JANUVIA

Tratamiento de la diabetes mellitus.

Descripción.

JANUVIA* (SITAGLIPTINA) es un potente inhibidor altamente selectivo de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, activo por vía oral. Los inhibidores de la DPP-4 son una clase de agentes que actúan como reforzadores de las incretinas. Al inhibir la enzima DPP-4, la sitagliptina aumenta los niveles de dos hormonas incretinas activas conocidas, péptido-1 símil al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Las incretinas son parte de un sistema endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones sanguíneas de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP incrementan la síntesis de insulina y su liberación desde las células beta pancreáticas. El GLP-1 también disminuye la secreción de glucagon desde las células alfa pancreáticas, conllevando a la reducción de producción hepática de glucosa. Este mecanismo no es el mismo mecanismo observado con las sulfonilureas; las sulfonilureas causan liberación de insulina incluso cuando los niveles de glucosa son bajos, lo cual puede conllevar a la hipoglicemia inducida por sulfonilureas en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos normales. Sitagliptina es un potente inhibidor altamente selectivo de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) y no inhibe las enzimas relacionadas DPP-8 o DPP-9 a concentraciones terapéuticas. La sitagliptina difiere en estructura química y acción farmacológica de los análogos del GLP-1, la insulina, las sulfonilureas, o las meglitinidas, las biguanidas, los agonistas del receptor gamma del peroxisoma activado por proliferador (PPAR), los inhibidores de la alfa-glucosidasa y los análogos de la amilina.

Composición.

Sitagliptina, MSD.

Indicaciones.

Monoterapia: JANUVIA está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glicemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Terapia combinada con Metformina: JANUVIA esta indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con metformina como terapia inicial o cuando la dieta y el ejercicio más un único agente no proporcionan un control glicémico adecuado. Terapia Combinada con Sulfonilurea: JANUVIA esta indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con una sulfonilurea cuando la dieta y el ejercicio más un único agente no proporcionan un control glicémico adecuado. Terapia combinada con un agonista de PPAR: JANUVIA esta indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con un agonista de PPAR(por ejemplo, la tiazolidinediona) como terapia inicial o cuando la dieta y el ejercicio más un único agente no proporcionan un control glicémico adecuado. Terapia Combinada con Metformina y una Sulfonilurea: JANUVIA está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con Metformina y una Sulfonilurea cuando la terapia dual con esos agentes más dieta y ejercicio no proporcionan un control glicémico adecuado. Terapia Combinada con Metformina y un agonista de PPAR: JANUVIA está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con Metformina y un agonistaPPAR(por ejemplo, la tiazolidinediona) cuando la terapia dual con esos agentes más dieta y ejercicio no proporcionan un control glicémico adecuado. Terapia Combinada con Insulina: JANUVIA esta indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en combinación con insulina (con o sin metformina).

Dosificación.

La dosifición recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día como monoterapia o en tratamiento combinado con metformina, con una sulfonilurea, insulina (con o sin metformina), con un agonista PPAR (por ejemplo, la tiazolidinediona) o metformina más sulfonilurea. JANUVIA se puede tomar con o sin alimentos. Cuando JANUVIA es usado en combinación con una sulfonilurea o con insulina, una dosis baja de sulfonilurea debe ser considerada para reducir el riesgo de hipoglicemia inducida por sulfonilurea o insulina. (Ver sección Precauciones). Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de la creatinina [CrCl] ≥50 mL/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina ≤ 1.7 mg/ dL en los hombres y ≤ 1.5 mg/ dL en las mujeres) no es necesario ningún ajuste de la dosificación de JANUVIA. En los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de la creatinina ≥30 a < 50 mL/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina >1.7 a ≤3.0 mg/dL en los hombres y >1.5 a < 2.5 mg/dL en las mujeres) la dosificación de JANUVIA es de 50mg una vez al día. En los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina < 30 mL/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina >3.0 mg/dL en los hombres y >2.5 mg/dL en las mujeres) o con enfermedad renal terminal que necesitan hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosificación de JANUVIA es de 25 mg una vez al día. JANUVIA se puede administrar independientemente de la hora de la hemodiálisis. Debido a que hay un ajuste de dosis basado en la función renal, se recomienda realizar una evaluación de la función renal antes de la iniciación del tratamiento con JANUVIA y luego periódicamente.

Contraindicaciones.

