaroespasmos pueden ser considerados como signos tempranos como para considerar la reducción de la dosis. Otros efectos reportados en los estudios clínicos o en la experiencia posmercadeo incluyen: Cuerpo como un todo: síncope, dolor de pecho, anorexia. Cardiovasculares: irregularidades cardiacas y/o palpitación, efectos ortostáticos incluyendo episodios hipotensivos, hipertensión, flebitis. Gastrointestinales: vómito, sangrado gastrointestinal, desarrollo de úlcera duodenal, diarrea, saliva oscura. Hemotológicas:leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis. Hipersensibilidad: angioedema, urticaria, prurito, púrpura Henoch-Schonlein. Sistema Nervioso/Psiquiátrico: síndrome maligno neuroléptico (vea Precauciones) episodios bradiquinéticos (fenómeno "on-off"), mareo, somnolencia incluyendo una somnolencia diurna excesivamente rara y episodios de sueño repentinos, parestesia, episodios psicóticos incluyendo delusiones, alucinaciones e ideas paranoicas, depresión con o sin desarrollo de tendencias suicidas, demencia, trastornos del sueño, agitación, confusión, líbido aumentado. Respiratorios: disnea. Piel: alopecia, erupción cutánea, transpiración oscura. Urogenitales: orina oscura. Rara vez se han presentado convulsiones; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con el SINEMET. Pruebas de laboratorio: Se han presentado anomalías en varios exámenes de laboratorio con preparaciones carbidopa-levodopa y pueden ocurrir con SINEMET. Estas incluyen elevaciones de las pruebas de función hepática tal como la fosfatasa alcalina, SGOT (AST), SGPT (ALT), deshidrogenasa láctica, bilirrubina, nitrógeno úrea en sangre, creatinina, ácido úrico, y prueba de Coombs positiva. Hemoglobina disminuida, hematocrito, glucosa sérica elevada y células sanguíneas blancas, bacterias y sangre en orina han sido reportados. Las preparaciones de carbidopa-levodopa pueden causar una reacción falsa-positiva para los cuerpos cetónicos urinarios cuando una tira de examen es utilizada para determinar la cetonuria. Esta reacción no será alterada por la ebullición de la muestra de orina. Pruebas falso-negativas pueden resultar con el uso de métodos glucosa-oxidasa para la glicosuria. Otros efectos colaterales han sido reportados con levodopa o combinaciones de levodopa/carbidopa y pueden ser efectos colaterales potenciales con SINEMET se enumeran a continuación:Gastrointestinales: dispepsia, resequedad en la boca, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, dolor y molestia abdominal, estreñimiento, flatulencia, sensación de ardor en la lengua. Metabólicos: pérdida o aumento de peso, edema. Sistema Nervioso/Psiquiátricos: astenia, agudeza mental disminuida, desorientación, ataxia, aturdimiento, temblor de manos aumentado, calambres musculares, trismus, activación del síndrome de Horner latente, insomnio, ansiedad, euforia, anomalías en la marcha y caídas. Piel: rubor, transpiración aumentada. Sentidos Especiales: diplopía, visión borrosa, pupilas dilatadas, crisis de oculógiros. Urogenitales: retención urinaria, incontinencia urinaria, priapismo. Variadas: debilidad, desmayos, fatiga, dolor de cabeza, ronquera, oleadas de calor, malestar, sensación de estimulación, patrones de respiración raros, melanoma maligno (vea Contraindicaciones).

Precauciones.

