PEG-INTRON PEN

Antiproliferativo. Antiviral. Inmunomodulador.

Descripción.

PEG-INTRON PEN aplicador pre-llenado está disponible en presentaciones de 50 microgramos, 80 microgramos, 100 microgramos, 120 microgramos y 150 microgramos de polvo y solvente para la dilución para inyección en aplicadores pre-llenados. Peginterferon alfa 2b es una conjugación de interferón alfa 2b recombinante con polietilenglicol monometóxico. Al ser reconstituido con el solvente, siguiendo las indicaciones recomendadas, cada aplicador PEG-INTRON PEN pre-llenado, provee 0.5 ml de una solución que contiene ya sea 50 microgramos, 80 microgramos, 100 microgramos, 120 microgramos y 150 microgramos. PEG-INTRON PEN también contiene a modo de excipientes fosfato disódico anhídro, sodio fosfato monobásico dihidratado, sacarosa, y polisorbato 80. El solvente que se adjunta para uso parenteral es agua estéril para inyección. El volumen de administración del PEG-INTRON PEN es de 0.5 ml. Un sobrellenado es incluido para asegurar una administración adecuada del sistema de entrega tipo aplicador.

Propiedades.

Acciones:Estudios in vitroe in vivosugieren que la actividad biológica de PegInterferón alfa-2b se deriva de su fracción Interferón alfa-2b. El interferón ejerce su actividad celular al unirse a receptores específicos de membrana sobre la superficie celular. Estudios con otras clases de interferón han demostrado especificidad de especie. Sin embargo, ciertas especies de mono, p. Ej., monos rhesus, son susceptibles a la estimulación farmacodinámica cuando se exponen al Interferón humano tipo 1. Los resultados de varios estudios sugieren que, una vez se une a la membrana celular, el Interferón alfa inicia una secuencia compleja de eventos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se piensa que este proceso, al menos en parte, es responsable de las diferentes respuestas celulares al Interferón. Estas respuestas incluyen la inhibición de la replicación viral en células infectadas por virus, supresión de la proliferación celular y actividades inmunomoduladoras (ej. Mejoría de la actividad fagocítica de macrófagos y aumento de la citotoxicidad específica de linfocitos a células blanco). Cualquiera o todos estas actividades pueden contribuir a los efectos terapéuticos del interferón. El Interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación viral, in vitroe in vivo. Aunque se desconoce el mecanismo de acción antiviral exacto del Interferón alfa-2b recombinarte, al parecer altera el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicación viral o si ocurre la replicación, la progenie de viriones no puede abandonar la célula. Se ha demostrado que el Interferón alfa sobre regula al subgrupo de células ayudadoras Th1 (células ayudadoras).

Farmacología.

Peginterferón alfa 2b es un conjugado covalente de interferón alfa-2b recombinante con monometoxipolietilénglicol. El promedio del peso molecular es de 31,300 daltons por molécula. Los estudios in vitroe in vivosugieren que la actividad biológica del Peginterferón alfa-2b se deriva de su porción de interferón alfa-2b. Interferón alfa-2b recombinante es obtenido de un clon de E. coli, que abriga un híbrido plásmido genéticamente diseñado, el cual contiene un gen de interferón alfa-2b de leucocitos humanos.

Farmacodinamia.

La farmacodinamia del Peginterferón alfa-2b fue evaluada en un estudio de dosis única creciente en sujetos saludables al examinar cambios en la temperatura oral, concentraciones de proteínas efectoras tales como neopterina sérica, al igual que recuentos de glóbulos blancos y neutrófilos. Los sujetos tratados con Peginterferón alfa-2b mostraron leves elevaciones en la temperatura corporal y en niveles de neopterina y reducciones en los recuentos de glóbulos blancos y neutrófilos.

Farmacocinética.

