REBETOL

Antiviral.

Descripción.

REBETOL se presenta como un polvo blanco, cristalino, libremente soluble en agua y levemente soluble en alcohol deshidratado, contenido en una cápsula de gelatina blanca opaca. Cada cápsula REBETOL contiene 200 mg de Ribavirina.

Propiedades.

Acciones:La Ribavirina es un análogo nucleósido sintético que ha demostrado actividad in vitrocontra algunos virus de ARN y ADN. Las fórmulas orales de monoterapia con Ribavirina se han investigado como tratamiento para la hepatitis C crónica en varios estudios clínicos. Los resultados de estas investigaciones demostraron que la Monoterapia con Ribavirina no ejercía efecto alguno tendiente a eliminar el virus de hepatitis (VHC-ARN) o mejorar la histología hepática después de 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento. Sin embargo, los estudios clínicos que combinaron Ribavirina con PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b dieron lugar a una tasa mayor de respuesta en comparación con el tratamiento con interferón pegilado o interferón alfa-2b por sí solos. No se conoce el mecanismo por el cual la Ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b ejerce sus efectos contra el VHC.

Indicaciones.

Las cápsulas REBETOL están indicadas en combinación con Interferón alfa-2b Pegilado o con Interferón alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes adultos no tratados previamente con Interferón alfa o que han recidivado después de la terapia con Interferón alfa. Los pacientes deben tener 18 años de edad o más y presentar enfermedad hepática compensada. Las cápsulas REBETOL deben ser utilizadas solamente en combinación con solución inyectable de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b. Para obtener información sobre la acción de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b, consultar la información para prescribir cada agente.

Dosificación.

Las cápsulas REBETOL no deben usarse por sí solas porque la Ribavirina no es eficaz como Monoterapia en el tratamiento de la hepatitis C. REBETOL debe usarse en combinación con PegInterferón alfa-2b (1,5 microgramos/kg/semana) o con Interferón alfa-2b (3 millones de unidades internacionales [MUI] tres veces por semana [3/semana]). La elección del régimen combinado se basa en las características del paciente. Cápsulas REBETOL en combinación con solución de PegInterferón alfa-2b: La dosis de REBETOL se basa en el peso corporal del paciente (Tabla 1). Las cápsulas REBETOL deben administrarse por vía oral diariamente, en dos dosis divididas, con las comidas (mañana y noche).

Cápsulas REBETOL en combinación con solución de Interferón alfa-2b:Las cápsulas REBETOL se administran por vía oral a una dosis de 1.000 ó 1.200 mg diariamente, en dos dosis divididas (mañana y noche), en combinación con solución inyectable de Interferón alfa-2b administrada por vía subcutánea a una dosis de 3 millones de UI tres veces a la semana (en días alternos). La dosis recomendada de cápsulas REBETOL en combinación con Interferón alfa-2b depende del peso corporal del paciente:Los pacientes con un peso 75 kg deben recibir 1000 mg diarios en forma de dos cápsulas de 200 mg a la mañana y tres cápsulas de 200 mg a la noche. Los pacientes con un peso >75 kg deben recibir 1200 mg diarios en forma de tres cápsulas de 200 mg a la mañana y tres cápsulas de 200 mg a la noche. Duración del tratamiento:Predicción de la respuesta virológica sostenida: Los pacientes infectados con virus genotipo 1 que no logran obtener una respuesta virológica a la Semana 12 tienen una probabilidad muy alta de no obtener una respuesta virológica sostenida. Genotipo 1:Para los pacientes que exhiben respuesta virológica a la semana 12, el tratamiento debe continuarse por otro período de 9 meses (un total de 48 semanas). Genotipos 2 o 3:Se recomienda que todos los pacientes sean tratados por 24 semanas. Genotipo 4:En general, los pacientes infectados con genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los datos limitados de estudios (n=66) indican que son compatibles con una posología como la de genotipo 1. Modificación de la dosis para todos los pacientes: Si se observan reacciones adversas o anormalidades de laboratorio severas durante el tratamiento con REBETOL y PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b, las posologías de cada producto deben modificarse, si es apropiado, hasta que dichas reacciones adversas reviertan. Si la intolerancia persiste después de ajustar la posología, puede estar indicado suspender el tratamiento. Se han desarrollado guias para la modificación de las dosis en estudios clínicos (Tabla 2). No hay evidencia de que la transferencia a otro interferón alfa alivie la intolerancia.

