REMERON SOLTAB

Antidepresivo antagonista de los receptores presinápticos alfa-2.

Composición.

Cada comprimido de disolución oral contiene 15 ó 30 mg de Mirtazapina.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas:La Mirtazapina es un antidepresivo antagonista de los receptores presinápticos a2 que actúa a nivel central y aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica central. La intensificación de la neurotransmisión serotoninérgica está mediada específicamente por los receptores 5-HT1, porque la Mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2 y 5-HT3. Se presume que los dos enantiómeros de la Mirtazapina contribuyen a la actividad antidepresiva, el enantiómero S(+) mediante el bloqueo de los receptores a2 y 5-HT2 y el enantiómero R(-) mediante el bloqueo de los receptores 5-HT3. La actividad antagonista de los receptores histaminérgicos H1 de la Mirtazapina está asociada con sus propiedades sedantes. Carece prácticamente de actividad anticolinérgica y, en dosis terapéuticas, casi no tiene efectos sobre el sistema cardiovascular. Propiedades Farmacocinéticas:Después de la administración oral de REMERON SOLTAB®la sustancia activa Mirtazapina se absorbe en forma rápida y adecuada (biodisponibilidad 50%), y alcanza niveles plasmáticos máximos después de alrededor de 2 horas. La unión de la Mirtazapina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 85%. La vida media de eliminación promedio es de 20-40 horas; ocasionalmente se han registrado vidas medias más prolongadas, de hasta 65 horas, y en hombres jóvenes se han observado vidas medias más cortas. La vida media de eliminación es suficiente para justificar una sola administración diaria. El estado estable se alcanza después de 3-4 días, luego de lo cual ya no se produce acumulación. La Mirtazapina exhibe farmacocinética lineal dentro del rango de dosis recomendado. La ingesta de alimentos no afecta la farmacocinética de la Mirtazapina. La Mirtazapina es metabolizada extensamente y eliminada a través de la orina y las heces en pocos días. Las principales vías de biotransformación son desmetilación y oxidación, seguidas por conjugación. Los datos in vitrode microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 están involucradas en la formación del metabolito 8-hidroxi de la Mirtazapina, mientras que se considera que la CYP3A4 es la responsable de la formación de los metabolitos N-demetil y N-óxido. El metabolito demetil es farmacológicamente activo y parece tener el mismo perfil farmacocinético que el compuesto madre. El clearance de la Mirtazapina puede ser disminuido como resultado de insuficiencia renal o hepática

Toxicología.

La Mirtazapina no indujo efectos de relevancia clínica en estudios de seguridad crónica realizados en ratas y perros ni en estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas y conejos. La Mirtazapina no fue genotóxica en una serie de pruebas de mutación genética y daño cromosómico y del ADN. Los tumores de la glándula tiroides hallados en un estudio de carcinogenicidad en ratas y las neoplasias hepatocelulares halladas en un estudio de carcinogenicidad en ratones son considerados especie-específicos, respuestas no genotóxicas asociadas con el tratamiento a largo plazo con dosis elevadas de inductores de las enzimas hepáticas.

Indicaciones.

Tratamiento de los episodios de depresión mayor.

Dosificación.