SINEMET no es recomendado para el tratamiento de reacciones extra-pirimidales inducidas por el medicamento. SINEMET puede ser administrado a pacientes que ya reciben sólo levodopa; sin embargo, la levodopa sola debe ser suspendida mínimo 12 horas antes de iniciar el SINEMET. El SINEMET debe ser sustituido a una dosis que proporcionará aproximadamente el 20 por ciento de la dosis previa de levodopa (vea Dosificación y Administración). Las disquinesias pueden ocurrir en pacientes tratados previamente con levodopa sóla porque la carbidopa permite que más levodopa llegue al cerebro, y de esta forma más formación de dopamina. La ocurrencia de disquinesias puede requerir la reducción de la dosificación. Al igual que la levodopa, el SINEMET puede causar movimientos involuntarios y alteraciones mentales. Se cree que estas reacciones se deben a un aumento en la dopamina cerebral después de la administración de levodopa, y el uso de SINEMET puede causar recurrencia. La reducción de la dosis se puede requerir. Todos los pacientes deben ser observados cuidadosamente por el desarrollo de depresión con tendencias suicidas concomitantes. Los pacientes con psicosis previas o actuales deben ser tratados con precaución. Se debe tener cuidado con la administración concomitante de medicamentos psicoactivos y SINEMET (vea Interacciones). El SINEMET debe ser administrado con cautela a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar severa, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina, o historia de úlcera péptica (debido a la posibilidad de hemorragia gastrointestinal superior) o de convulsiones. Al igual que con la levodopa, se debe tener cuidado en la administración del SINEMET a pacientes con historia de infarto de miocardio que tienen arritmia auricular, nodal o ventricular residual. En dichos pacientes, la función cardiaca debe ser monitoreada con especial cuidado durante el periodo de administración de la dosis inicial y titulación. Los pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico pueden ser tratados cautelosamente con SINEMET, siempre y cuando la presión intraocular sea bien controlada y el paciente monitoreado cuidadosamente en cuanto a cambios en la presión intraocular durante la terapia. Un complejo de síntomas que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno agudo incluyendo la rigidez muscular, temperatura corporal elevada, cambios mentales, y creatina fosfoquinasa sérica aumentada, ha sido reportado cuando agentes antiparkisonianos son retirados de forma abrupta. Por lo tanto, los pacientes deben ser observados cuidadosamente cuando la dosis de SINEMET es reducida abruptamente o interrumpida, especialmente sí el paciente está recibiendo neurolépticos. La levodopa ha sido asociada con somnolencia y episodios de ataque de sueño. Un ataque de sueño repentino durante las actividades diarias, en algunos casos sin consciencia o signos de advertencia, ha sido reportado en muy raras ocasiones. Los pacientes deben ser informados de esto y recomendarles que tengan cuidado cuando conducen u operan máquinas durante el tratamiento con levodopa. Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o episodio de ataque de sueño deben abstenerse de conducir u operar máquinas. Al igual que con la levodopa, se recomiendan las evaluaciones periódicas de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante una terapia extendida. En caso que se requiera anestesia general, se puede continuar con el SINEMET siempre y cuando al paciente se le permita tomar líquidos y medicamento vía oral. Sí la terapia es interrumpida temporalmente, la dosis diaria usual puede ser administrada tan pronto como el paciente pueda tomar medicación oral. Embarazo: Aunque se desconocen los efectos del SINEMET en mujeres embarazadas, la levodopa y las combinaciones de carbidopa y levodopa han causado malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos (vea Estudios de Teratología y Reproductivos). Por lo tanto, el uso de SINEMET en mujeres con posibilidad de concebir requiere que se sopesen los beneficios anticipados del medicamento frente a los posibles riesgos en caso de presentarse un embarazo. Madres en lactancia: Se desconoce sí la carbidopa es excretada por leche materna. En un estudio de una madre lactando con enfermedad de Parkinson, se reportó la excreción de levodopa en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche materna y la posibilidad de reacciones adversas seriasen los infantes, se debe decidir sí se suspende la lactancia o interrumpe el uso de SINEMET, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso en niños: La seguridad y efectividad del SINEMET en infantes y niños no han sido establecidas, y su uso en pacientes menores de 18 años no es recomendado.

Interacciones.

De debe tener precaución cuando los siguientes medicamentos son administrados concomitantemente con SINEMET: Agentes antihipertensivos:La hipotensión postural sintomática ha ocurrido cuando el SINEMET es agregado al tratamiento de pacientes recibiendo algún medicamento antihipertensivo. Por lo tanto, cuando se inicia terapia con SINEMET, puede requerirse el ajuste de la dosis del medicamento antihipertensivo. Antidepresivos: Para aquellos pacientes recibiendo inhibidores de la monoamino oxidasa, vea la sección Contraindicaciones. Se han presentado raramente reportes de reacciones adversas, incluyendo la hipertensión y disquinesia que resultan del uso concomitante de los antidepresivos tricíclicos y SINEMET. Hierro: Los estudios demuestran una disminución en la biodisponibilidad de la carbidopa y/o levodopa cuando es ingerida con sulfato ferroso o gluconato ferroso. Otros medicamentos: Los antagonistas del receptor dopamina D2(por ejemplo, fenotiazinas, butirofenonas y risperidona) e isoniazida pueden reducir los efectos terapéuticos de la levodopa. Se ha reportado que los efectos benéficos de la levodopa en la enfermedad de Parkinson son invertidos por la fenitoina y papaverina. Los pacientes que toman estos medicamentos con SINEMET deben ser observados cuidadosamente en cuanto a la pérdida de la respuesta terapéutica. La terapia concomitante con selegilina y carbidopa-levodopa puede estar asociada con la hipotensión ortostática severa no atribuible solamente a la carbidopa-levodopa (vea Contraindicaciones). Debido a que la levodopa compite con ciertos amino ácidos, la absorción de la levodopa puede ser alterada en algunos pacientes con una dieta alta en proteínas.

