TIOTEPA

Antineoplásico.

Composición.

Cada vial contiene Tiotepa 15 mg.

Farmacología.

Farmacodinamia y Farmacocinética. Tiotepa es un citotóxico polifuncional relacionado química y farmacológicamente con la mostaza de nitrógeno. La acción radiomimética de tiotepa se atribuye a la liberación de radicales de etileniminas que, como ocurre en el caso de la radioterapia, actúan sobre los puentes del ADN, por ejemplo, mediante alquilación de la guanina en N-7, rompiendo el enlace entre la base de purina y el azúcar y liberando guanina alquilada. Tiotepa se absorbe de manera poco fiable del tubo digestivo: la inestabilidad ácida no permite la administración de tiotepa por vía oral. Tiotepa es un compuesto sumamente lipofílico. Después de su administración por vía intravenosa, las concentraciones plasmáticas del principio activo responden a un modelo de dos compartimentos con una rápida fase de distribución. El volumen de distribución de tiotepa es grande y parece variar entre 40,8 l/m2y 75 l/m2, lo que indica su distribución en el agua corporal total. El volumen de distribución aparente de tiotepa parece independiente de la dosis administrada. La fracción no unida a proteínas plasmáticas es del 70-90%. Se ha comunicado una unión insignificante de tiotepa a gammaglobulinas y una unión mínima a albúmina (10-30%). Tras su administración por vía intravenosa, la exposición al medicamento en LCR es casi equivalente a la conseguida en el plasma; el cociente medio del AUC de tiotepa en el LCR y en el plasma es de 0,93. Las concentraciones en el LCR y en el plasma de la TEPA, el primer metabolito activo descrito de tiotepa, sobrepasan las concentraciones del compuesto original. Tiotepa experimenta un metabolismo hepático rápido y extenso y se pueden detectar sus metabolitos en la orina una hora después de su perfusión. Los metabolitos son principios activos alquilantes, pero el papel que desempeñan en la actividad antitumoral de tiotepa no se ha esclarecido todavía. Tiotepa experimenta desulfuración oxidativa por medio de las familias de isoenzimas CYP2B y CYP3A del citocromo P450 para producir el metabolito principal y activo, la TEPA (trietilenefosforamida). El aclaramiento total de tiotepa varía entre 11,4 y 23,2 l/h/m2. La semivida de eliminación varía entre 1,5 y 4,1 horas. Todos los metabolitos identificados (la TEPA, la monoclorotepa y la TIOTEPA-mercapturato), se excretan en la orina. La excreción de TIOTEPA y TEPA en la orina es prácticamente completa después de 6 y 8 horas, respectivamente.

Indicaciones.

Tiotepa está indicado, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos con o sin radiación corporal total (RCT), en pacientes adultos y pediátricos con enfermedades hematológicas o tumores sólidos antes de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Dosificación.