Peginterferón alfa-2b es un derivado del interferón alfa-2b modificado con polietilén glicol ("pegilado") bien caracterizado y predominantemente está compuesto por especies monopegiladas. La vida media plasmática de Peginterferón alfa-2b es prolongada en comparación con el interferón alfa-2b no pegilado. Las medidas de Cmáx y AUC (Area bajo la curva) de Peginterferón alfa-2b aumentan en forma relacionada a la dosis. Seguido a la administración subcutánea, las concentraciones séricas máximas ocurren entre 15 y 44 horas posterior a la dosis, y se mantienen hasta por 48-72 horas posterior a la dosis. El volumen de distribución promedio aparente es 0,99 l/kg. Con dosis múltiples, hay una acumulación de interferones inmunoreactivos. La vida media de eliminación promedio (SD) de Peginterferón alfa-2b es de aproximadamente 40 horas (13,3 horas), con una depuración aparente de 22,0 ml/ hr.kg. Los mecanismos involucrados en la depuración de los interferones en humanos no se ha aclarado por completo. Sin embargo, la eliminación renal puede ser el responsable de una minoría (aproximadamente 30%) de la depuración aparente del Peginterferón alfa-2b. Factores neutralizantes de interferón: Se realizaron ensayos de factores neutralizantes de interferón en muestras séricas de pacientes que recibieron Peginterferón alfa-2b en el estudio clínico. Los factores neutralizantes de interferón son anticuerpos que neutralizan la actividad antiviral del interferón. La incidencia clínica de factores neutralizantes en pacientes que recibieron Peginterferón alfa-2b 0,5 mg/kg fue de 1,1% y para 1,5 mg /kg fue de 2 a 3%. Poblaciones especiales: Función renal:La depuración renal al parecer es responsable de 30% de la depuración total de Peginterferón alfa-2b. En un estudio de dosis única (1,0 mg/kg) en pacientes con función renal reducida, Cmáx, AUC y vida media aumentaron en relación al grado de alteración renal (ver Contraindicacionesy Precauciones). Luego de la dosificación repetida de PEG-INTRON PEN (1 mg/kg subcutáneo administrado semanalmente durante 4 semanas) la depuración de PEG-INTRON PEN se reduce en promedio en 17% en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-49 ml/min) y en 44% en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 10-29 ml/min) comparado con sujetos con función renal normal. La depuración fue similar en pacientes con insuficiencia renal severa que no se someten a hemodiálisis y en pacientes que se sometieron a hemodiálisis. La dosis de PEG-INTRON PEN como monoterapia debe ser reducida en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (ver Dosificación: Reducción de dosis). Función hepática:La farmacocinética del Peginterferón alfa-2b no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia hepática severa. Por ende, PEG-INTRON PEN no debe usarse en estos pacientes. Pacientes ancianos ≥65 años de edad:No parece existir un efecto relacionado con la edad significativo en la farmacocinética de PEG-INTRON PEN. Sin embargo, como en pacientes jóvenes, la función renal debe determinarse antes de la administración de PEG-INTRON PEN. Pacientes menores de 18 años:Evaluaciones farmacocinéticas específicas en pacientes menores de 18 años de edad no se han realizado. PEG-INTRON PEN está indicado en el tratamiento de hepatitis C crónica en pacientes de 18 años de edad o mayores. Estudio de Interacción medicamentosa con Metadona:La farmacocinética de la administración concomitante de metadona y PEG-INTRON PEN se evaluó en 18 pacientes con hepatitis C crónica, quienes no habían recibido tratamiento previo con peginterferon alfa-2b, y que recibían 1,5 mg/kg/sem de PEG-INTRON PEN subcutáneo. Todos los pacientes se encontraban con terapia estable de mantenimiento con metadona ≥40 mg/día antes de iniciar la terapia con PEG-INTRON PEN. La AUC promedio de metadona fue aproximadamente un 16% mayor luego de 4 semanas de tratamiento comparado con la línea de base.

Indicaciones.

PEG-INTRON PEN está indicado en el tratamiento de la hepatitis C crónica y la hepatitis B crónica. Se considera que el tratamiento óptimo para la hepatitis C crónica es la administración de la combinación de PegInterferón alfa-2b con ribavirina. Cuando PEG-INTRON PEN es usado en combinación con ribavirina, favor referirse a la información de producto de la ribavirina. Esta terapia combinada está indicada en pacientes naïve (sin tratamiento previo) que tienen transaminasas elevadas sin descompensación hepática y que tienen niveles positivos para RNA viral. La terapia de combinación también está indicada para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica que están coinfectados con HIV clínicamente estable. Los pacientes deben tener 18 años de edad o más y enfermedad hepática compensada.

Dosificación.

Hepatitis B crónica: PEG-INTRON PEN se administra subcutáneamente a dosis de 1,0 a 1,5 microgramos/kg una vez a la semana al menos durante 24 semanas y hasta por 52 semanas. La dosis debe ser seleccionada con base en la eficacia y seguridad anticipadas. Los pacientes con genotipos difíciles de tratar C y D pueden beneficiarse de la dosis más alta y la mayor duración. El tratamiento con PEG-INTRON PEN debe ser iniciado y monitorizado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Cuando la auto-administración está recomendada, el paciente debe ser advertido de variar el sitio de la inyección cada vez que se la administre. Hepatitis C crónica:Monoterapia:La dosis recomendada es 0,5 mg/Kg a 1,0 mg/Kg administrados subcutáneamente, una vez a la semana, por al menos 6 meses. La dosis debe ser seleccionada según la eficacia y el perfil de seguridad anticipados. El tratamiento con PEG-INTRON PEN debe ser iniciado y monitorizado solo por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con Hepatitis C. Los pacientes que muestren una desaparición de los títulos de HCV-RNA a los 6 meses, el tratamiento es continuado por 6 meses más, o sea por un total de 1 año. En pacientes que no muestren desaparición de los títulos de HCV-RNA luego de 6 meses de tratamiento, este debe ser suspendido. La dosis se debe administrar subcutáneamente el mismo día de cada semana. El paciente se puede auto administrar la dosis a discreción del médico tratante. Si la auto administración es recomendada el paciente debe ser advertido de cambiar el sitio de la inyección con cada aplicación. En pacientes que no muestren una negativización del HCV-RNA a los 6 meses de tratamiento, debe considerarse la suspensión del tratamiento. PEG-INTRON en monoterapia no ha sido estudiado en pacientes coinfectados por VHC/VIH. Terapia de combinación:PEG-INTRON PEN 1.5 mg/Kg/semana subcutánea mas cápsulas de ribavirina. La dosis de ribavirina para usar en combinación con PEG-INTRON PEN está basada en el peso de paciente (Ver tabla). Las cápsulas de Ribavirina deben ser administradas oralmente cada día dividida en dos dosis con las comidas (mañana y tarde).