Debido a la conocida hemólisis asociada con el tratamiento con Ribavirina, se proporcionan guias separadas para pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. En estos pacientes, es necesario efectuar una reducción permanente de la dosis si la hemoglobina baja en 2 g/dl durante cualquier período de 4 semanas. Además, si la hemoglobina permanente < 12 g/dl después de 4 semanas a una dosis reducida, el paciente debe suspender la combinación de REBETOL con solución de PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b (Tabla 2). Uso en pacientes con trastornos hepáticos: No ocurre una interacción farmacocinética entre la Ribavirina y la función hepática. Por consiguiente, sobre la base de la actividad farmacocinética, no es necesario ajustar la dosis de REBETOL en combinación con solución de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b, en pacientes con trastornos hepáticos. REBETOL combinada con solución de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática descompensada o trastornos hepáticos severos (ver Contraindicaciones Tabla 2). Uso en pacientes con trastornos renales: La actividad farmacocinética de la Ribavirina se encuentra alterada en pacientes con trastornos renales debido a la reducción de la depuración aparente en estos individuos. Por consiguiente, se recomienda que la función renal se evalúe en todos los pacientes antes de iniciar la administración de REBETOL. Los pacientes con una depuración de creatinina de < 50 ml/min. no deben ser tratados con REBETOL (ver Contraindicaciones). Si la creatinina sérica se eleva a >2 mg/dl (Tabla 2), debe suspenderse la administración de REBETOL en combinación con solución de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b. Uso en pacientes menores de 18 años:No se han establecido la inocuidad y eficacia en estos pacientes. Por consiguiente, no se recomienda su uso en niños o adolescentes menores de 18 años (ver Indicaciones). Uso en el anciano:No parece haber un efecto significativo relacionado con la edad sobre la farmacocinetica de la Ribavirina. Sin embargo, como es el caso en pacientes más jóvenes, la función renal debe determinarse antes de la administración del tratamiento con REBETOL. (Consultar la información para prescripción de PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b para obtener información adicional acerca de la administración de la solución).

Contraindicaciones.

Consultar la información para prescripción de PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b para contraindicaciones adicionales. Antecedentes de hipersensibilidad a la Ribavirina o a cualquier componente de las cápsulas REBETOL. Antecedentes de enfermedad cardíaca previa severa, incluso enfermedad cardíaca inestable o no controlada, dentro de los previos seis meses (ver Precauciones). Mujeres embarazadas; El tratamiento combinado con REBETOL no debe iniciarse hasta tanto no se haya recibido un informe de resultado negativo a prueba de embarazo, obtenido inmediatamente antes de instituir el tratamiento. Hombres cuyas parejas mujeres están embarazadas. Mujeres en período de lactancia. Hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia, anemia drepanocítica). Afecciones médicas severas, debilitantes, incluidos pacientes con insuficiencia renal crónica o depuración de creatinina < 50 ml/minuto. Existencia o antecedentes de afección psiquiátrica severa, particularmente depresión severa, ideas suicidas o intento de suicidio. Trastorno hepático severo o cirrosis hepática descompensada. Hepatitis autoinmune o antecedentes de enfermedad autoinmune.

Reacciones adversas.

(Consultar la información para prescripción de PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b para obtener información adicional acerca de los efectos adversos). La inocuidad de REBETOL se evalúa a partir de los datos obtenidos en tres estudios clínicos realizados en pacientes sin exposición previa al interferón: dos investigaciones estudiaron REBETOL en combinación con Interferón alfa-2b y uno REBETOL en combinación con PegInterferón alfa-2b. Los pacientes que se tratan con Interferón alfa-2b y Ribavirina después de una recidiva posterior al tratamiento con Interferón o que se tratan por un período corto, probablemente exhiban un cuadro de inocuidad mejor que el que se describe a continuación. La Tabla 3 describe los regímenes y la exposición del paciente a partir de la experiencia del estudio de un año de tratamiento en pacientes sin exposición previa al Interferón. Los efectos indeseables comunicados con mayor frecuencia para cada uno de estos grupos terapéuticos, se presentan en la Tabla 3.

