VYTORIN

Hipolipemiante.

Descripción.

VYTORIN (ezetimiba/simvastatina) es un medicamento reductor de los lípidos que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de esteroles vegetales con él e inhibe la síntesis endógena de colesterol.

Composición.

VYTORIN se presenta en comprimidos para administración por vía oral que contienen 10 mg de ezetimiba y 10 mg de simvastatina (VYTORIN 10/10), 20 mg de simvastatina (VYTORIN 10/20), 40 mg de simvastatina (VYTORIN 10/40), u 80 mg de simvastatina (VYTORIN 10/80).

Indicaciones.

Alternativo en pacientes no controlados apropiadamente con una estatina o ezetimiba administradas solas y en pacientes controlados con simvastatina y ezetimiba a la concentración disponible en VYTORIN en las siguientes hiperlipidemias: Hipercolesterolemia primaria:VYTORIN está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes adultos y adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: VYTORIN está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en pacientes adultos y adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

Dosificación.

El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir VYTORIN, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con VYTORIN. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. VYTORIN se debe tomar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin alimentos. El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de VYTORIN se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario. La dosis de 10/80 mg de VYTORIN debe ser usada únicamente en pacientes que no han alcanzado las metas de C-LDL con la dosis de 10/40 mg (Ver Precauciones Miopatía/Rabdomiólisis). Coadministración con Fenofibrato La dosis de VYTORIN cuando este se administra concomitantemente con fenofibrato es de 10/10 mg/día ó de 10/20 mg/día (ver Precauciones Miopatía/Rabdomiólisis). Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica:La dosificación de VYTORIN recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 ó 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes VYTORIN se debe usar adjunto a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos. Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada. Empleo en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad): La dosis inicial recomendada es de 10/10 mg una vez al día en la noche. El rango de dosis recomendado es de 10/10 mg/día hasta una dosis máxima de 10/40 mg/día. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con la meta de la terapia recomendada. No se recomienda el tratamiento con VYTORIN en niños menores de 10 años de edad. Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con VYTORIN en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Precauciones). Empleo en pacientes con deterioro renal:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con VYTORIN a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina ≤30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. Coadministración con otros medicamentos: VYTORIN se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando ciclosporina o danazol, la dosificación de VYTORIN no debe ser mayor de 10/10 mg/día (ver VI. PRECAUCIONES, Miopatía/Rabdomiolisis y Interacciones). En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamilo, la dosificación de VYTORIN no debe ser mayor de 10/20 mg/día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis e Interacciones). En los pacientes que estén tomando diltiazem concomitantemente con VYTORIN, las dosis de VYTORIN no debe exceder 10/40 mg/día (ver Precauciones Miopatía/Rabdomiólisis e). La seguridad y efectividad de la administración de VYTORIN con fenofibratos, excepto con fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto la combinación de VYTORIN con fibratos, excepto por el fenofibrato, debe evitarse (ver Precauciones Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones). Existe un aumento en el riesgo de miopatía cuando se administra simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente con gemfibrozil). Por lo tanto, aunque no se recomienda, si se utiliza VYTORIN en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder 10/10 mg/día (ver Precauciones Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia (ver Embarazo y Madres lactantes). Cuando se administre VYTORIN con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato.

Efectos colaterales.