Como una alternativa al cálculo exacto de la dosis, una dosificación simplificada fue desarrollada basado en la experiencia de ensayos clínicos (vea Tabla). Esta tabla coordina la dosis simplificada de PEG-INTRON por grupos de peso y la relaciona con la presentación de pen más apropiada. La dosis correspondiente de cápsulas de ribavirina también está integrada. PEG-INTRON PEN debe administrarse semanalmente por vía subcutánea. Las cápsulas de Ribavirina deben administrarse por vía oral cada día en dos dosis divididas con comida (mañana y tarde).

Duración del tratamiento - Pacientes Naïve: Predicción de la respuesta virológica sostenida: Los pacientes infectados con virus genotipo 1 que no logran obtener una respuesta virológica a la Semana 12 tienen una probabilidad muy alta de no obtener una respuesta virológica sostenida. Genotipo 1:Para los pacientes que exhiben respuesta virológica a la semana 12, el tratamiento debe continuarse por otro período de 9 meses (un total de 48 semanas). En el subgrupo de pacientes infectados con genotipo 1 y baja carga viral ( < 600.000 UI/ml) que se convierten en HCV RNA negativos a la semana 4 de tratamiento y que permanezcan negativos a la semana 24 de tratamiento, el tratamiento podría detenerse después de la semana 24 o continuarse por otras 24 semanas (para un total de 48 semanas de tratamiento). Sin embargo un tratamiento total de 24 semanas se puede asociar con un riesgo mayor de recaída que el tratamiento de 48 semanas. Genotipos 2 ó 3:Se recomienda que todos los pacientes sean tratados por 24 semanas. Genotipo 4:En general, los pacientes infectados con genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los datos limitados de estudios (n=66) indican que son compatibles con una duración de tratamiento como la del genotipo 1. Coinfección HCV/VIH:La duración recomendada de tratamiento en pacientes coinfectados con VHC y VIH es de 48 semanas independientemente del genotipo. Predicción de la respuesta y no respuesta en Coinfección VHC/VIH:La respuesta virológica temprana a la semana 12, definida como la disminución de la carga viral en 2 log o la no detección de RNA viral, ha sido un factor predictivo de la respuesta virológica sostenida. El valor predictivo negativo de respuesta virológica sostenida en pacientes coinfectados con VHC/VIH fue del 99%. Se observó un valor predictivo positivo de 50% en pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron terapia combinada. Modificación de dosis para todos los pacientes:Si se desarrolla una reacción adversa severa o anomalías en los valores de laboratorios durante el curso del tratamiento con PEG-INTRON PEN o con PEG-INTRON PEN más Ribavirina, se debe modificar la dosis de cada producto según sea apropiado para cada caso, hasta que desaparezca el evento adverso. Guías de modificación de dosis fueron desarrolladas durante los ensayos clínicos (Ver tabla A para PEG-INTRON PEN y tabla B para PEG-INTRON PEN más Ribavirina).