Sobredosificación.

El manejo de la sobredosis aguda con SINEMET es básicamente el mismo que el manejo de la sobredosis aguda con levodopa; sin embargo, la piridoxina no es efectiva en invertir las acciones del SINEMET. El monitoreo electrocardiográfico debe ser instaurado y el paciente observado cuidadosamente para el desarrollo de posibles arritmias; en caso que se requiera, se debe proporcionar terapia antiarrítmica apropiada. La posibilidad que el paciente pudiera haber tomado otros medicamentos como también SINEMET debe considerarse. Hasta la fecha, no se ha reportado ninguna experiencia con diálisis; por ende, no se conoce su valor en la sobredosis.

Información adicional.

Quimica y farmacología: La carbidopa, MSD, un inhibidor del ácido amino aromático descarboxilasa, es un compuesto blanco y cristalino, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 244.3. Es designado químicamente como un ácido (-)-L--hidracino--metil--(3,4-dihidroxi-benceno) propanoico monohidrato. La fórmula empírica es C10H14N2O4.H2O y la fórmula estructural es:

El contenido de la tableta es expresado en términos de carbidopa anhidro, la cual tiene un peso molecular de 226.3. La levodopa, MSD, un amino ácido aromático, es un compuesto blanco, cristalino, ligeramente soluble en agua con un peso molecular de 197.2. Es designado químicamente como (-)-L-a-amino-b-(3,4-dihidroxibenceno) ácido propanoico. La fórmula empírica es C9H11NO4y la fórmula estructural es:

Los síntomas de la enfermedad de Parkinson han sido relacionados con la disminución de la dopamina en el cuerpo estriado del cerebro. La levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson presumiblemente al ser convertida en dopamina en el cerebro. Después de la administración oral, la levodopa es descarboxilada rápidamente y convertida en dopamina en los tejidos extracerebrales, y solamente una pequeña cantidad de levodopa no modificada llega al sistema nervioso central. De esta manera, se requieren grandes dosis de levodopa a intervalos frecuentes para el efecto terapéutico adecuado, y son con frecuencia acompañadas por muchas reacciones adversas, algunas de las cuales son atribuibles a la dopamina que está siendo formada en el tejido extracerebral. La carbidopa, la cual no cruza la barrera hematoencefálica, inhibe la descarboxilación extracerebral de la levodopa, haciendo que haya más levodopa disponible para el transporte al cerebro y conversión a dopamina. Debido a que la actividad de inhibición de la descarboxilasa es limitada a los tejidos extracerebrales, la administración de la carbidopa hace que haya más levodopa disponible para el transporte en el cerebro. En perros, la formación reducida de dopamina en tejidos extracelulares, tal como el corazón, proporciona una protección frente al desarrollo de las arritmias cardiacas inducidas por dopamina. Los estudios clínicos tienden a soportar la hipótesis de un efecto protector similar en humanos aunque los datos controlados son muy limitados en este momento como para sacar conclusiones firmes. Luego de la coadministración de carbidopa y levodopa en hombres, los niveles plasmáticos de la levodopa fueron aumentados de forma marcada sobre aquellos encontrados cuando la misma dosis de levodopa fue administrada sola, mientras los niveles plasmáticos de dopamina y ácido homovanílico, dos metabolitos principales de la levodopa, fueron reducidos marcadamente. Se ha observado que el clorhidrato de piridoxina (vitamina B6), en dosis orales de 10 mg a 25 mg, invierte rápidamente los efectos antiparkinsonianos de la levodopa. La carbidopa previene esta acción de la piridoxina. En un estudio en el cual los pacientes recibieron 100 a 500 mg de piridoxina diarios mientras que fueron tratados con una combinación de carbidopa y levodopa, no se observó la inversión del efecto terapéutico. Farmacología clínica: Inicio de acción con las dosis usuales: Se ha observado respuesta en un día y algunas veces después de una dosis. Las dosis completamente efectivas se alcanzan usualmente dentro de siete días. El componente carbidopa del SINEMET no disminuye las reacciones adversas debido a los efectos centrales de la levodopa. Al permitir que más levodopa