Se ha evaluado la seguridad de VYTORIN (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a las formulaciones de VYTORIN en estudios clínicos sobre más de 3800 pacientes. VYTORIN fue generalmente bien tolerado. Las siguientes experiencias adversas comunes (≥1/100, < 1/10) relacionadas con el uso del medicamento fueron reportadas en pacientes tomando VYTORIN (n=1236) en tres estudios clínicos controlados con placebo diseñados similarmente: Trastornos gastrointestinales:flatulencia. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo o del hueso:mialgia. Trastornos neurológicos:cefalea. Experiencia poscomercialización: Las reacciones adversas reportadas con VYTORIN son consistente con aquellas previamente reportadas con ezetimiba y/o simvastatina. Reacciones adversas adicionales reportadas comúnmente con ezetimiba durante los estudios clínicos: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales y del lugar de administración: Fatiga. Durante el uso después de la comercialización los siguientes eventos adversos fueron reportados, sin evaluar la causalidad: Trastornos de la sangre y el sistema linfático:trombocitopenia; Trastornos Hepato-biliares:colelitiasis, colecistitis, hepatitis; Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos:artralgia, y, muy raramente, miopatía/rabdomiolisis (ver Precauciones); Valores de laboratorio: aumento en la CPK; elevaciones de las transaminasas hepáticas;Trastornos cutáneos y subcutáneos: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea y urticaria (raramente ≥1/10,000, < 1/1000]) y edema angioneurótico (muy raramente [ < 1/10,000]). Trastornos gastrointestinales:náusea (raramente); pancreatitis (muy raramente). Otras reacciones adversas reportadas raramente con simvastatina durante los estudios clínicos y/o después de su salida al mercado: Trastornos hematológicos o linfáticos: Anemia. Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náusea, vómito, pancreatitis. Trastornos hepáticos: Hepatitis/ictericia. Trastornos musculares, del tejido conjuntivo o del hueso: Calambres musculares, miopatía, rabdomiolisis (ver Precauciones). Trastornos neurológicos: Parestesia, neuropatía periférica. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Alopecia, prurito, erupción. Se han reportado raros casos de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea, malestar general. Valores de laboratorio: En estudios clínicos comparativos sobre la coadministración de ezetimiba y simvastatina, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALT y/o la AST al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1.9% en los pacientes tratados con VYTORIN. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. (ver Precauciones.) Se observaron aumentos clínicamente importantes de la fosfocinasa de la creatina (a diez o más veces más el límite superior de los valores normales) en 0.3% de los pacientes tratados con VYTORIN.

Precauciones.