Regimen simplificado de reducción de dosis: La modificación de la dosis al 50% en pacientes que usan el regimen simplificado de dosificación puede ser obtenido por medio del uso de una presentación de aplicador diferente. Modificación de dosis en poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Monoterapia:En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min), la dosis inicial de PEG-INTRON PEN debe reducirse en un 25%. Los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina 10-29 ml/min), incluyendo aquellos en hemodiálisis, deben tener una dosis inicial de PEG-INTRON PEN reducida (un 50%). Si la función renal disminuye durante el tratamiento, se debe suspender la terapia con PEG-INTRON PEN. Terapia combinada:Los pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min no deben ser tratados con PEG-INTRON PEN en combinación con ribavirina (ver CONTRAINDICACIONES). Cuando se administra conjuntamente con REBETOL, los sujetos con insuficiencia renal y/o edad mayor de 50 años, deben ser monitoreados cuidadosamente con respecto al desarrollo de anemia. Se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento con PEG-INTRON PEN. Los pacientes con daño renal moderado deben ser monitorizados estrechamente y se les deben ajustar las dosis de PEG-INTRON PEN si es necesario. Si los valores de creatinina aumentan >2 mg/dl (Ver tabla b) PEG-INTRON PEN debe ser suspendido (Ver precauciones). Insuficiencia hepática:La eficacia y seguridad de la terapia con PEG-INTRON PEN no ha sido evaluada en pacientes con disfunción hepática severa, por lo tanto PEG-INTRON PEN no se debe administrar a estos pacientes. Ancianos (≥65 años de edad):Al parecer no existen efectos relacionados con la edad sobre la farmacocinética de PEG-INTRON PEN. Los datos en pacientes ancianos tratados con una dosis única de PEG-INTRON PEN sugieren que no se requiere modificar la dosis con base en la edad. Pacientes menores de 18 años de edad:No se recomienda administrar PEG-INTRON PEN en niños o adolescentes menores de 18 años de edad, ya que no existe experiencia en este grupo de pacientes. Preparación y administración:PEG-INTRON PEN aplicador pre-llenado contiene Peginterferon alfa-2b en polvo a concentraciones de 50, 80, 100 y 120 mcg y el solvente (agua destilada) para utilización única desechable. El polvo y el solvente están contenidos en un cartucho de doble cámara. Cuando el cartucho es activado, el polvo es reconstituido con el solvente y hasta 0.5 ml de la solución reconstituida podrá ser administrada. Un pequeño volumen se pierde durante la preparación de la solución reconstituida cuando la dosis es medida e inyectada. Así cada unida contiene un exceso de la cantidad de solvente y del polvo de PegInterferón alfa-2b para asegurar la entrega de la dosis marcada en 0.5 ml de PEG-INTRON PEN. La solución reconstituida para cada una de las presentaciones tendrá una concentración de 50 mcg/0.5 ml, 80 mcg/0.5 ml, 100 mcg/0.5 ml o 120 mcg/0.5 ml. La concentración etiquetada estará contenida en 0.5 ml de la solución reconstituida. PEG-INTRON PEN es usada en forma subcutánea luego de que el polvo sea reconstituido según se instruye, la aguja para inyección sea posicionada y el aplicador prellenado esté listo para la administración de la dosis prescrita. Un completo instructivo ilustrado se encuentra en el empaque del producto. Remueva el aplicador prellenado de PEG-INTRON PEN de la nevera antes de su uso para que el solvente se ponga a temperatura ambiente. Como para todos los medicamentos parenterales, se debe inspeccionar visualmente la solución reconstituida antes de su administración. No se debe utilizar si presenta decoloración. PEG-INTRON PEN no se debe mezclar con otros medicamentos inyectables. Estabilidad de la solución reconstituida:La estabilidad química y física de la solución reconstituida ha sido demostrada por 24 horas entre 2 y 8° C. Si no se utiliza inmediatamente, el producto debe ser mantenido en el refrigerador (2° - 8°C) y usado dentro de las 24 horas siguientes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes; Hipersensibilidad a cualquier clase de Interferón. Mujeres en embarazo:PEG-INTRON PEN en combinación con ribavirina no puede ser iniciado hasta que se tenga una prueba de embarazo negativa tomada inmediatamente antes del inicio del tratamiento. Hombres cuyas compañeras estén en embarazo no deben ser tratados con PEG-INTRON PEN, cuando esta está siendo usada en combinación con ribavirina. Hepatitis auto inmune o antecedentes de enfermedad auto inmune. Enfermedad hepática descompensada. Cuando se use en combinación con Ribavirina, pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min.

Embarazo y lactancia.