Los comprimidos deberán ser ingeridos por vía oral. El comprimido se desintegrará rápidamente y puede ingerirse sin agua. Adultos:La dosis diaria efectiva usualmente es de 15 a 45 mg; la dosis inicial es de 15 ó 30 mg (la dosis más alta deberá tomarse por la noche). Ancianos:La dosis recomendada es idéntica a la de los adultos. En pacientes ancianos, el aumento de la dosis deberá ser realizado bajo estricta supervisión para lograr una respuesta satisfactoria y segura. Niños y adolescentes menores de 18 años: En estudios controlados con placebo no se ha establecido la seguridad y la eficacia de REMERON SOLTAB®en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años con episodio de depresión mayor. La seguridad y la eficacia en esta población no pueden ser extrapoladas de los datos obtenidos en adultos. Por lo tanto, REMERON SOLTAB®no deberá ser usado en niños y adolescentes menores de 18 años. El clearance de la Mirtazapina puede ser más bajo en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Esto deberá tenerse en cuenta al prescribir REMERON SOLTAB®a esta categoría de pacientes. La Mirtazapina tiene una vida media de 20-40 horas y por lo tanto REMERON SOLTAB®es adecuado para una sola administración diaria. Preferentemente se deberá tomar en una sola dosis nocturna antes de acostarse. REMERON SOLTAB®también puede ser administrado en subdosis divididas equitativamente a lo largo del día (una vez por la mañana y otra vez por la noche). El tratamiento deberá continuar preferentemente hasta que el paciente haya estado libre de síntomas por completo durante 4-6 meses. Posteriormente, el tratamiento puede ser descontinuado en forma gradual. En general, REMERON SOLTAB®comienza a ejercer su efecto después de 1-2 semanas de tratamiento. El tratamiento con una dosis adecuada deberá producir una respuesta dentro de las 2-4 semanas. Con una respuesta insuficiente, la dosis puede ser aumentada hasta la dosis máxima. Si no se observa respuesta en otras 2-4 semanas, entonces se deberá interrumpir el tratamiento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la Mirtazapina o a cualquiera de los excipientes. Uso concomitante de mirtazapina con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs).

Embarazo y lactancia.

Si bien los estudios en animales no han demostrado ningún efecto teratogénico de significancia toxicológica, no se ha establecido la seguridad de REMERON SOLTAB®en el embarazo en humanos. REMERON SOLTAB®deberá ser utilizado durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Si bien las pruebas en animales muestran que la Mirtazapina sólo se excreta en muy pequeñas cantidades en la leche, no se recomienda el uso de REMERON SOLTAB® en mujeres que amamantan debido a que no se dispone de datos de excreción en la leche materna en humanos.

Reacciones adversas.

Los pacientes con depresión presentan varios síntomas que están asociados con la enfermedad en sí. Por lo tanto, a veces es difícil discernir cuáles síntomas son un resultado de la enfermedad en sí y cuáles son el resultado del tratamiento con REMERON SOLTAB®. Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia, que ocurrieron en más del 5 % de los pacientes tratados con Remeron en los estudios aleatorizados controlados con placebo (ver más adelante) son somnolencia, sedación, sequedad bucal, aumento de peso, aumento del apetito, mareos y fatiga. Se evaluaron todos los estudios aleatorizados controlados con placebo realizados en pacientes (que incluían otras indicaciones aparte del trastorno depresivo mayor) para detectar reacciones adversas de Remeron. El metaanálisis consideró 20 estudios, con una duración planificada del tratamiento de hasta 12 semanas, con 1501 pacientes (134 pacientes años) que recibieron mirtazapina en dosis de hasta 60 mg y 850 pacientes (79 pacientes años) que recibieron placebo. Se excluyeron las fases de extensión de estos estudios para mantener la comparabilidad frente al tratamiento con placebo. La Tabla 1 muestra la incidencia por categoría de las reacciones adversas que ocurrieron en los estudios clínicos con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico durante el tratamiento con Remeron que con placebo, además de las reacciones adversas de notificación espontánea. Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas espontáneamente se basan en la tasa de notificación de estos eventos en los estudios clínicos. La frecuencia de eventos adversos de notificación espontánea para los cuales no se observaron casos en los estudios aleatorizados controlados con placebo de mirtazapina realizados en pacientes fue clasificada como 'desconocida'.

En los análisis de laboratorio realizados en los estudios clínicos se observaron aumentos transitorios de las transaminasas y la gamma-glutamiltransferasa (aunque no se informaron eventos adversos asociados con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico con Remeron que con placebo).

Precauciones.