JANUVIA está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de sus componentes. (Ver Precauciones, Reacciones de Hipersensibilidad y Efectos colaterales, Experiencias Postmercadeo).

Efectos colaterales.

JANUVIA fue generalmente bien tolerado en los estudios clínicos controlados tanto en la monoterapia y en tratamiento combinado, con descontinuación del tratamiento debido a experiencias adversas clínicas similar a placebo. En cuatro estudios controlados con placebo, dos de monoterapia (uno de 18 semanas de duración y otro de 24 semanas) y otros dos de 24 semanas de duración de terapia combinada con metformina o pioglitazona, 1082 pacientes fueron tratados con 100 mg diarios de JANUVIA y 778 recibieron placebo. (Dos de esos estudios incluyeron también 456 pacientes tratados con 200 mg diarios de JANUVIA, el doble de la dosis diaria recomendada). No hubo reporte de reacciones adversas relacionada con el medicamento que hayan ocurrido con una incidencia de ≥1% de los pacientes que recibieron JANUVIA 100 mg. En general, el perfil de seguridad de la dosis de 200 mg diarios fue similar al de la dosis 100 mg diarios. En un análisis del pool de estos estudios, la incidencia total de experiencias adversas de hipoglicemia fue similar en los pacientes tratados con JANUVIA 100 mg y en los que recibieron placebo (1.2% vs 0.9%). Las incidencias de determinadas experiencias adversas gastrointestinales en pacientes tratados con JANUVIA y con el placebo, fueron: dolor abdominal (2.3% JANUVIA, y 2.1 % con placebo), náusea (1.4% y 0.6% respectivamente), vómito (0.8%, 0.9%), y diarrea (3.0%, 2.3%). En todos los estudios, las reacciones adversas de hipoglicemia fueron basadas en todos los reportes de hipoglicemia sintomática; una medida concurrente de la glucosa no fue requerida. Adición de una combinación con una Sulfonilurea: En un estudio de 24 - semanas controlado con placebo de JANUVIA 100 mg en combinación con glimepirida o con glimepirida y metformina (JANUVIA, N=222, placebo, N=219), la reacción adversa reportada relacionada con el medicamento en ≥1% de los pacientes tratados con JANUVIA y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo fue hipoglicemia (JANUVIA, 9.5%, placebo, 0.9%). Adición de una combinación con Metformina y un Agonista PPAR: En un estudio controlado con placebo de JANUVIA 100 mg en combinación con metformina y rosiglitazona (JANUVIA, N=170; Placebo N=92), las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en el punto de tiempo primario (semana 18) en ≥1% de pacientes tratados con JANUVIA y más comunmente que en pacientes tratados con placebo fueron: dolor de cabeza (JANUVIA 2.4%; placebo 0.0%), diarrea (1.8%,1.1%), náusea (1.2%, 1.1%), hipoglicemia (1.2%, 0.0%) y vómito (1.2%, 0.0%). Hacia la semana 54, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de pacientes tratados con JANUVIA y más comunmente que en pacientes tratados con placebo fueron: dolor de cabeza (2.4%, 0.0%), hipoglicemia (2.4%,0.0%), infección del tracto respiratorio superior (1.8%, 0.0%), náusea (1.2%, 1.1%), tos (1.2%, 0.0%), infección fúngica de la piel (1.2%, 0.0%), edema periférico (1.2%, 0.0%) y vómito (1.2%, 0.0%), Combinación inicial con Metformina: En un estudio factorial de 24 semanas controlado con placebo de terapia inicial con sitagliptina 100 mg en combinación con metformina 1000 mg o 2000 mg por día (administrado como sitagliptina 50mg/metformina 500 mg o 1000 mg dos veces al día), las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina más metformina (N=372) y más comúnmente que en pacientes tratados con metformina sola (N=364) fueron: diarrea (sitagliptina, mas metformina, 3.5%; metformina, 3.3%), dispepsia (1.3%;1.1%), flatulencia (1.3%; 0.5%), vómito (1.1%; 0.3%), y dolor de cabeza (1.3%; 1.1%). La incidencia de hipoglicemia fue 1.1% en pacientes a los que se les administró sitagliptina en combinación con metformina y 0.5% en pacientes a los que se les administró metformina sola. Combinación inicial con un agonista de PPARc:En un estudio de 24 semanas de terapia inicial con JANUVIA 100 mg/día en combinación con pioglitazona 30 mg/día, la única reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en 1% de los pacientes tratados con JANUVIA y pioglitazona (N=261) y más común que en pacientes tratados con pioglitazona sola (N=259) fue disminución de glucosa en sangre (asintomática) (JANUVIA con pioglitazona, 1.1%; pioglitazona, 0.0%). La incidencia de hipoglicemia (síntomatica) fue 0.4% en pacientes a los que se les administro JANUVIA en combinación con pioglitazona y 0.8% en pacientes en pioglitazona sola. Adición de combinación con Insulina: en un estudio de 24 semanas controlado con placebo deJANUVIA 100 mg en combinación con insulina (con o sin metformina), las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de los pacientes tratados con JANUVIA (N=322) y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo (N=319) fueron: hipoglicemia (JANUVIA, 9.6%; placebo, 5.3%), influenza (1.2%, 0.3%), y dolor de cabeza (1.2%, 0.0%). No fueron observados cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en ECG (incluyendo intervalo QTc) en pacientes tratados con JANUVIA. Experiencia Postmercadeo: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso postmercadeo de JANUVIA. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal al medicamento. Reacciones de hipersensibilidad incluyendo: anafilaxis, angioedema, rash, urticaria, vasculitis cutánea y condiciones exfoliativas de la piel incluyendo síndrome de Stevens-Johnson. Infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, pancreatitis. Hallazgos en las pruebas de laboratorio: La incidencia de las experiencias adversas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con JANUVIA 100 mg comparada con pacientes tratados con placebo. A través de los estudios clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (aproximadamente 200 cel/mL en RCB en comparación con el placebo; promedio inicial, aproximadamente 6.600 cel/mL), debido a un aumento de los neutrófilos. Esta observación se vio en la mayoría de los estudios, pero no en todos. Estos cambios en los parámetros de laboratorio no se consideran clínicamente importantes.