Los efectos indeseables informados por el 5 al 10% de los pacientes del grupo tratado con la dosis recomendada de REBETOL + PegInterferón alfa-2b fueron aumento de la diaforesis, dolor en el pecho, dolor en el cuadrante superior derecho (CSD), parestesias, hipotiroidismo, estreñimiento, dispepsia, taquicardia, agitación, nerviosismo, menorragia, trastorno menstrual, tos seca, rinitis, perversión del sentido del gusto y visión borrosa.

Los efectos indeseables informados por el 2 al 5% de los pacientes tratados con la dosis recomendada de REBETOL + PegInterferón alfa-2b fueron dolor en el sitio de la inyección, sofocos, hipotensión, trastorno de las glándulas lacrimales, eritema, malestar, hipertensión, síncope, confusión, hiperestesia, hipoestesia, hipertonía, reducción de la libido, temblores, vértigo, hipertiroidismo, flatulencia, sangrado gingival, glositis, deposiciones blandas, estomatitis, estomatitis ulcerante, trastornos/pérdida de la audición, tinnitus, palpitaciones, sed, trombocitopenia, comportamiento agresivo, somnolencia, herpes simple, infección micótica, amenorrea, prostatitis, otitis media, bronquitis, congestión nasal, trastorno respiratorio, rinorrea, sinusitis, eccema, textura anormal del cabello, reacción de fotosensibilidad, erupción cutánea eritematosa, erupción maculopapular, migraña, conjuntivitis y linfadenopatía. Se observó una reducción >4 g/dl en las concentraciones de hemoglobina, en el 30% de los pacientes tratados con REBETOL y PegInterferón alfa-2b y en el 37% de los tratados con REBETOL + Interferón alfa-2b. Las concentraciones de hemoglobina disminuyeron a menos de 10 g/dl hasta en el 14 % de los pacientes tratados con REBETOL en combinación con PegInterferón alfa-2b o con Interferón alfa-2b. La mayoría de los casos de anemia, neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grados 1 ó 2 de la OMS). Hubo algunos casos de una neutropenia más severa en pacientes tratados con REBETOL en combinación con PegInterferón alfa-2b (grado 3 de la OMS: 39 de 186 [21 %], y grado 4 de la OMS: 13 de 186 [7 %]). En un estudio clínico, aproximadamente el 1,2% de los pacientes tratados con REBETOL en combinación con PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b informaron acontecimientos psiquiátricos potencialmente mortales durante el tratamiento. Estos acontecimientos incluyeron ideas suicidas e intento de suicidio. Se ha informado pancreatitis con la combinación de REBETOL e Interferón alfa-2b. En muy raros casos, la combinación de REBETOL con alfa interferones, incluyendo Intron A y Pegintron puede estar asociada a anemia aplásica o aplasia pura de células rojas. Eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica también han sido reportados con REBETOL en combinación con PegInterferón alfa-2b. Se observó un aumento en el ácido úrico y en los valores de bilirrubina indirecta, asociados con hemólisis, en algunos pacientes tratados con REBETOL en combinación con PegInterferón alfa-2b o con Interferón alfa-2b, en los estudios clínicos, pero dichos valores volvieron a los niveles basales a las cuatro semanas después de finalizar el tratamiento. Entre los pacientes con concentraciones elevadas de ácido úrico, muy pocos individuos tratados con la combinación desarrollaron gota clínica, ninguno de los cuales necesitó una modificación del tratamiento ni su retiro de los estudios clínicos.

Precauciones.