Durante el tratamiento con REMERON SOLTAB®puede ocurrir depresión de la médula ósea, la cual usualmente se presenta como granulocitopenia o agranulocitosis. La depresión de médula ósea puede aparecer después de 4-6 semanas de tratamiento y por lo general es reversible al finalizarlo. Sin embargo, en casos muy raros la agranulocitosis puede ser fatal. Rara vez se ha informado agranulocitosis reversible en los estudios clínicos realizados con REMERON SOLTAB®. En el periodo posmarketing muy rara vez se han informado casos de agranuloitosis con REMERON SOLTAB®, en su mayoría reversibles pero en algunos casos fatal. Todos los casos fatales involucraron pacientes mayores de 65 años. El médico deberá estar alerta ante síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección; ante la aparición de dichos síntomas, se deberá interrumpir el tratamiento y realizar un hemograma. Se requiere una dosificación cuidadosa, así como también un monitoreo regular y estricto, en pacientes con: epilepsia y síndrome orgánico cerebral; de la experiencia clínica surge que raramente se producen crisis en pacientes tratados con REMERON SOLTAB®. Insuficiencia hepática o renal. Cardiopatías como trastornos de la conducción, angina de pecho e infarto de miocardio reciente, casos en los cuales se deberán tomar las precauciones normales y administrar cuidadosamente medicación concomitante. Hipotensión. Al igual que con otros antidepresivos, se deberá tener cuidado en pacientes con: trastornos miccionales como hipertrofia prostática (si bien no se esperan problemas porque REMERON SOLTAB®posee sólo actividad anticolinérgica muy débil) glaucoma de ángulo estrecho agudo y presión intraocular elevada (también en este caso la posibilidad de problemas con REMERON SOLTAB®es baja debido a su actividad anticolinérgica muy débil) diabetes mellitus. En el caso de ictericia, el tratamiento deberá ser descontinuado. Asimismo, al igual que con otros antidepresivos, se deberá tener en cuenta lo siguiente: puede ocurrir agravamiento de los síntomas psicóticos cuando se administran antidepresivos a pacientes con esquizofrenia u otros trastornos psicóticos; los pensamientos paranoides pueden intensificarse; cuando se trata la fase depresiva de la psicosis maníaco-depresiva, ésta puede transformarse en fase maníaca con respecto a la posibilidad de suicidio, en particular al inicio del tratamiento, sólo se deberá proporcionar una cantidad limitada de comprimidos de REMERON SOLTAB®al paciente si bien REMERON SOLTAB®no produce adicción, la experiencia posmarketing muestra que la interrupción abrupta del tratamiento después de la administración a largo plazo a veces puede causar síntomas de abstinencia. En su mayoría, las reacciones de abstinencia son leves. Entre los diversos síntomas de abstinencia informados, los más frecuentes son mareos, agitación, ansiedad, cefalea y náuseas. Aunque se han informado como síntomas de abstinencia, se deberá tener en cuenta que estos síntomas pueden estar relacionados con la enfermedad subyacente. Se recomienda discontinuar el tratamiento con Mirtazapina en forma gradual. Acatisia/inquietud psicomotora: El uso de antidepresivos estuvo asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva de inquietud desagradable o angustiante y la necesidad de moverse, frecuentemente acompañada de incapacidad para sentarse o mantenerse quieto. Es más probable que ocurra dentro de las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes que desarrollan estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial. Muy rara vez se ha informado hiponatremia con el uso de mirtazapina. Se deberá tener cuidado en pacientes de riesgo, como por ejemplo pacientes ancianos o pacientes tratados simultáneamente con medicamentos conocidos por causar hiponatremia. con frecuencia los pacientes ancianos son más sensibles, especialmente con respecto a los eventos adversos de los antidepresivos. Durante las investigaciones clínicas con REMERON SOLTAB®, no se informaron eventos adversos más frecuentes en ancianos que en otros grupos etarios. de la experiencia posmarketing surge que el síndrome serotoninérgico ocurre muy rara vez en pacientes tratados con REMERON SOLTAB®solo. Interacciones con otros fármacos serotoninérgicos. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento. Uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad:No se deberá utilizar REMERON SOLTAB®en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En los estudios clínicos se observaron conductas suicidas (intento de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, conducta oposicional e ira) con mayor frecuencia en niños y adolescentes tratados con antidepresivos en comparación con los tratados con placebo. Si no obstante, sobre la base de una necesidad clínica, se toma una decisión de tratar, el paciente deberá ser monitoreado cuidadosamente para detectar la aparición de síntomas suicidas. Además, se carece de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes con respecto a crecimiento, maduración y desarrollo cognitivo y conductual. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria:REMERON SOLTAB®tiene un efecto menor a moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. REMERON SOLTAB®puede deteriorar la concentración y el estado de alerta. Los pacientes tratados con antidepresivos deberán evitar realizar tareas potencialmente peligrosas que requieran alerta y buena concentración, como conducir un vehículo u operar maquinaria.