Tiotepa se administra en dosis variables, en pacientes adultos y pediátricos dependiendo del tipo de TCMH (autólogo o alogénico) y de la enfermedad. En adultos, en casos de TCMH autólogo, las dosis son: a) para Linfoma, entre 125 mg/m2/día (3,38 mg/kg/día) y 300 mg/m2/día (8,1 mg/kg/día), durante 2 a 4 días consecutivos antes del TCMH autólogo, con dosis total acumulada máxima de 900 mg/m2(24,32 mg/kg); b) para Linfoma del Sistema Nervioso Central (SNC), 185 mg/m2/día (5 mg/kg/día), durante 2 días consecutivos antes del TCMH autólogo, con dosis total acumulada máxima de 370 mg/m2(10 mg/kg); c) para Mieloma Múltiple (MM), entre 150 mg/m2/día (4,05 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día), durante 3 días consecutivos antes del TCMH autólogo, con dosis total acumulada máxima de 750 mg/m2(20,27 mg/kg); d) para Cáncer de Mama, entre 120 mg/m2/día (3,24 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día), durante 3 a 5 días consecutivos antes de un TCMH autólogo, con dosis total acumulada máxima de 800 mg/m2(21,62 mg/kg); e) para Tumores del SNC, entre 125 mg/m2/día (3,38 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día) dividida en una o dos perfusiones diarias, durante 3 o 4 días consecutivos antes del TCMH autólogo, con dosis total acumulada máxima de 750 mg/m2(20,27 mg/kg); f) para Cáncer de Ovario: 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día), administrada durante 2 días consecutivos antes del TCMH autólogo, con dosis total acumulada máxima de 500 mg/m2(13,51 mg/kg); g) para Tumores de Células Madre, entre 150 mg/m2/día (4,05 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (6,76 mg/kg/día), administrados durante 3 días consecutivos antes del TCMH autólogo, con dosis total acumulada máxima de 750 mg/m2(20,27 mg/kg). En adultos, en casos de TCMH alogénico, las dosis son: a) para Linfoma, 370 mg/m2/día (10 mg/kg/día) divididos en dos perfusiones diarias antes del TCMH alogénico, con dosis total acumulada máxima de 370 mg/m2(10 mg/kg); b) para MM, 185 mg/m2/día (5 mg/kg/día) antes del TCMH alogénico, con dosis total acumulada máxima de 185 mg/m2(5 mg/kg); c) para Leucemia, entre 185 mg/m2/día (5 mg/kg/día) y 481 mg/m2/día (13 mg/kg/día), en una o dos perfusiones diarias, durante 1 o 2 días consecutivos antes del TCMH alogénico, con dosis total acumulada máxima de 555 mg/m2(15 mg/kg); d) para Talasemia, 370 mg/m2/día (10 mg/kg/día) divididos en dos perfusiones diarias, administradas antes del TCMH alogénico, con dosis total acumulada máxima de 370 mg/m2(10 mg/kg). En población pediátrica, en casos de TCMH autólogo, las dosis son: a) para Tumores del SNC, entre 250 mg/m2/día (10 mg/kg/día) y 350 mg/m2/día (14 mg/kg/día), durante 3 días consecutivos antes del TCMH autólogo, con dosis total acumulada máxima de 1.050 mg/m2(42 mg/kg), durante todo el tratamiento de acondicionamiento. En población pediátrica, en casos de TCMH alogénico, las dosis son: a) para Leucemia, 250 mg/m2/día (10 mg/kg/día) divididos en dos perfusiones diarias, administradas antes del TCMH alogénico, con dosis total acumulada máxima de?250 mg/m2(10 mg/kg); b) para Talasemia, entre 200 mg/m2/día (8 mg/kg/día) y 250 mg/m2/día (10 mg/kg/día), divididos en dos perfusiones diarias, administradas antes del TCMH alogénico, con dosis total acumulada máxima de 250 mg/m2(10 mg/kg); c) para Citopenia refractaria, 125 mg/m2/día (5 mg/kg/día), administrados durante 3 días consecutivos antes del TCMH alogénico, con dosis total acumulada máxima de 375 mg/m2(15 mg/kg); d) para Enfermedades genéticas, 125 mg/m2/día (5 mg/kg/día), administrados durante 2 días consecutivos antes de un TCMH alogénico, con dosis total acumulada máxima de 250 mg/m2(10 mg/kg); e) para Anemia falciforme, 250 mg/m2/día (10 mg/kg/día) divididos en dos perfusiones diarias, administradas antes del TCMH alogénico, con dosis total acumulada máxima de 250 mg/m2(10 mg/kg). No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Dado que tiotepa y sus metabolitos se excretan muy poco en la orina, no se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No obstante, se aconseja precaución. Tiotepa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática, pero se metaboliza principalmente en el hígado, por lo que se aconseja administrarla con precaución a pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, sobre todo si es grave. No se recomienda modificar la dosis en los pacientes con alteraciones transitorias de los parámetros hepáticos. La administración de tiotepa no se ha estudiado específicamente en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en los ensayos clínicos realizados, una proporción de pacientes mayores de 65 años recibió la misma dosis acumulada que los demás pacientes y no se consideró necesario ningún ajuste de la dosis. Tiotepa debe ser administrada por un profesional sanitario con experiencia, mediante perfusión intravenosa de 2 a 4 horas de duración a través de un catéter venoso central. Cada vial de tiotepa tiene que reconstituirse con 1,5 ml de agua estéril para preparaciones inyectables. El volumen total de viales reconstituidos para administrarse debe diluirse después con 500 ml de SSN 0.9% antes de su administración o 1000 ml de SSN 0.9% si la dosis a administrar es superior a 500 mg. En los niños, si la dosis es inferior a 250 mg, puede utilizarse un volumen adecuado de solución inyectable de SSN 0,9 % para obtener una concentración final de tiotepa entre 0,5 y 1 mg/ml.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, embarazo y lactancia, uso simultáneo con la vacuna contra la fiebre amarilla y con vacunas de virus vivos y bacterianas.

Reacciones adversas.