Cuando se administre VYTORIN con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato. Miopatía/Rabdomiolisis: Como otros inhibidores HMG-CoA reductasa, simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la cinasa de la creatina a más de diez veces el límite normal superior. En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiolisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma aumenta el riesgo de miopatía. Debido a que VYTORIN contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiolisis aumenta por el uso concomitante de VYTORIN con: Inhibidores potentes de la CYP3A4 por ejemplo ciclosporina, danazol, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con las dosis altas de VYTORIN (ver Interacciones). Otros medicamentos: Gemfibrozil y otros fibratos o 1g o más de niacina al día, particularmente con las dosis altas de VYTORIN En un estudio en el que se coadministró VYTORIN 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día a 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. (ver Interacciones). Ciclosporina o danazol particularmente con altas dosis de VYTORIN (ver Interacciones). Amiodarona con dosis altas de VYTORIN (ver Interacciones): En un estudio clínico se reportó miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. Bloqueadores de los canales de calcio: Verapamilo con dosis altas de VYTORIN (ver Interacciones). Diltiazem con dosis altas de VYTORIN:Los pacientes que estaban tomando diltiazem y recibieron concomitantemente simvastatina 80 mg tuvieron un riesgo mayor de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem que en los que recibieron 40 mg diarios de simvastatina sin diltiazem (ver Interacciones). Amlodipino con dosis altas de VYTORIN. En un estudio clínico, los pacientes que estaban recibiendo amlodipino concomitantemente con simvastatina 80 mg tuvieron un ligero aumento en el riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes que recibían simvastatina 40 mg no se aumentó por la administración concomitante de amlodipino (ver Interacciones). Ácido Fusídico:Los pacientes que estén recibiendo Ácido Fusídico y estén siendo tratados concomitantemente con VYTORIN, pueden tener un riesgo aumentado de miopatía (ver Interacciones). Niacina 1g ó más al dia(ver Interacciones, otras interacciones medicamentosas). Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de Simvastatina. En la base de datos de un estudio clínico en el que 41.413 pacientes fueron tratados con Simvastatina, 24.747 tratados al menos por 4 años (aproximadamente 60%) de los cuales estaban enrolados en estudios con una media de seguimiento de por lo menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0,03%, 0,08% y 0,61% con 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y algunos productos medicinales que producen interacción fueron excluidos. En un estudio clínico en cual se trataron pacientes con historia de infarto del miocardio con simvastatina 80 mg/día (media de seguimiento 6.7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 1.0% comparada con 0.02% para pacientes con 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue aproximadamente 0.1%. Por consiguiente: 1. Se debe evitar el uso concomitante de VYTORIN con inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de VYTORIN durante el curso del tratamiento. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo. 2. La seguridad y efectividad de la administración de VYTORIN con fibratos, excepto el fenofibrato, no se han estudiado. Por lo tanto el uso concomitante de VYTORIN y fibratos, excepto el fenofibrato, se debe evitar. No se ha estudiado la administración de dosis de VYTORIN mayores de 10/20 mg/día con fenofibrato. Se debe tener precaución al administrar VYTORIN con fenofibrato, debido a que el fenofibrato puede causar miopatía cuando se administra solo. En un estudio de 12 semanas de duración, en el que 184 pacientes recibieron VYTORIN 10/20 mg/día más fenofibrato 160 mg/día, la coadministración fue bien tolerada. En otro estudio de 12 semanas de duración, en el que 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración fue también bien tolerada. El riesgo de miopatía aumenta cuando se administra concomitantemente Simvastatina con fibratos (especialmente gemfibrozil). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozil debe evitarse, excepto si los beneficios sobrepasan los riesgos de esta combinación de medicamentos. La dosis de simvastatina no debe exceder 10 mg/día en los pacientes que estén recibiendo concomitantemente gemfibrozil. Por lo tanto aunque no se recomienda, si se administra VYTORIN en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder 10/10 mg/día. 3. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con VYTORIN y ciclosporina, danazol, la dosificación de VYTORIN no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios del uso de VYTORIN en pacientes bajo tratamiento con ciclosporina, danazol, deben ser cuidadosamente considerados debido al riesgo de usar esta combinación de medicamentos, y se debe tener precaución al empezar a administrar VYTORIN a un paciente que ya está tomando ciclosporina (ver Interacciones). 4. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con VYTORIN y amiodarona o verapamilo, la dosificación de VYTORIN no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de VYTORIN y amiodarona o verapamilo, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía. 5. La dosis de VYTORIN no debe exceder 10/40 mg/día en pacientes que estén recibiendo concomitantemente diltiazem, excepto si el beneficio clínico sobrepase el riesgo de miopatía. 6. Se debe tener precaución cuando se prescriba amlodipino con VYTORIN 10/80 mg debido a que se aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. 7. Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con la coadministración de simvastatina y dosis modificadoras de lípidos de niacina (≥1 g/día). En un estudio de resultados cardiovasculares, doble ciego, aleatorizado, que se está llevando a cabo en China, el reino Unido y Escandinavia, un análisis interino realizado por un comité de seguridad independiente reveló que la incidencia de miopatía en aproximadamente 4700 pacientes del Reino Unido y Escandinavia tratados con simvastatina 40 mg ó ezetimibe/simvastatina 10/40 mg coadministrados con 2g/40mg de niacina/laropiprant es similar a la incidencia global reportada en la base de datos de estudios clínicos de simvastatina 40 mg (0.08%). Sin embargo en aproximadamente 3900 pacientes chinos en el mismo brazo de tratamiento, la incidencia es más alta de lo esperado (aproximadamente 0.9%). El riesgo de miopatía no aumentó entre los 8600 pacientes chinos, del Reino Unido ó escandinavos en el brazo de control (placebo más simvastatina 40 mg ó ezetimiba/simvastatina 10/40 mg). No hubo aparentemente una contribución de ezetimibe en el aumento de la incidencia de miopatía. Debido a que la incidencia de miopatía es mayor en los pacientes chinos en comparación con los no chinos, se debe tener precaución al tratar pacientes chinos con VYTORIN (particularmente con dosis de 10/40 mg ó mayores) coadministrado con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina o de productos que contengan niacina. Debido a que el riesgo de miopatía se relaciona con la dosis, no se recomienda el uso de VYTORIN 10/80 mg con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina o de productos que contengan niacina en pacientes chinos. No se conoce si hay un riesgo de miopatía aumentado con la coadministración en otros pacientes asiáticos. 8. Los pacientes que reciben Ácido Fusídico y VYTORIN deben ser cuidadosamente monitorizados. Puede considerarse la suspensión temporal de VYTORIN. 9. Al iniciar el tratamiento con VYTORIN o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten inmediatamente cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con VYTORIN. Esos síntomas y una concentración de creatina cinasa más de diez veces mayor que el límite superior de la normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspende inmediatamente el tratamiento con Simvastatina cesan los síntomas musculares y el aumento de la creatina cinasa. Se puede considerar medir periódicamente la creatina cinasa en los pacientes que empiezan a tomar VYTORIN o en los que se aumenta la dosificación. Se recomienda la determinación periódica de creatina cinasa en los pacientes en quienes la dosis está siendo aumentada a 10/80 mg. No se puede asegurar que esta monitorización prevenga la miopatía. 10. Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con VYTORIN unos cuantos días antes de una intervención quirúrgica mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante. Enzimas hepáticas: En estudios controlados en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). (Ver Efectos colaterales.) Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste, y después periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante un año. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir tempranamente y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. VYTORIN se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de VYTORIN. Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con VYTORIN a esos pacientes. Fibratos: No se han determinado la seguridad y la eficacia de Ezetimiba coadministrada con fibratos, excepto por el fenofibrato, por lo que se debe evitar la coadministración de VYTORIN y fibratos (ver Interacciones). Fenofibrato: Si se sospecha colelitiásis en un paciente que este recibiendo VYTORIN y fenofibrato, se deben realizar estudios de vesícula biliar y se debe considerar un tratamiento hipolipemiante alternativo (ver Eventos colaterales y la información para prescripción de fenofibrato). Ciclosporina: Se debe ejercer precaución cuando se inicia VYTORIN en la terapia con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser monitoreadas en los pacientes que reciben VYTORIN y ciclosporina (ver Interacciones). Warfarina: Si VYTORIN se adiciona a warfarina u otro anticoagulante cumarínico, el Rango Internacional Normalizado (INR, por sus siglas en inglés) debe ser adecuadamente monitoreado (ver Interacciones). Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. VYTORIN está contraindicado durante el embarazo. Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho estudios clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general. Aunque no hay ningún evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las mujeres embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar VYTORIN en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con VYTORIN se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones). Ezetimiba:No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas. Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas. Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de VYTORIN son excretados con la leche materna, por lo que no se debe administrar VYTORIN a mujeres que estén en período de lactancia. Uso pediátrico: La seguridad y efectividad de VYTORIN en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica han sido evaluadas en estudios controlados en niños y niñas que tuvieran por lo menos un año de post menarquia. Los pacientes adolescentes tratados con VYTORIN tuvieron un perfil de eventos adversos similar al de los adultos tratados con VYTORIN. Las dosis mayores a 10/40 mg/día no han sido evaluadas en esta población. En este estudio controlado, no se detectaron efectos sobre el crecimiento o maduración sexual en los niños y niñas adolescentes, así como tampoco se detectaron efectos en la duración del ciclo menstrual en las niñas. VYTORIN no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad, ó en niñas pre menárquicas. Uso en pacientes de edad avanzada: Debido a que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponerte para miopatía, VYTORIN debe ser administrado con precaución en estos pacientes. En un estudio clínico en el que se trató a pacientes con simvastatina 80 mg, los pacientes ≥ 65 años de edad tuvieron un aumento en el riesgo de miopatía en comparación con los pacientes < 65 años.