(Consultar la información para prescripción de PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b para precauciones adicionales). Según los resultados de estudios clínicos, el uso de la Ribavirina como Monoterapia no es eficaz, por lo que las cápsulas REBETOL no deben usarse por sí solas. La inocuidad y eficacia del tratamiento combinado se ha establecido solamente usando cápsulas REBETOL conjuntamente con solución inyectable de PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b. Existen variaciones en la posología, vías de administración y reacciones adversas entre las diversas marcas de Interferón. Por consiguiente, solamente debe usarse solución inyectable de PegInterferón alfa 2b o de Interferón alfa-2b en combinación con las cápsulas REBETOL. Riesgo de teratogénesis:Datos preclínicos: Se ha demostrado un potencial teratógeno y/o embriocida significativo para la Ribavirina en todas las especies animales en que se efectuaron estudios adecuados, ocurriendo a dosis de un décimo o a un vigésimo de la dosis humana recomendada. Se observaron deformaciones del cráneo, el paladar, el ojo, la mandíbula, las extremidades, el esqueleto y el tracto gastrointestinal. La incidencia y severidad de los efectos teratógenos aumentaron al incrementarse la dosis de Ribavirina. Hubo reducción de la supervivencia de fetos y crías. En los estudios en animales, la Ribavirina causó cambios en el semen a dosis inferiores a la dosis clínica. Pacientes mujeres:La terapia con Ribavirina no debe usarse en mujeres embarazadas (ver Contraindicaciones). Se debe tener sumo cuidado de evitar el embarazo en pacientes. El tratamiento con REBETOL no debe iniciarse hasta no haberse recibido un informe de resultado negativo a la prueba de embarazo inmediatamente antes de iniciarse la administración. Las mujeres con potencial de gestar y sus parejas deben usar, cada uno, un agente anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y por seis meses después de haber concluido su administración; deben realizarse rutinariamente pruebas mensuales de embarazo durante todo este tiempo (ver Uso durante el embarazo y la lactancia). Si ocurriese embarazo durante el tratamiento o dentro de los seis meses posteriores a su suspensión, se debe informar a la paciente acerca del riesgo teratógeno significativo de la Ribavirina para el feto. Pacientes hombres y sus parejas mujeres:Se debe tener sumo cuidado de evitar el embarazo en parejas de pacientes hombres que reciben tratamiento con REBETOL. La Ribavirina se acumula intracelularmente y es depurada muy lentamente del cuerpo. No se sabe si la Ribavirina contenida en el semen ejercerá sus conocidos efectos teratógenos al fertilizar al óvulo. Los pacientes hombres y sus parejas mujeres en edad de gestar deben, por lo tanto, ser aconsejados acerca de usar, cada uno, un agente anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Ribavirina y por los seis meses posteriores a su conclusión. Carcinogénesis y mutagénesis:Estudios convencionales de carcinogénesis en roedores con exposiciones bajas comparadas con la exposición humana en condiciones terapéuticas (factor 0,1 en ratas y 1 en ratones), no reveló carcinogenicidad. Adicionalmente, en un estudio de 26 semanas usando el modelo de ratones de p53 (+/-) heterocigoto, la ribavirina no produjo tumores con la dosis máxima tolerada de 300 mg/kg (factor de exposición plasmática aproximadamente 2,5 comparada con la exposición humana). Estos estudios no sugieren un potencial carcinogénico de ribavirina en humanos. La Ribavirina es mutagénica en algunos ensayos de genotoxicidad in vivoe in vitro. Hemólisis/anemia:En los estudios clínicos se observó una reducción a < 10 g/dl en las concentraciones de hemoglobina hasta en el 14% de los pacientes tratados con REBETOL en combinación con solución de Interferón alfa-2b. Aunque la Ribavirina no tuvo efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada con las cápsulas REBETOL puede causar un deterioro de la función cardiaca o exacerbación de los síntomas de enfermedad coronaria, o ambos tipos de efectos. Por consiguiente, REBETOL debe administrarse con cautela en combinación con solución de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b a pacientes con enfermedad cardiaca previa (ver Contraindicaciones). Debe evaluarse la situación cardiaca del paciente antes de iniciarse el tratamiento y vigilarse clínicamente durante el mismo; en caso de ocurrir cualquier deterioro, el tratamiento debe suspenderse (ver Dosificación). Hipersensibilidad aguda:Si se observa una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), debe suspenderse inmediatamente la administración de REBETOL en