llegue al cerebro, particularmente cuando las nauseas y vómito no son un factor limitante de la dosis, ciertos efectos adversos del SNC, por ejemplo, disquinesias, pueden ocurrir a dosis más bajas y más temprano durante la terapia con SINEMET que con levodopa. Vida media: La vida media plasmática de la levodopa es de aproximadamente 50 minutos. Cuando la carbidopa y levodopa son administrados juntos, la vida media de la levodopa es aumentada a aproximadamente 1 1/2 horas. Metabolismo de la Carbidopa: Luego de la dosis oral de carbidopa marcada con elemento radioactivo administrada a sujetos sanos y pacientes con enfermedad de Parkinson, los niveles plasmáticos máximos de radioactividad fueron alcanzados entre dos a cuatro horas en sujetos normales y entre una y una hora y media a cinco horas en los pacientes. Aproximadamente cantidades iguales fueron excretadas en la orina y heces en ambos grupos. La comparación de metabolitos urinarios en sujetos sanos y pacientes indicó que el medicamento es metabolizado en el mismo grado en ambos. La excreción urinaria del medicamento no modificado se completó en esencia en siete horas y representó el 35 por ciento de la radiactividad urinaria total. Solamente los metabolitos estuvieron presentes a partir de ese momento. No se encontraron hidracinas. Entre los metabolitos excretados por el hombre se encuentran el ácido -metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropionico y ácido -metil-3,4 dihidroxifenilpropionico. Estos son responsables por aproximadamente el 14 y 10 por ciento, respectivamente, de los metabolitos radioactivos excretados. Dos metabolitos menores fueron encontrados. Uno fue identificado como 3,4 dihidroxifenil acetona y el otro identificado tentativamente como N-metil-carbidopa. Cada uno de ellos es responsable por menos del cinco por ciento de los metabolitos urinarios. La carbidopa no modificada también se encuentra presente en la orina. No se encontraron conjugados. Metabolismo de la Levodopa: La levodopa es absorbida rápidamente del tracto gastrointestinal y metabolizada extensamente. Aunque más de 30 metabolitos pueden formarse, es convertida principalmente a dopamina, epinefrina y norepinefrina, y eventualmente a ácido dihidroxifenilacético, ácido homovanílico, y ácido vanilmandélico. La 3-0-metildopa aparece en el plasma y líquido cefalorraquídeo. No se conoce su significancia. Cuando dosis de prueba únicas de levodopa radioactiva son administradas a pacientes en ayunas con enfermedad de Parkinson, los niveles plasmáticos de radioactividad alcanzan un nivel máximo de media a dos horas y permanecen cuantificables durante cuatro a seis horas. En niveles máximos, aproximadamente el 30% de la radioactividad aparece como catecolaminas, 15% como dopamina, y 10% como dopa. Los componentes radioactivos son excretados rápidamente en la orina, un tercio de la dosis aparece en dos horas. Ocho a nueve porciento de metabolitos urinarios son ácidos fenilcarboxílicos, principalmente ácido homovatílico. Durante las 24 horas, uno a dos por ciento de la radioactividad recuperada es dopamina, y menos de un uno por ciento es epinefrina, norepinefrina, y levodopa no modificada. Efecto de la Carbidopa en el metabolismo de la Levodopa: En sujetos sanos, la carbidopa aumentó los niveles plasmáticos de la levodopa en cantidades estadísticamente significativas, cuando se midió frente al placebo. Esto ha sido demostrado cuando la carbidopa ha sido administrada antes que la levodopa y cuando los dos medicamentos fueron administrados simultáneamente. En un estudio, el pretratamiento con carbidopa aumentó los niveles plasmáticos de una sola dosis de levodopa a aproximadamente cinco veces y extendió la duración de las concentraciones plasmáticas cuantificables de levodopa de cuatro a ocho horas. Cuando los dos medicamentos fueron administrados simultáneamente en otros estudios, resultados similares fueron obtenidos. En un estudio en el cual la dosis única de levodopa marcada en tronco fue administrada a pacientes con enfermedad de Parkinson que habían sido pretratados con carbidopa, se observó un aumento en la vida media de la radioactividad plasmática total derivada de la levodopa, de 