La seguridad de tiotepa se ha evaluado con una revisión de los acontecimientos adversos notificados en los datos publicados de ensayos clínicos. En esos estudios, un total de 6.588 pacientes adultos y 902 pacientes pediátricos recibieron tiotepa como tratamiento de acondicionamiento antes de recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas. Los efectos tóxicos para los sistemas hematológico, hepático y respiratorio se consideraron consecuencias esperadas del tratamiento de acondicionamiento y el proceso de trasplante. Entre esos efectos están las infecciones y la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) que, a pesar de no estar directamente relacionadas, fueron las principales causas de morbilidad y mortalidad, especialmente en el TCMH alogénico. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los diferentes tratamientos de acondicionamiento, entre ellos tiotepa, son: infecciones, citopenia, EICH aguda y EICH crónica, trastornos digestivos, cistitis hemorrágica e inflamación de las mucosas. Se han observado casos de leucoencefalopatía tras el tratamiento con tiotepa en pacientes adultos y pediátricos con múltiples quimioterapias previas, incluyendo metotrexato y radioterapia. Algunos casos tuvieron un desenlace mortal.

Precauciones.

La administración de tiotepa debe ser supervisada por un médico con experiencia en tratamientos de acondicionamiento antes de un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. El tratamiento con tiotepa a la dosis y con la pauta terapéutica recomendadas ocasiona una profunda mielodepresión en todos los pacientes. Los pacientes pueden presentar granulocitopenia grave, trombocitopenia, anemia o cualquier combinación de las mismas. Durante el tratamiento y hasta la recuperación del paciente, se tienen que realizar hemogramas completos frecuentes, que incluyan recuentos de leucocitos y plaquetas. Cuando esté clínicamente indicado, debe utilizarse soporte de plaquetas y hematíes, así como factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Se recomienda realizar recuentos diarios de leucocitos y plaquetas durante el tratamiento con tiotepa y después del trasplante durante al menos 30 días. Debe considerarse el uso profiláctico o empírico de antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, víricos) para la prevención y el tratamiento de las infecciones durante el período de neutropenia. Tiotepa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que tiotepa se metaboliza principalmente en el hígado, se aconseja administrarla con precaución a pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, sobre todo si es grave. Durante el tratamiento de estos pacientes, se recomienda vigilar periódicamente las transaminasas séricas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina después del trasplante, para la detección precoz de hepatotoxicidad. Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa, tres o más ciclos de quimioterapia o un trasplante previo de células madre pueden presentar un mayor riesgo de enfermedad venooclusiva hepática. Se aconseja precaución en pacientes con antecedentes de cardiopatía, así como la vigilancia periódica de la función cardíaca en pacientes tratados con tiotepa. Se aconseja precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades renales y debe considerarse la vigilancia periódica de la función renal durante el tratamiento con tiotepa. Tiotepa puede causar una toxicidad pulmonar que se sume a los efectos provocados por otros compuestos citotóxicos (busulfán, fludarabina y ciclofosfamida). En pacientes con antecedentes de irradiación cerebral o craneoespinal puede aumentarse el riesgo de reacciones tóxicas graves (por ejemplo, encefalopatía). Debe explicarse al paciente el aumento del riesgo de neoplasia maligna secundaria con tiotepa. No se aconseja el uso concomitante con vacunas de virus vivos atenuados (excepto vacuna contra la fiebre amarilla), fenitoína o fosfenitoína. No se aconseja la administración simultánea de tiotepa y ciclofosfamida cuando ambos medicamentos formen parte del mismo tratamiento de acondicionamiento. Tiotepa debe administrarse una vez finalizada la perfusión de ciclofosfamida. Durante el uso concomitante de tiotepa e inhibidores de la CYP2B6 o CYP3A4, los pacientes deben someterse a una estrecha vigilancia clínica. Al igual que la mayoría de los compuestos alquilantes, tiotepa puede alterar la fertilidad masculina o femenina. Los pacientes varones deben recurrir a la crioconservación de esperma antes de iniciar el tratamiento y no engendrar ningún hijo mientras reciban tratamiento y durante el año siguiente a la finalización del mismo. Al manipular o administrar el medicamento pueden producirse reacciones tópicas asociadas a la exposición accidental a tiotepa. Por consiguiente, se recomienda el uso de guantes durante la preparación de la solución para perfusión. Si la solución de tiotepa entra en contacto accidentalmente con la piel, esta deberá lavarse bien con agua y jabón inmediatamente. Si la solución de tioepa entra en contacto accidentalmente con las mucosas, estas deberán lavarse bien con agua. Para la preparación de tiotepa se tendrán en cuenta los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de medicamentos antineoplásicos. Todos los procedimientos de transferencia tendrán que cumplir estrictamente las técnicas asépticas, empleando preferentemente una campana de seguridad de flujo laminar vertical. Tiotepa debe reconstituirse con 1,5 ml de agua estéril para preparaciones inyectable con una jeringa equipada con una aguja. Se inyectará el contenido de la jeringa en el vial a través del tapón de caucho. Se retirará la jeringa y la aguja y se mezclará manualmente mediante inversión repetida del vial. Sólo se usarán soluciones incoloras transparentes, sin partículas. Las soluciones reconstituidas pueden mostrar ocasionalmente opalescencia; tales soluciones pueden ser administradas. Tiotepa para solución para perfusión debe inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas antes de la administración. Deben desecharse las soluciones que contengan precipitados. Antes y después de cada perfusión, el catéter permanente se debe lavar con aproximadamente 5 ml de SSN 0,9 %. La solución de infusión debe administrarse en pacientes mediante un equipo de perfusión provisto de un filtro en línea de 0,2 mm. El filtrado no altera la potencia de la solución. Tiotepa es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa global.