combinación con solución de PegInterferón alfa 2-b o de Interferón alfa-2b e instituirse el tratamiento médico apropiado. Las erupciones cutáneas pasajeras no requieren la interrupción del tratamiento. Función hepática:En raros casos se observó hepatotoxicidad, en algunos casos fatal, con la administración de Interferón alfa-2b. Cualquier paciente que exhiba anormalidades significativas de la función hepática durante el tratamiento debe vigilarse estrechamente. El tratamiento debe suspenderse si los signos y síntomas progresan. La combinación de REBETOL con PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b está contraindicada en presencia de trastornos hepáticos severos o de enfermedad hepática descompensada (ver Contraindicaciones). Función renal: Antes de iniciarse la administración de REBETOL debe evaluarse la función renal de todos los pacientes (ver Contraindicaciones y Dosifición). Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso central (SNC):En algunos pacientes hubo efectos severos sobre el SNC, particularmente depresión, ideas suicidas e intento de suicido, durante el tratamiento con la combinación de REBETOL y PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b, incluso después de descontinuado el tratamiento o hasta 6 meses. Entre niños y adolescentes, tratados con Rebetol en combinación con interferón alfa-2b ideas suicidas e intento de suicido fueron reportados de manera mas frecuente comparados con adultos (2.4 % vs 1 %) durante y hasta después de 6 meses de retirado el tratamiento. Como en los adultos, niños y adolescentes experimentaron otras reacciones adversas psiquiátricas (depresión, labilidad emocional y somnolencia). Otros efectos a nivel de SNC incluyendo comportamiento agresivo (algunas veces dirigidos a otros como ideales suicidas), trastorno bipolar, manía, confusión y alteraciones del estado mental han sido observados con alfa-inteferones. Los pacientes se les deben monitorear de cerca por signos y síntomas de trastornos psiquiátricos. Si tales síntomas aparecen, el potencial de seriedad de estos efectos indeseados debe ser tenido en cuenta por el medico y la necesidad de un adecuado tratamiento debe ser considerado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o se identifica una idea suicida, es recomendado que el tratamiento con Rebetol y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b sea descontinuado y se le realice seguimiento psiquiátrico apropiadamente. Pacientes con historial o existencia de condiciones psiquiátricas severas, o abuso de sustancias:el uso de REBETOL e interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b en niños y adolescentes con existencia o historial de condiciones psiquiátricas severas esta contraindicado. Si el tratamiento con REBETOL en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b se justifica necesaria en pacientes con existencia o historial de condiciones severas, el tratamiento debe ser iniciado después de haberse asegurado un diagnostico apropiado y un manejo terapéutico de las condiciones psiquiátricas. Se puede asociar el tratamiento con interferones a síntomas exacerbados de trastornos psiquiátricos en pacientes infectados HCV, con trastornos psiquiátricos y de uso de sustancias concomitantes. Si el tratamiento se justifica necesario en pacientes antes de presentar condiciones psiquiátricas o con trastornos en el uso de sustancias, para alcanzar adherencia exitosa al tratamiento con interferones, manejo adecuado de síntomas psiquiátricos y de uso de sustancias requiere una estrategia de revisión individualizada y monitoreo de síntomas frecuentes. Una temprana intervención para trato o desarrollo de síntomas neuropsiquiátricas y uso de sustancias es recomendado. Cardiovascular:Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o corrientes, deben ser vigilados estrechamente. Deben tomarse electrocardiogramas de los pacientes con anormalidades cardíacas previas, antes y durante el curso de tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) normalmente responden al tratamiento convencional pero pueden necesitar la suspensión del tratamiento. (Ver Precauciones: Hemólisis/anemia). Pacientes coinfectados con HIV/HCV:Los pacientes que reciban tratamiento con NRTI y con ribavirina e interferón alfa 2b o peginterferon alfa 2b pueden estar en riesgo aumentado de toxicidad mitocondrial, acidosis láctica y descompensación hepática. Por favor refiérase también a la información para prescripción correspondiente de productos antivirales. Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciben terapia HAART pueden tener un riesgo aumentado de descompensación y muerte. Agregar tratamiento con interferones alfa sólos o en combinación con ribavirina puede aumentar el riesgo en este grupo de pacientes. Pruebas de laboratorio:Antes de iniciarse el tratamiento deben efectuarse pruebas hemáticas y análisis de sangre normales (recuento sanguíneo completo [RSC] y diferencial, recuento de plaquetas, electrólitos, creatinina sérica, pruebas de función hepática, ácido úrico) y una pruebas de función tiroidea en todos los pacientes. Los valores basales aceptables, que pueden considerarse como una guía antes de iniciar REBETOL en combinación con solución de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b son: Hemoglobina: ≥ 12 g/dl (mujeres) ≥ 13 g/dl (hombres). Plaquetas: ≥ 100.000/mm3. Recuento de neutrófilos: ≥ 1.500/mm3. O concentraciones de HET deben estar dentro de los límites normales. Estas evaluaciones de laboratorio deben realizarse antes y a las semanas 2 y 4 de tratamiento, así como periódicamente después, cuando sea clínicamente apropiado. Para mujeres con potencial de gestar:Las pacientes mujeres deben someterse a una prueba rutinaria de embarazo mensualmente durante el tratamiento y por los seis meses posteriores. Las parejas mujeres de pacientes hombres deben someterse a una prueba rutinaria de embarazo mensualmente durante el tratamiento y por los seis meses posteriores (ver Precauciones). El ácido úrico puede aumentar con REBETOL debido a la hemólisis; por consiguiente, el potencial para desarrollar gota debe vigilarse cuidadosamente en los pacientes predispuestos. Conducción de vehículos y operación de maquinarias: Los pacientes que desarrollen fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento con REBETOL en combinación con solución de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b, deben ser advertidos en el sentido de evitar conducir vehículos u operar maquinarias. Uso durante el embarazo y la lactancia:La Ribavirina fue embriotóxica y/o teratógena en estudios convencionales de la embriotoxicidad/mutagénesis en ratas y conejos, a posologías bien inferiores a las propuestas para el uso clínico. Se registraron deformaciones del cráneo, paladar, ojo, mandíbula, extremidades, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y severidad de los efectos teratógenos aumentó al aumentarse la dosis del fármaco. La supervivencia de fetos y crías se redujo. Las anormalidades fetales ocurrieron a dosis de Ribavirina de tan sólo 0,3 mg/kg/día en ratas y conejos. La Ribavirina no ejerció efectos sobre la fertilidad ni sobre el comportamiento reproductivo peri o posnatal. Pacientes mujeres: Las cápsulas REBETOL no deben ser usadas por mujeres embarazadas (ver Contraindicaciones y Precauciones). Se debe tener sumo cuidado de evitar el embarazo en las pacientes mujeres. El tratamiento con cápsulas REBETOL no debe iniciarse hasta tanto contar con un informe de resultados negativos de prueba de embarazo, obtenidos inmediatamente antes de iniciarse la administración. Las mujeres con potencial de gestar y sus parejas deben usar, cada uno, un agente anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y por los seis meses posteriores a su conclusión; deben realizarse pruebas rutinarias de embarazo mensualmente durante este período (ver Precauciones). Si ocurre el embarazo durante el tratamiento o dentro de los seis meses después de suspenderlo, la paciente debe ser advertida acerca del riesgo teratógenico significativo de la Ribavirina para el feto. Pacientes hombres y sus parejas mujeres: Se debe tener sumo cuidado de evitar el embarazo en parejas de pacientes hombres tratados con las cápsulas REBETOL. La Ribavirina se acumula intracelularmente y es depurada muy lentamente del cuerpo. En estudios en animales, la Ribavirina causó cambios en el semen a dosis inferiores a la dosis clínica. No se sabe si la Ribavirina contenida en el semen ejercerá sus conocidos efectos teratógenos al fertilizar el óvulo. Los pacientes hombres y sus parejas mujeres en edad de gestar deben, por lo tanto, ser aconsejados en el sentido de usar, cada uno, un agente anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con cápsulas REBETOL así como durante los seis meses después de habérselo suspendido. El uso de REBETOL en mujeres fértiles solamente se recomienda cuando la mujer está usando un anticonceptivo eficaz durante el período de tratamiento. Lactancia: No se sabe si cualquiera de los componentes de la combinación de REBETOL y solución de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b se excreta en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas en los bebés lactantes, la alimentación al pecho debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento.