3 horas a 15 horas. La proporción de radioactividad que permaneció como levodopa no metabolizada fue aumentada a mínimo tres veces por la carbidopa. La dopamina y ácido homovanílico plasmático y urinario fueron disminuidos por el pretratamiento con carbidopa. Farmacologia animal: La carbidopa no tiene un efecto conocido en el metabolismo amino endógeno, y ninguna acción farmacológica evidente en las dosis administradas usualmente. Los resultados de los estudios farmacológicos, bioquímicos y radioactivos indican que la carbidopa aparentemente no penetra las estructuras del sistema nervioso central. Cuando es administrado con levodopa, niveles cerebrales más altos de levodopa y dopamina son producidos que cuando la misma dosis de levodopa es administrada sola. La levodopa aumenta la actividad motora e irritabilidad, y antagoniza la hipotermia producida por la reserpina, locomoción suprimida, y ptosis en ratones. Todos estos efectos son mejorados dos a seis veces por el pretratamiento con carbidopa. La actividad motora aumentada inducida por la levodopa en ratas también es mejorada por el pretratamiento con carbidopa pero no todas las acciones del sistema nervioso de la levodopa son mejoradas. En contraste, el vómito inducido por levodopa es disminuido significativamente en perros y palomas por pretratamiento con carbidopa. Metabolismo: La carbidopa es absorbida y metabolizada de forma incompleta en ratas, perros, y el mono rhesus. No se han encontrado hidracinas en los metabolitos. En los monos, una dosis oral de levodopa administrada una hora después de una dosis de carbidopa marcada con elemento radioactivo no presentó un efecto significativo en la absorción o excreción de la radioactividad. Niveles plasmáticos máximos de radioactividad fueron alcanzados en el mismo periodo de tiempo y desaparecieron en la misma velocidad que con la carbidopa sola. La distribución en el tejido de la radioactividad en ratas, sacrificadas una hora después en dosis intravenosa de 20 mg/kg de 14C-carbidopa, mostró una mayor proporción de radioactividad concentrada en riñones, pulmones, intestino delgado, e hígado, en orden descendente. Radioactividad no fue detectada en el cerebro después de una dosis intravenosa de 20 mg/kg de medicamento marcado en tronco. La radioactividad también estuvo presente en los contenidos de intestino delgado, sugiriendo eliminación a través de la bilis. Después de la administración oral en ratas, la excreción biliar fue menor al siete por ciento de la dosis. No fue detectado en el cerebro. Parece que la levodopa es sometida a una rápida y extensa biotransformación después de la administración oral en perros. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzaron 25 a 30 minutos después de una dosis de 14C-levodopa. Análisis de la relación de niveles de levodopa intacto a niveles 14C totales indicaron que el 22 al 30 por ciento de la dosis llegaron a la circulación general como levodopa intacta. Aproximadamente el 57 a 70 por ciento fue eliminada en orina luego de 72 horas. Toxicologia: LD50(Dosis Letales) orales de carbidopa son 1750 mg/kg en ratones hembras adultas, y 4810 y 5610 mg/kg en ratas hembras y machos adultas, respectivamente. La toxicidad oral aguda de la carbidopa es similar en ratas adultas y destetadas, pero el compuesto es más tóxico en ratas infantes. Los signos de efecto del medicamento fueron similares en ratones y ratas, y consistieron en ptosis, ataxia, y actividad disminuida. La bradipnea ocurrió en ratones. Las muertes sucedieron usualmente durante la noche, con muertes ocasionales hasta los 12 días. Las LD50s orales de levodopa oscilaron entre 800 mg/kg en ratas machos y hembras infantes y 2260 mg/kg en ratas hembras adultas jóvenes. Los signos de efecto del medicamento fueron vocalización, irritabilidad, excitabilidad, ataxia, y actividad aumentada después de una o dos horas de actividad disminuida. Las muertes ocurrieron usualmente en 30 minutos para la media noche, con muertes ocasionales hasta los cinco días. Las LD50s orales de varias combinaciones de carbidopa y levodopa en ratones oscilan entre 1930 mg/kg en una relación de 1:1 y 3270 mg/kg en una relación de 1:3. Estas cantidades son