Monoterapia:Se ha observado que el Interferón alfa-2b tiene efectos abortivos en Macaca mulata(monos rhesus) con 90 y 180 veces la dosis subcutánea recomendada de 3 millones de Unidades Internacionales (UI/m2), tres veces a la semana. El aborto se observó en todos los grupos de dosis (7,5 millones, 15 millones y 30 millones UI/kg, cada tercer día), y fue estadísticamente significativo versus el control en los grupos con dosis media y alta (correspondiendo a 90 y 180 veces la dosis máxima recomendada equivalente para humanos). Por esto, PEG-INTRON PEN se recomienda para uso en mujeres fértiles únicamente cuando ellas estén utilizando un método efectivo de anticoncepción durante el período de tratamiento. No existe información adecuada sobre el uso de Interferón alfa-2b en mujeres embarazadas. PEG-INTRON PEN se debe utilizar durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Terapia de combinación:PEG-INTRON PEN con ribavirina no deben ser usados durante el embarazo. Se ha demostrado que la ribavirina causa teratogenicidad significativa en todas las especies animales en las cuales se han realizado estudios, ocurriendo a dosis tan bajas con una veinteava parte de la dosis humana recomendada. Se notaron malformaciones del cráneo, el paladar, los ojos, la mandíbula, el esqueleto y el tracto gastrointestinal. La incidencia y severidad de los efectos teratogénicos aumenta con la escalación de la dosis de ribavirina. El potencial de sobrevida de los fetos y de los nacidos prematuros fue corta. Las pacientes mujeres: Las cápsulas de ribavirina no pueden ser dadas a mujeres en embarazo (ver CONTRAINDICACIONES). Se debe tener cuidado extremo de evitar el embarazo en las pacientes mujeres. La terapia con cápsulas de ribavirina no debe ser iniciada hasta tener una prueba de embarazo negativa, tomada inmediatamente antes de la iniciación del tratamiento. Las mujeres en edad fértil, y sus compañeros deben usar un método efectivo de anticoncepción durante el tratamiento y durante los siguientes seis meses luego de la terminación de la terapia. Pruebas de embarazo deben ser realizadas mensualmente durante este tiempo. Si ocurre un embarazo, durante el tratamiento o durante los siguientes seis meses luego de terminado el mismo, a la paciente se le debe informar el riesgo significativo de teratogenicidad que tiene el feto. Pacientes hombres y sus compañeras mujeres: Se debe tener especial cuidado en evitar el embarazo en compañeras de pacientes hombres en tratamiento con Ribavirina. La ribavirina se acumula intracelularmente y es aclarada del cuerpo de forma muy lenta. En estudios animales la ribavirina produjo cambios en el esperma a dosis por debajo de las dosis clínicas. No se sabe si la ribavirina contenida en el esperma puede producir efectos teratogénicos durante la fertilización del óvulo. Por tanto los pacientes hombres y sus compañeras en edad reproductiva deben usar un método eficaz de anticoncepción durante el tratamiento con ribavirina y hasta seis meses después de terminado el mismo. PEG-INTRON PEN en combinación con ribavirina es recomendado en mujeres en edad fértil, solo si usan métodos efectivos de anticoncepción durante el período de tratamiento. Lactancia:Se desconoce si los componentes de este medicamento se excretan en la leche materna. Debido al potencial de eventos adversos de PEG-INTRON PEN sobre los lactantes, se debe decidir entre continuar la lactancia, si se descontinúa el tratamiento, o se suspende la lactancia, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Reacciones adversas.

Monoterapia:Los eventos adversos mas indeseables fueron de leves a moderados en severidad y no fueron limitantes del tratamiento. La mayoría de los pacientes reportaron cefalea y mialgias. Efectos adversos reportados muy frecuentemente ( >10% de los pacientes) fueron inflamación o dolor en el sitio de la inyección, irritabilidad, síntomas tipo influenza, insomnio, diarrea, dolor abdominal, astenia, faringitis, disminución de peso, anorexia, ansiedad, disminución de la capacidad de concentración, mareo, y reacciones en el sitio de la inyección. Efectos adversos reportados comúnmente ( >2% de los pacientes) fueron prurito, piel seca, malestar, sudoración, dolor en el cuadrante superior derecho, neutropenia, leucopenia, anemia, rash, vómito, boca seca, labilidad emocional, nerviosismo, diseña, infecciones virales, somnolencia, desordenes tiroideos, dolor de pecho, dispepsia, "flushing", parestesias, tos, agitación, sinusitis, hipertonía, hiperestesia, visión borrosa, confusión, flatulencia, disminución de la libido, eritema, dolor ocular, apatía, hipoestesias, heces sueltas, conjuntivitis, congestión nasal, constipación, vértigo, menorragia, desordenes menstruales. En pacientes tratados con PEG-INTRON PEN en ensayos clínicos, eventos psiquiátricos severos fueron poco comunes, eventos psiquiátricos que amenazaran la vida fueron infrecuentes. Estos eventos incluyeron suicidio, intento de suicidio, ideación suicida, conducta agresiva, a veces dirigida a otros, y psicosis incluyendo alucinaciones. La granulocitopenia ( < 0.75 x 109) ocurrió en un 4% y 7%, y trombocitopenia ( < 70 x 109) en 1% y 3% respectivamente, en pacientes que recibieron 0.5 o 1.0 mcg/Kg de PEG-INTRON PEN. PEG-INTRON PEN en combinación con Ribavirina:Adicionalmente a los efectos adversos reportados con monoterapia con PEG-INTRON PEN, los siguientes efectos adversos se han reportado al usar PEG-INTRON PEN en combinación con ribavirina: Eventos adversos reportados en un 5-10%: Taquicardia, rinitis y alteraciones del gusto. Efectos adversos reportados del 2 al 5%: hipotensión, síncope, hipertensión, desordenes de las glándulas lacrimales, temblor, sangrado gingival, glositis, estomatitis, estomatitis ulcerativa, trastornos o pérdida de la audición, tinitus, palpitaciones, sed, comportamiento agresivo, infecciones fúngicas, prostatitis, otitis media, bronquitis, desordenes respiratorios, rinorrea, eczema, anormalidades en el cabello, reacciones de fotosensibilidad y linfadenopatías. Raramente se han reportado convulsiones, pancreatitis, hipertrigliceridemia, arritmia, diabetes y neuropatía periférica. En muy raras ocasiones los alfa interferones, incluido PEG-INTRON utilizado solo o en combinación con ribavirina puede estar asociado a anemia aplásica o aplasia pura de células rojas. Otros eventos adversos que pueden ocurrir en asociación con monoterapia con PEG-INTRON PEN o en combinación con ribavirina:Otros desordenes oftalmológicos que pueden ser de forma esporádica reportados con los interferones alfa incluyen retinopatía (incluyen edema de la mácula), hemorragias retinianas, obstrucción de la arteria o la vena retiniana, exudados algodonosos, pérdida de la agudeza visual o de un campo visual, neuritis óptica y papiledema (Ver PRECAUCIONES). Los eventos adversos cardiovasculares, en especial arritmia, parecen correlacionarse principalmente con enfermedad cardiovascular preexistente y terapia previa con agentes cardiotóxicos. Cardiomiopatía, que puede o no ser reversible luego de la suspensión de interferon alfa, se ha reportado raramente en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardiaca. Luego de la comercialización del peg-interferón alfa-2b, ha habido reportes esporádicos de rabdomiolísis, miositis, insuficiencia renal y falla renal. También se han reportado muy raramente isquemia cardíaca, infarto del miocardio, isquemia cerebrovascular, hemorragia cerebrovascular, encefalopatía (ver PRECAUCIONES) colitis ulcerativa e isquémica, sarcoidosis o exacerbación de sarcoidosis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, y necrosis en el sitio de la inyección. Una variedad amplia de trastornos autoinmunes y trastornos mediados por la inmunidad han sido reportados con interferones alfa, incluyendo púrpura trombocitopénica idiopática y púrpura trombótica trombocitopénica, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Casos de reacciones de hipersensibilidad aguda incluyendo anafilaxis, urticaria, angioedema, han sido reportados. Han sido reportadas condiciones asténicas (incluyendo astenia, malestar general, y fatiga), deshidratación, parálisis facial, cefalea migrañosa, infecciones bacterianas incluyendo sepsis, hipotiroidismo, hipertiroidismo y psoriasis.