Interacciones.

No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina. VYTORIN es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina. Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de VYTORIN. Ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis. Itraconazol: Ketoconazol. Eritromicina. Claritromicina. Telitromicina. Inhibidores de la proteasa del VIH. Nefazodona. Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos: También aumentan el riesgo de miopatíalos siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se administran solos. Ver Precauciones, miopatía/rabdomiolisis. Gemfibrozil. Otros fibratos. En un estudio, en el que se coadministró VYTORIN 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día en 184 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. Otras interacciones medicamentosas: Ciclosporina ó Danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se aumenta por la administración concomitante de ciclosporina ó danazol, particularmente con dosis altas de VYTORIN (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Amiodarona:El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona con dosis altas de VYTORIN (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Colestiramina:La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (AUC) de concentración de Ezetimiba total (Ezetimiba + glucurónido de Ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de VYTORIN y colestiramina. Bloqueadores de los canales de calcio: Verapamilo:El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se aumenta por la administración concomitante de verapamilo con dosis altas de VYTORIN (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Diltiazem:El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se aumenta por la administración concomitante de diltiazem con VYTORIN 10/80 mg (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Amlodipino:Los pacientes que están recibiendo amlodipino y están siendo tratados concomitantemente con VYTORIN 10/80 tienen un ligero aumento en el riesgo de miopatía (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Ácido Fusídico: Los pacientes que estén recibiendo ácido fusídico y estén siendo tratados concomitantemente con VYTORIN pueden tener un riesgo aumentado de miopatía(ver PrecaucionesMiopatía/Rabdomiólisis). Fibratos:La seguridad y efectividad de VYTORIN administrado con fibratos, excepto por el fenofibrato no han sido estudiadas. En un estudio en el que se coadministraron VYTORIN 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día en 184 pacientes hasta por 12 semanas, ningún paciente presentó eventos adversos biliares. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesteroles la vesícula biliar, llevando a colelitiásis. La seguridad y efectividad de ezetimiba coadministrada con fenofibrato fueron evaluadas en un estudio clínico (ver Eventos adversos); la coadministración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar. Aunque la relevancia para los humanos de este hallazgo preclínico no es conocida, la coadministración de VYTORIN con fibratos, distintos al fenofibrato, no se recomienda hasta que su uso en pacientes sea estudiado. Fenofibrato: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones totales de ezetimiba en aproximadamente 1.5 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. Gemfibrozil: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.7 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles. Niacina: En un estudio realizado en 15 sujetos sanos, la administración concomitante de VYTORIN (10/20 mg/día por 7 días) provocó un aumento leve en el promedio de las AUCs de niacina (22%) y ácido nicotinúrico (19%) administrado como NIASPAN tabletas de liberación sostenida (1000 mg por 2 días y 2000 mg por 5 días después de un desayuno bajo en grasa). En el mismo estudio, la administración concomitante de NIASPAN aumento ligeramente el promedio de las AUCs de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), simvastatina (20%) y simvastatina ácido (35%). Estos aumentos no se consideran clínicamente relevantes. Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con VYTORIN (ver VI. PRECAUCIONES, Miopatía/Rabdomiolisis). Anticoagulantes: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional (RNI), aumentó sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 en los voluntarios sanos y de 2.6 a 3.4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de VYTORIN se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protombina en un estudio de hombres adultos sanos. Ha habido reportes poscomercialización de un Rango Internacional Normalizado elevado en pacientes a quienes se les adicionó ezetimiba con warfarina. La mayoría de estos pacientes también estaban tomando otros medicamentos (ver Precauciones). El efecto de VYTORIN sobre el tiempo de protombina no ha sido estudiado. Antiácidos:La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente importante. Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina mayor de 50 ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango, 2.3 a 7.9 veces) el promedio de ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina de 13.2 ml/min/1.73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición a ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos. En un estudio cruzado de dos períodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba por 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 resulto en un aumento promedio de 15% en el ABC de ciclosporina (rango 10% reducción a 51% aumento) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola (ver Precauciones).

Conservación.

Conserve a no más de 30°C, con las variaciones climáticas usuales. Manténgase el envase bien cerrado.

Sobredosificación.

No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de VYTORIN. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1,000 mg/kg de ezetimiba y 1,000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1,000 mg/kg o más de ezetimiba y 1,000 mg/kg o más de simvastatina. Ezetimiba: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron graves. Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

Presentación.

Caja con 14 ó 28 comprimidos. Registros sanitarios VYTORIN 10/10 (INVIMA 2005M-0004163), VYTORIN 10/20 (INVIMA 2005 M-0004169), VYTORIN 10/40 (INVIMA 2005M-0004164), VYTORIN 10/80 (INVIMA 2005M-0004165).