la suma de las dosis individuales de carbidopa y levodopa. Las relacionadas probadas arriba 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) no cambiaron apreciablemente el valor LD50del encontrado para la relación 1:3. Las relaciones de 1:3 y superiores fueron menos tóxicas que en las relaciones 1:1 y 1:2. Los signos de toxicidad incluyeron colas erectas, piloerección, ataxia, lagrimación, y actividad aumentada. Convulsiones clónicas e irritabilidad aumentada fueron observadas en dosis de 1500 mg/kg y superiores. Cabeza áspera y temblores corporales fueron observados en dosis de 4120 mg/kg y superiores. Las muertes ocurrieron entre 30 minutos a 24 horas con dosis de 4120 y 5780 mg/kg, y hasta los 12 días siguientes a la dosis con 2940 mg/kg. Los estudios de toxicidad oral crónica de carbidopa han sido realizados por un año en monos y 96 semanas en ratas, utilizando dosis de 25 a 135 mg/kg/día. Ningún efecto relacionado con el medicamento fue observado en monos. En ratas, se presentó flacidez en algunos animales en todos los grupos de dosificación. Los pesos de riñón promedio de ratas en el grupo de dosificación más alto fueron significativamente más altos que los de los controles correspondientes, aunque ninguna alteración macroscópica o microscópica fue observada como ser responsable de esto. No se presentaron cambios histológicos debido al tratamiento. La carbidopa no influyó en el tipo o incidencia de la neoplasia en el estudio de 96 semanas en ratas. La carbidopa administrada a perros resultó en deficiencia de la piridoxina la cual fue prevenida por la coadministración de piridoxina. Excepto por la deficiencia de piridoxina en perros, la carbidopa no ha exhibido patrones de toxicidad asociados con hidracinas. Tres relaciones de dosis de carbidopa y levodopa administradas oralmente a monos durante 54 semanas y ratas durante 106 semanas mostraron que los principales efectos físicos se debieron a la actividad farmacológica de los compuestos. Las dosis estudiadas fueron (carbidopa/levodopa) 10/20, 10/50, y 10/100 mg/kg/día. Dosis de 10/20 mg/kg/día no presentaron efectos físicos aparentes. Hiperactividad ocurrió en monos en dosis de 10/50 y 10/100 mg/kg/día, y continuaron durante 32 semanas con la dosis más alta. Con la dosis de 10/50 mg/kg/día, la hiperactividad disminuyó a medida que progresaba el estudio y no fue observada después de la semana catorce. Falta de coordinación muscular y debilidad fueron observadas hasta la semana veintidós con la dosis de 10/100 mg/kg/día. Estudios patológicos no mostraron cambios morfológicos. Las ratas que recibieron 10/50 y 10/100 mg/kg/día presentaron una disminución en la actividad normal y mostraron posiciones corporales anormales. La dosis más alta causó salivación excesiva. Se presentó una disminución en el aumento de peso corporal. Estudios patológicos revelaron una hipertrofia muy leve de las células acinares de las glándulas submaxilares de dos ratas que recibieron 10/100 mg/kg/día durante 26 semanas. No se encontraron efectos histomorfológicos con cualquiera de las dosis después de las 54 o 106 semanas. La hipertrofia de las células acinares de la glándula salivar ha sido observada en ratas tratadas con dosis más altas de la combinación durante periodos de tiempo más cortos y con solo levodopa. Estudios de teratología y reproductivos: La carbidopa no mostró evidencia de teratogenicidad en ratones o conejos a dosis de 120 mg/kg/día. La levodopa produjo malformaciones viscerales y esqueléticas en ratones en dosis de 125 y 250 mg/kg/día. Con combinaciones de carbidopa y levodopa, en dosis oscilando entre 25/250 a 100/500 mg/kg/día, no se observó evidencia de teratogenicidad en ratones, pero en conejos se presentaron malformación viscerales y esqueléticas similares cuantitativa y cualitativamente a aquellas observadas con sólo levodopa. La carbidopa no tuvo ningún efecto en el desempeño del apareamiento, fertilidad o supervivencia de las crías cuando fue administrada oralmente a ratas en dosis de 30, 60, o 120 mg/kg/día. La dosis más alta causó una disminución moderada en el aumento de peso corporal en machos. La administración de carbidopa/levodopa en niveles de dosis de 10/20, 