Precauciones.

Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC):Pacientes con pre-existencia o historia de condiciones psiquiátricas severas: Si se considera necesario el tratamiento con PEG-INTRON PEN en pacientes adultos con pre-existencia o antecedentes de condiciones psiquiátricas severas, debe iniciarse luego de haber asegurado un diagnóstico y terapia adecuada e individualizada para el trastorno. El tratamiento con interferón puede estar asociado con la exacerbación de los síntomas de desordenes psiquiátricos en pacientes VIH positivos con desordenes psiquiátricos y el uso de drogas. Si se considera necesario el tratamiento con INTRON A en pacientes con pre-existencia o antecedentes de condiciones psiquiátricas o uso de drogas, en el orden de buscar una exitosa adherencia al tratamiento con INTRON A, debe iniciarse luego de haber asegurado un diagnóstico, terapia y seguimiento adecuado e individualizado para el trastorno. Se recomienda una intervención temprana para emergencias o desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos y uso de drogas. Si se observan efectos neuropsiquiátricos severos, particularmente depresión, se debe suspender la terapia con PEG-INTRON PEN. Efectos neuropsiquiátricos severos, particularmente depresión, ideación homicida, ideación suicida e intento de suicidio han sido observados en algunos pacientes durante la terapia con PEG-INTRON PEN. Se han observado otros efectos sobre el SNC incluyendo conductas agresivas, a veces dirigida a otros, psicosis incluyendo alucinaciones, confusión y otras alteraciones del estado mental. Estos eventos adversos han ocurrido en pacientes adultos tratados con las dosis recomendadas al igual que en pacientes tratados con dosis más altas de interferon alfa. Estupor significativo y coma, incluyendo casos de encefalopatía, se han observado en algunos pacientes, usualmente ancianos, tratados con dosis más altas de interferon alfa-2b. Aunque estos efectos usualmente son reversibles, en algunos pacientes la resolución completa tardó hasta tres semanas. Muy raramente se han observado convulsiones con dosis altas de PegIntron PEN. Si los pacientes desarrollan problemas psiquiátricos o del SNC, incluyendo depresión clínica, se recomienda que el paciente sea monitoreado cuidadosamente por el médico prescriptor durante el tratamiento y en los 6 meses siguientes a este. Si dichos síntomas aparecen, el potencial grave de estos efectos no deseados debe tenerse en cuenta por el médico prescriptor. Si los síntomas persisten o empeoran, o si se identifica ideación suicida o conducta agresiva hacia otros, se recomienda suspender la terapia con PEG-INTRON PEN, y seguir al paciente con la intervención psiquiátrica adecuada. Cardiovascular:Al igual que con el Interferón alfa-2b, los pacientes con historia de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio o arritmias previas o actuales, que reciben terapia con PEG-INTRON PEN requieren un monitoreo muy de cerca. Se recomienda a los pacientes que tienen anormalidades cardíacas preexistentes practicarles un electrocardiograma antes y durante el curso del tratamiento. Arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) usualmente responden a la terapia convencional pero pueden requerir suspender la terapia con PEG-INTRON PEN. Hipersensibilidad aguda:Reacciones de hipersensibilidad aguda (p. Ej., urticaria, angiodema, broncoconstricción, anafilaxia) al Interferón alfa-2b han sido observadas, en rara oportunidades, durante la terapia con Interferón alfa-2b. Si se desarrolla tal reacción durante el tratamiento con PEG-INTRON PEN, se debe suspender el tratamiento e instituir inmediatamente terapia médica apropiada. Los exantemas transitorios no requieren suspender el tratamiento. Función hepática:Se debe descontinuar el tratamiento con PEG-INTRON PEN en pacientes que desarrollan prolongación de las pruebas de coagulación que podría indicar descompensación hepática. Rechazo de Trasplante hepático/renal:La seguridad y eficacia de PEG-INTRON PEN solo o en combinación con ribavirina para el tratamiento de hepatitis C en receptores de trasplantes de hígado u otros órganos no ha sido estudiada. Datos preliminares indican que la terapia con interferón alfa puede estar asociado con una tasa aumentada de rechazo de trasplante renal. También se ha reportado rechazo de trasplante hepático pero una asociación causal con la terapia con interferon alfa no se ha establecido. Fiebre:Aunque la fiebre se puede asociar con síndrome gripal ¨Flu-Like¨ informado frecuentemente durante la terapia con Interferón, se deben descartar otras causas de fiebre persistente. Hidratación:Se debe mantener una hidratación adecuada en los pacientes en tratamiento con PEG-INTRON PEN, ya se ha visto en algunos pacientes hipotensión relacionada con disminución