Precauciones.

Generales: No se debe usar JANUVIA en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Uso en Pacientes con Insuficiencia renal: JANUVIA es excretado por vía renal. Para alcanzar concentraciones plasmáticas de JANUVIA similares a aquellas en pacientes con función renal normal, se recomiendan bajas dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, así como en pacientes con enfermedad renal terminal que necesitan hemodiálisis o diálisis peritoneal. (Ver Dosificación y administración, Pacientes con insuficiencia renal). Hipoglicemia en combinación con una sulfonilurea o con Insulina: En los ensayos clínicos de JANUVIA como monoterapia y como parte del tratamiento combinado con agentes no conocidos que causen hipoglicemia (metformina o pioglitazona), las tasas de hipoglicemia reportadas con JANUVIA fueron similares a las observadas en los pacientes que recibieron placebo. Como es típico con otros agentes antihiperglicemiantes, cuando JANUVIA fue usado en combinación con una sulfonilurea, o con insulina, medicamentos conocido que causan hipoglicemia, la incidencia de hipoglicemia inducida por sulfonilurea o insulina se incremento sobre aquella del placebo (Ver Efectos colaterales). Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglicemia inducida por una sulfonilurea o insulina, una baja dosis de sulfonilurea o insulina deberá ser considerada. Reacciones de Hipersensibilidad: Se han presentado reportes postmercadeo de reacciones serias de hipersensibilidad en pacientes tratados con JANUVIA. Estas reacciones incluyen anafilaxis, angioedema y condiciones exfoliativas de la piel incluyendo síndrome de Stevens-Johnson. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal al medicamento. El inicio de estas reacciones ocurrió dentro de los 3 primeros meses luego de la iniciación del tratamiento con JANUVIA, algunos reportes ocurrieron luego de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, descontinué JANUVIA, evalué otras causas potenciales del evento y establezca un tratamiento alternativo para la Diabetes. (Ver Contraindicaciones y efectos colaterales, Experiencias Postmercadeo). Embarazo: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg ni en conejas que recibieron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (hasta 32 y 22 veces más, respectivamente, que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las ratas aumentó ligeramente la incidencia de malformaciones costales en los fetos (costillas ausentes hipoplásicas u onduladas) con la dosificación 1.000mg/kg/día (aproximadamente 100 veces mayor que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las crías de las ratas que recibieron dosis orales de 1.000 mg/kg/día se observaron pequeñas disminuciones del promedio de peso corporal antes del destete en ambos sexos y aumento de peso después del destete en los machos. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en los seres humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, no se conoce la seguridad de JANUVIA en ellas. Como otros agentes antihiperglicémicos orales, JANUVIA no está recomendado para uso durante el embarazo. Madres lactantes: La sitagliptina es secretada con la leche de las ratas lactantes. No se sabe si la sitagliptina también es secretada con la leche humana. Por lo tanto, JANUVIA no se debe usar en mujeres que están amamantando. Uso pediatrico:No se han establecido la seguridad y la efectividad de JANUVIA en pacientes menores de 18 años. Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudio clínicos, la seguridad y la efectividad de JANUVIA en pacientes de edad avanzada (≥65 años) fueron comparables a las observadas en los de menor edad ( < 65 años). No es necesario hacer ajuste de la dosificación basado en la edad. La insuficiencia renal es más frecuente en los pacientes de edad avanzada; como en otros pacientes, puede ser necesario ajustar la dosificación si existe insuficiencia renal significativa (ver Dosificación y administración, Pacientes con insuficiencia renal.)