10/50 o 10/100 mg/kg/día no afectó de forma adversa la fertilidad de ratas hembras o machos, su desempeño reproductivo, o el crecimiento y supervivencia de sus crías. Carcinogénesis: No se observaron diferencias significativas entre las ratas tratadas y control con respecto a mortalidad o neoplasias en el estudio de 96 semanas de carbidopa a dosis orales de 25, 45, o 135 mg/kg/día. Las combinaciones de carbidopa y levodopa (10/20, 10/50 y 10/100 mg/kg/día) fueron administradas oralmente a ratas durante 106 semanas. Ningún efecto en la mortalidad o incidencia y tipo de neoplasias fue observado cuando se comparó con controles concurrentes. Efectos colaterales complementarios: Los efectos colaterales reclasificados de acuerdo a la clase de órgano del sistema (SOC) MedDRA. [Esta sección puede ser substituida por la lista de la sección OBLIGATORIA de Efectos colaterales del SINEMET]. Alteraciones del sistema inmune: angioedema. Neoplasmas benignos y malignos: melanoma maligno (vea Contraindicaciones). Alteraciones sanguíneas y del sistema linfático:agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia. Alteraciones del metabolismo y nutrición: anorexia, aumento de peso, pérdida de peso. Alteraciones psiquiátricas: agitación, ansiedad, bruxismo, confusión, demencia, depresión con o sin tendencias suicidas, desorientación, anomalías del sueño, euforia, alucinaciones, insomnio, libido aumentado, episodios psicóticos incluyendo delirios e ideas paranoicas. Alteraciones del sistema nervioso: Activación del síndrome de Horner latente, ataxia, episodios bradicinéticos (fenómeno "on-off"), corea, convulsiones, agudeza mental disminuida, mareo, disquinesias, distonía, alteraciones extrapirimidales y de movimiento, desmayos, caídas, anomalías de la marcha, dolor de cabeza, temblor de la mano aumentado, aturdimiento, crisis oculogíricos, parestesia, sensación de estimulación, somnolencia que incluye muy raramente somnolencia diurna excesiva y episodios de inicio repentino del sueño, síncope, trismo. Alteraciones de los ojos: blefaroespasmo, visión borrosa, pupilas dilatadas, diplopía. Alteraciones cardiacas: Irregularidades cardiacas, palpitación. Alteraciones vasculares:rubor, oleadas de calor, hipertensión, efectos ortostáticos incluyendo episodios hipotensivos, flebitis. Alteraciones respiratorias: patrones de respiración extraños, disnea, ronqueras. Alteraciones gastrointestinales: sabor amargo, sensación de ardor en la lengua, estreñimiento, saliva oscura, desarrollo de úlcera duodenal, diarrea, boca reseca, dispepsia, disfagia, flatulencia, sangrado gastrointestinal, dolor gastrointestinal, hipo, nausea, sialorrea, vómito. Alteraciones de la piel y subcutáneas: alopecia, sudor oscuro, púrpura Henoch-Schonlein, transpiración aumentada, prurito, erupción, urticaria. Alteraciones musculoesqueléticas, de tejido conectivo y óseas: calambres musculares, espasmos musculares. Alteraciones renales y urinarias: orina oscura, incontinencia urinaria, retención urinaria. Alteraciones del sistema reproductivo:priapismo. Alteraciones generales: astenia, dolor de pecho, edema, fatiga, malestar, síndrome maligno neuroléptico (vea Precauciones), debilidad. Investigaciones: Las anomalías en varios exámenes de laboratorio han ocurrido con preparaciones de carbidopa-levodopa y pueden ocurrir con SINEMET. Estas incluyen elevaciones en las pruebas de función hepática tal como fosfatasa alcalina, SGOT (AST), SGPT (ALT), deshidrogenasa láctica, bilirrubina, nitrógeno de urea en sangre, ácido úrico, y test de Coombs positivo. Hemoglobina disminuida, hematocrito, glucosa sérica elevada, y células sanguíneas blancas, bacterias y sangre en la orina han sido reportados. Las preparaciones de carbidopa-levodopa pueden causar una reacción falsa-positiva para los cuerpos cetónicos urinarios cuando una tira de examen es utilizada para determinar la cetonuria. Esta reacción no será alterada por la ebullición de la muestra de orina. Pruebas falso-negativas pueden resultar con el uso de métodos glucosa-oxidasa para la glicosuria.

Presentación.

Caja por 20 y 30 Tabletas de 25/100 (Reg. San. 2006 M-008057 - R2). Caja por 30 Tabletas de 25/250 (Reg. San. 2006 M-007377 - R2).