Interacciones.

Interacciones farmacodinámicas: La mirtazapina no deberá ser administrada junto con inhibidores de la MAO ni dentro de las dos semanas de la discontinuación del tratamiento con inhibidores de la MAO. A la inversa, deberán transcurrir alrededor de dos semanas antes de que los pacientes tratados con mirtazapina reciban tratamiento con inhibidores de la MAO. Además, al igual que con los ISRSs, la coadministración con otras sustancias serotoninérgicas activas (L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolid, ISRSs, venlafaxina, litio y preparados que contienen Hierba de San Juan - Hypericum perforatum -) puede causar efectos asociados con la serotonina (síndrome serotoninérgico). Se deberá recomendar cuidado y se requiere un control clínico más estricto cuando se combinan estas sustancias activas con mirtazapina. La mirtazapina puede potenciar los efectos sedantes de las benzodiazepinas y otros sedantes (en particular la mayoría de los antipsicóticos, antagonistas histaminérgicos H1, opioides). Se deberá tener cuidado al prescribir estos fármacos junto con mirtazapina. La mirtazapina puede potenciar el efecto depresor del alcohol sobre el SNC. Por lo tanto, se deberá recomendar a los pacientes que eviten el consumo de bebidas alcohólicas mientras toma mirtazapina. La mirtazapina administrada en dosis de 30 mg una vez al día causó un aumento pequeño aunque estadísticamente significativo de la relación internacional normalizada (RIN) en pacientes tratados con warfarina. Debido a que no puede excluirse un efecto más pronunciado con una dosis más alta de mirtazapina, es conveniente monitorear la RIN en el caso de tratamiento concomitante con warfarina y mirtazapina. Interacciones farmacocinéticas: La carbamazepina y la fenitoína, inductores de la CYP3A4, aumentaron el clearance de mirtazapina alrededor del doble, lo cual dio como resultado una disminución del en la concentración plasmática promedio del 60 % y del 45%, respectivamente. Cuando se agrega carbamazepina u otro inductor del metabolismo hepático (como la rifampicina) al tratamiento con mirtazapina, puede ser necesario aumentar la dosis de mirtazapina. Si se discontinúa el tratamiento con dicho producto medicinal, puede ser necesario disminuir la dosis de mirtazapina. La coadministración de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, aumentó los niveles plasmáticos máximos y el AUC de mirtazapina en aproximadamente un 40% y 50% respectivamente. Cuando se la administra con cimetidina (un inhibidor débil de la CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4) con mirtazapina, la concentración plasmática media de la mirtazapina puede aumentar más del 50 %. Se deberá actuar con cautela y puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando se coadministra mirtazapina con inhibidores potentes de la CYP3A4, inhibidores de la proteasa del VIH, antimicóticos azólicos, eritromicina, cimetidina o nefazodona. Los estudios de interacciones no indicaron ningún efecto farmacocinético relevante sobre el tratamiento concurrente con mirtazapina y paroxetina, amitriptilina, risperidona o litio.

Conservación.

Conservar a temperatura inferior a 30°C protegido de la luz en el envase y empaque original

Sobredosificación.

La experiencia actual con respecto a la sobredosis con REMERON SOLTAB®solo indica que usualmente los síntomas son leves. Se ha informado depresión del sistema nervioso central con desorientación y sedación prolongada, junto con taquicardia e hipertensión o hipotensión leve. Sin embargo, existe la posibilidad de resultados más serios (incluida la muerte) en dosis muy superiores a la dosis terapéutica, especialmente con sobredosis mixtas. Los casos de sobredosis deberán recibir tratamiento sintomático y de apoyo apropiado para las funciones vitales. También se deberá considerar el uso de carbón activado o lavado gástrico.

Presentación.

Cada concentración está disponible en caja por 12 comprimidos. REMERON SOLTAB®x 15 mg. Reg. San. INVIMA 2002 M-0001739. REMERON SOLTAB®x 30 mg. Reg. San. INVIMA 2002 M-0001728.