Interacciones.

En los estudios sobre interacciones farmacológicas, sitagliptina no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. Según estos datos, sitagliptina no inhibe las isoenzimas CYP3A4, 2C8 Y 2C9. Basándose en los datos in vitro, no se espera que la sitagliptina inhiba CYP2D6, 1A2, 2C19 Y 2B6, ni que induzca la CYP3A4. La coadministración de múltiples dosis dos veces al día de metformina con sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2. Los análisis farmacocinéticos han sido conducidos en pacientes con diabetes tipo 2. Los medicamentos concomitantes no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Los medicamentos ensayados fueron aquellos que son comúnmente administrados a los pacientes con diabetes tipo 2 incluyendo: hipolipemiantes (estatinas, fibratos, ezetimiba), antiagregantes plaquetarios (clopidrogel), antihipertensivos (inhibidores ACE, bloqueadores de receptores de angiotensina, beta-bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio, hidroclorotiazida), analgésicos y AINES (naproxeno, diclofenaco, celecoxib), antidepresivos (bupropion, fluoxetina, sertralina), antihistamínicos (cetirizina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol) y medicamentos para disfunción eréctil (sildenafilo). Cuando se coadministró sitagliptina y digoxina, aumentó ligeramente el área bajo la curva (ABC, 11%) y la concentración máxima (Cmax, 18%) promedio de la digoxina. No se considera probable que esos aumentos tengan importancia clínica. Se debe vigilar apropiadamente a los pacientes que estén recibiendo digoxina. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación de la digoxina ni de JANUVIA. El ABC y la Cmax de sitagliptina aumentaron aproximadamente 29% y 68% respectivamente, al coadministrar dosis orales únicas de 100 mg de JANUVIA y de 600 mg de ciclosporina, que es un potente inhibidor de la glucoproteína-P. No se considera probable que los cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina tengan importancia clínica. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación de JANUVIA cuando se coadministra con ciclosporina o con otros inhibidores de la glucoproteína-P (p.ej., ketoconazol).

Sobredosificación.

Durante los ensayos clínicos controlados en personas sanas, las dosis únicas de hasta 800 mg de JANUVIA fueron generalmente bien toleradas. En un estudio se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente importantes, con la dosis de 800 mg de JANUVIA. No hay experiencia con dosis mayores de 800 mg en seres humanos. En estudio de Fase I de múltiples dosis no hubo reacciones clínicas adversas relacionadas con la dosis observadas con JANUVIA con dosis de hasta 600 mg por día por 10 días y 400 mg por día por períodos de hasta 28 días. Si ocurre una sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte usuales, como retirar del tracto digestivo el medicamento no absorbido, aplicar monitoreo clínico (incluyendo electrocardiograma) y establecer tratamiento de sostén si es necesario. La sitagliptina es poco dializable. En los estudios clínicos, se extrajo aproximadamente 13.5% de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de tres a cuatro horas. Se puede considerar la hemodiálisis prolongada si es clínicamente apropiada. No se sabe si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.

Presentación.

Januvia 25 mg Caja por 14 y 28 comprimidos Registro No. INVIMA 2007 M-0007031. Januvia 50 mg Caja por 14 y 28 comprimidos Registro No. INVIMA 2007 M-0007030. Januvia 100 mg Caja por 14 y 28 comprimidos Registro No. INVIMA 2007 M-0006868.