Interacciones.

Los resultados de estudios in vitrousando preparaciones de microsomas hepáticos humanos y de rata no indicaron un metabolismo de Ribavirina mediado por la enzima citocromo P450. La Ribavirina no inhibe las enzimas de citocromo P450. Los estudios de toxicidad no exhibieron evidencia de que la Ribavirina induzca enzimas hepáticas. Por lo tanto, hay un potencial mínimo de interacciones basadas en enzimas P450. No se han emprendido estudios de interacciones con cápsulas REBETOL y otros productos medicinales, excepto en el caso de PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b y antiácidos. Interferón alfa-2b:No se observaron interacciones farmacocinéticas entre REBETOL y PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b en un estudio farmacocinético con múltiples dosis. Antiácidos:La biodisponibilidad de 600 mg de Ribavirina disminuyó con la administración concomitante con un antiácido que contenía magnesio, aluminio y simeticona; el ABCtfdisminuyó un 14%. Es posible que la reducción de la biodisponibilidad en este estudio se deba al tránsito demorado de la Ribavirina o al pH modificado. Esta interacción no se considera clínicamente pertinente. Análogos nucleósidos:La Ribavirina demostró inhibir la fosforilación de zidovudina y estavudina in vitro. No se conoce el significado clínico de estos hallazgos. Sin embargo, dichos hallazgos in vitro señalan una posibilidad de que el uso concurrente de las cápsulas REBETOL con zidovudina o estavudina aumente la viremia plasmática del VIH. Por consiguiente, se recomienda que las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH se vigilen estrechamente en pacientes tratados con cápsulas REBETOL concomitantemente con cualquiera de estos dos agentes. Si las concentraciones de ARN del VIH aumentan, se debe reconsiderar el uso concomitante de las cápsulas REBETOL con los inhibidores de la transcriptasa reversa. El uso de análogos nucleósidos, solos o en combinación con otros nucleósidos, ha causado acidosis láctica. Farmacológicamente, la Ribavirina aumenta los metabolitos fosforilados de nucleósidos purínicos in vitro. Esta actividad podría potenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por los análogos de nucleósidos purínicos (por ejemplo, didanosina o abacavir). Pacientes coinfectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y que estén recibiendo Terapia Antiretroviral Altamente Activa (HAART) pueden tener un riesgo mayor de desarrollar acidosis láctica. Se debe tener precaución cuando se adiciona terapia combinada con Ribavirina a HAART. Cualquier potencial para causar interacciones podría persistir hasta dos meses (cinco vidas medias de Ribavirina) después de cesar el tratamiento con REBETOL, debido a la vida media prolongada. No hay evidencia de que la Ribavirina interactúe con los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa ni con los inhibidores de la proteasa. (Consultar la información para prescripción de PegInterferón alfa-2b o Interferón alfa-2b para obtener información adicional acerca de las interacciones farmacológicas).

Conservación.

Almacenar a temperatura inferior a 30°C.

Sobredosificación.

En los estudios clínicos efectuados con las cápsulas REBETOL en combinación con solución de PegInterferón alfa-2b o de Interferón alfa-2b, la sobredosis máxima informada fue una dosis total de 10 g de cápsulas REBETOL (50 cápsulas de 200 mg) y 39 millones de unidades de Interferón alfa-2b en solución inyectable (13 inyecciones subcutáneas de 3 millones de UI cada una) tomadas en un día por un paciente que intentó el suicidio. El paciente fue observado durante dos días en la sala de emergencia, durante ese tiempo no se notó acontecimiento alguno debido a la sobredosis.

Presentación.

Cápsulas por 200 mg. Caja x 42, 70 y 140 cápsulas. Registro INVIMA 2009M-013065 R1.