de líquidos. Puede ser necesario el reemplazo hídrico en algunos casos. Cambios pulmonares:Esporádicamente se presenta en pacientes tratados con PEG-INTRON PEN, infiltrados pulmonares, pneumonitis y pneumonia que pueden ser fatales. Cualquier paciente que desarrolle tos, fiebre, diseña u otros síntomas respiratorios se les tiene que realizar unos rayos X de tórax. Si estos muestran infiltrados pulmonares o hay evidencia de compromiso pulmonar, el paciente debe ser monitorizado estrechamente. Si se considera apropiado se debe suspender el tratamiento don PEG-INTRON PEN. Una suspensión temprana del tratamiento y el uso de corticoesteroides parece estar asociado a una resolución de estos pulmonares adversos. Enfermedad autoinmune:Se ha reportado durante el tratamiento con interferón alfa- 2b el desarrollo de autoanticuerpos. Se pueden presentar manifestaciones clínicas de enfermedad autoinmune durante el tratamiento, especialmente en los pacientes predispuestos a desarrollar enfermedades autoinmunes. Cambios oculares:Alteraciones oftalmológicas, incluyendo hemorragias a nivel de la retina, derrames en motas de algodón y obstrucción de la arteria o vena retinianas han sido informadas en raros casos después del tratamiento con Interferón alfa. (Ver Eventos adversos) Todos los pacientes deben tener un examen oftalmológico de base, Cualquier paciente que refiera pérdida de la agudeza visual o del campo visual debe ser sometido a un examen oftalmológico. Como estos eventos oculares pueden ocurrir en conjunto con otros estados de enfermedad, se recomienda un examen visual previo al inicio de la terapia con PEG-INTRON PEN en pacientes con diabetes mellitus o hipertensión. Se debe considerar la suspensión del PEG-INTRON PEN en caso de que cualquier desorden oftalmológico aparezca de novo o halla un empeoramiento de un desorden oftalmológico previo. Cambios Tiroideos:En raras ocasiones, los pacientes tratados para hepatitis con interferón alfa han desarrollado anormalidades tiroideas ya sea hipo o hipertiroidismo. Se deben por tanto determinar los niveles de hormona Estimulante de la Tiroides (TSH) si durante el curso del tratamiento el paciente muestra signos de posible disfunción tiroidea. Si esta se presenta, el tratamiento con PEG-INTRON PEN puede ser continuado si los niveles de TSH pueden ser mantenidos dentro de los límites normales con la ayuda de medicación. Desórdenes Dentales y Periodontales:Se han reportado desórdenes dentales y periodontales en pacientes que están recibiendo una terapia combinada de ribavirina y peginterferon. Adicionalmente, la boca seca podría ocasionar daño en la dentadura y mucosas durante el tiempo de tratamiento con REBETOL y Peginterferon alfa 2-b. Los pacientes deben cepillar sus dientes dos veces al día y tener controles odontológicos periódicos. Adicionalmente algunos pacientes pueden experimentar vómito. Si esta reacción ocurre, se debe advertir sobre la realización de una adecuada limpieza de la cavidad bucal posterior al evento. Desórdenes Metabólicos:Se ha observado, en algunos casos de forma severa, Hipertrigliceridemia o empeoramiento de la misma. Por lo tanto se recomienda monitoreo de los niveles de lípidos. Coinfección por VHC/VIH:En pacientes coinfectados con VHC/VIH, información limitada de eficacia y seguridad está disponible (N=25) en pacientes con recuentos de CD4 menores de 200 células/ul. Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con conteos bajos de CD4. Por favor referirse a la respectiva información de producto de los medicamentos antiretrovirales que deben ser tomados concomitantemente con la terapia de HCV para el conocimiento y manejo de la toxicidad específica para cada producto y el potencial de toxicidades sobrepuestas con PEG-INTRON PEN y Ribavirina. Otros:Debido a informes de que el Interferón alfa-2b, exacerba la psoriasis o la sarcoidosis preexistente, el uso de PEG-INTRON PEN en pacientes con psoriasis se recomienda únicamente si el beneficio justifica el riesgo potencial. Exámenes de laboratorio:Examen hematológico estándar, química sanguínea y un examen de la función tiroidea se recomiendan en todos los pacientes antes y periódicamente durante el tratamiento con PEG-INTRON PEN. Valores basales aceptables y que pueden ser considerados como guía, son: Plaquetas 100.000/mm3; Conteo de neutrófilos ≥1.500/mm3. El nivel de hormona estimulante del tiroides (TSH) debe estar dentro de los límites normales. Los exámenes de laboratorio deben ser repetidos a las 2 y a las 4 semanas de tratamiento y luego de forma periódica según sea clínicamente apropiado. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria:Los pacientes que desarrollan fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento con PEG-INTRON PEN deben ser advertidos de evitar conducir u operar maquinaria.