Interacciones.

No debe administrarse una vacuna de virus vivos o bacteriana a los pacientes que estén recibiendo un fármaco quimioterápico inmunosupresor hasta que hayan transcurrido al menos 3 meses desde la interrupción del tratamiento y la vacunación. Tiotepa parece metabolizarse a través de CYP2B6 y CYP3A4. La administración conjunta de inhibidores de CYP2B6 (como clopidogrel y ticlopidina) o CYP3A4 (como antimicóticos azólicos, macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina e inhibidores de la proteasa) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de tiotepa y reducir la concentración del metabolito activo TEPA. La administración concomitante de inductores del citocromo P450 (como rifampicina, carbamazepina o fenobarbital) puede acelerar el metabolismo de tiotepa y aumentar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo. Por consiguiente, durante el uso concomitante de tiotepa y estos medicamentos, los pacientes deben someterse a una estrecha vigilancia médica. Tiotepa es un inhibidor débil de la CYP2B6 y, por tanto, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por CYP2B6, como ifosfamida, tamoxifeno, bupropión, efavirenz y ciclofosfamida. CYP2B6 cataliza la conversión metabólica de ciclofosfamida a su forma activa 4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCP) y, por tanto, la administración simultánea de tiotepa puede ocasionar un descenso de las concentraciones de la forma activa 4-OHCP. Así pues, los pacientes que reciban tratamiento simultáneo con tiotepa y estos medicamentos deben someterse a vigilancia médica. Hay contraindicación de su uso concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla por riesgo de enfermedad generalizada mortal inducida por la vacuna. En general, no debe administrarse una vacuna de virus vivos o bacteriana a pacientes que estén recibiendo un fármaco quimioterápico inmunosupresor hasta que hayan transcurrido al menos 3 meses desde la interrupción del tratamiento y la vacunación. El uso de tiotepa con Fenitoína: se socia a riesgo de exacerbación de convulsiones como consecuencia de la disminución de la absorción digestiva de fenitoína por efecto del medicamento citotóxico o riesgo de aumento de la toxicidad y pérdida de eficacia del medicamento citotóxico debido al aumento del metabolismo hepático por efecto de la fenitoína. Otros usos concomitantes que deben tenerse en cuenta: con ciclosporina y/o tacrolimus por inmunosupresión excesiva. No se aconseja la administración simultánea de tiotepa y ciclofosfamida cuando ambos medicamentos formen parte del mismo tratamiento de acondicionamiento. Tiotepa debe administrarse una vez finalizada cualquier infusión de ciclofosfamida. El uso concomitante de tiotepa y otros mielodepresores o mielotóxicos (como ciclofosfamida, melfalán, busulfán, fludarabina, treosulfano) puede potenciar el riesgo de reacciones adversas hematológicas por solapamiento de los perfiles de toxicidad de estos medicamentos. El aumento del riesgo trombótico en presencia de neoplasia maligna hace con frecuencia necesario el uso de tratamiento anticoagulante.

Conservación.

Conservar y transportar refrigerado (2 a 8°C). No congelar. Después de la reconstitución se ha demostrado la estabilidad química y física durante 8 horas cuando se conserva entre 2 y 8 °C. Tras la dilución se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas cuando se conserva entre 2 y 8 °C y durante 4 horas cuando se conserva a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de diluirlo. Si no se utiliza de inmediato, el usuario será responsable de los períodos y condiciones de conservación durante el uso que, normalmente, no deberían ir más allá de las condiciones mencionadas antes cuando la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Sobredosificación.

No hay ninguna experiencia de sobredosis de tiotepa. Las reacciones adversas más importantes que se prevén en caso de sobredosis son la mieloablación y la pancitopenia. No existe ningún antídoto conocido para tiotepa. Cuando esté clínicamente indicado, se debe vigilar estrechamente la situación hematológica y adoptar medidas de apoyo enérgicas.

Presentación.

Polvo para concentrado para solución para perfusión. No. Registro Sanitario. N.A. Modalidad Medicamento Vital No Disponible.