Interacciones.

No se han notado interacciones farmacológicas entre el PegInterferón alfa-2b y la ribavirina en un estudios de farmacocinética con dosis múltiples. Un estudio con múltiples dosis evaluando sustratos de P450 se realizó en 26 sujetos con hepatitis C crónica, que recibieron semanalmente peginterferon alfa 2b (1,5 mcg/kg) durante 4 semanas. No hubo inhibición de la CYP1A2, la 3A4 ni la N-acetiltransferasa. Hubo un aumento de la actividad de la CYP2C8/9 y la CYP2D6. Se debe tener precaución al administrar peginterferon alfa-2b con medicamentos metabolizados por la CYP2C8/9 y la CYP2D6, especialmente aquellos con índices terapéuticos estrechos. Coinfección por VHC/VIH:Análogos nucleósidos: La ribavirina ha demostrado in vitro la inhibición de la fosforilación de zidovudina y la estavudina. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida. Sin embargo, estos hallazgos in vitro plantean la posibilidad de que el uso concomitante de la ribavirina con zidovudina o estavudina, podría incrementar los niveles plasmáticos virales de VIH. Por esta razón, se recomienda que los niveles plasmáticos de ARN del VIH se vigilen de cerca en los pacientes tratados con ribavirina concomitante con cualquiera de estos dos agentes. En caso de aumento de los niveles de ARN del VIH, el uso de ribavirina concomitantemente con inhibidores de la transcriptasa inversa debe ser evaluada (véase información para prescripción de Ribavirina). El uso de análogos de los nucleósidos, solos o en combinación con otros nucleósidos, ha dado lugar a acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina aumenta los metabolitos fosforilados de los nucleósidos de purina in vitro. Esta actividad podría potenciar el riesgo de acidosis láctica, inducida por análogos de los nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abacavir). La administración conjunta de ribavirina y didanosina no se recomienda. Se han reportado informes de toxicidad mitocondrial, en particular pancreatitis y acidosis láctica, algunos de los cuales han sido mortales. Pacientes coinfectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humano (VIH) y que reciben Terapia Antiretroviral Altamente Activa (HAART) pueden tener un riesgo aumentado dedesarrollar acidosis láctica. Se debe tener precaución al agregar PegIntron PEN y ribavirina a HAART.

Incompatibilidades.

PEG-INTRON PEN debe ser reconstituido solo con el disolvente provisto y no debe ser mezclado con otros medicamentos (Ver también preparación y administración).

Conservación.

Almacénese entre 2 y 8°C. Después de reconstituída, se mantiene durante 24 horas refrigerada a una temperatura entre 2 y 8°C.

Sobredosificación.

Dosis mayores a 10,5 veces la dosis recomendada han sido reportadas en pacientes con hepatitis. La dosis máxima diaria reportada es 1200 mcg/día para un día. En general, los eventos adversos vistos en casos de sobredosis son consistentes con el perfil de seguridad conocido para PEG-INTRON PEN; sin embargo, la severidad de estos eventos puede estar incrementada. No está disponible ningún antídoto específico para PEG-INTRON PEN; por lo tanto, se recomienda tratamiento sintomático y observación cercana en casos de sobredosis. Si es posible, los médicos deben consultar con un centro de toxicología.

Presentación.

PEG-INTRON PEN (PegInterferón alfa-2b) Aplicador pre-llenado está disponible en las siguientes concentraciones: 50 mg (Reg. INVIMA 2003M-0002393), 80 mg (Reg. INVIMA 2003M-0002396), 100 mg (Reg. INVIMA 2003M-0002392), 120 mg (Reg. INVIMA 2003M-0002395) y 150 mg (Reg. INVIMA 2003M-0002394).