ZAVESCA

Inhibidor enzimático.

Descripción.

Cada cápsula blanca de Zavesca®contiene 100 mg de miglustat: como excipientes: En contenido: almidón glicolato sódico, povidona (K30) y estearato magnésico; en cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171) y agua. Printing ink: óxido negro de hierro (E172).

Farmacología.

Farmacodinamia: Enfermedad de Gaucher Tipo 1. La enfermedad de Gaucher es un trastorno heredado del metabolismo causado por falla en la degradación de glucosil-ceramida resultando en almacenamiento lisosomal de este producto y una amplia patología. Miglustat es un inhibidor de la glucosilceramida sintetasa, la enzima responsable del primer paso en la síntesis de muchos glico-lípidos. In vitro, la glucosilceramida sintetasa es inhibida por el miglustat con un IC50 de 20-37 mM. Además la acción inhibitoria sobre glicosilceramidasa no-lisosomal se ha demostrado in vitro. La acción inhibitoria en la glucosilceramida sintetasa es la razón de la terapia de reducción de substrato en Enfermedad de Gaucher. El estudio pivotal de Zavesca se hizo en pacientes que no podían o rehusaron el recibir terapia de reemplazo enzimático (ERT). Las razones para no recibir ERT incluyendo la carga de infusiones IV y dificultades en acceso venoso. 28 pacientes con enfermedad leve a moderada de Gaucher tipo 1 ingresaron a este estudio de 12 meses no comparativo y 22 pacientes completaron el estudio. A los 12 meses hay una reducción media de volumen de hígado del 12.1% y una media de reducción de volumen del bazo 19.0%. Un incremento medio de la concentración de la hemoglobina de 0.26 g/dl ay un incremento medio de recuento de plaquetas de 8.29 × 109/l. 18 pacientes han continuado recibiendo Zavesca bajo protocolo opcional extendido de tratamiento. Los beneficios clínicos se han evaluado a los 24 y 36 meses en 13 pacientes. Luego de tres años de terapia continua con Zavesca, las reducciones medias de volumen de hígado y bazo fueron de 17.5% y 29.6%, respectivamente. Hay un incremento medio de 22.2 × 109/l en recuento de plaquetas y un incremento medio de 0.95 g/dl en la concentración de hemoglobina. Un Segundo estudio aleatorizado, controlado, con 36 pacientes que habían recibido un mínimo de dos años de terapia con ERT, en tres grupos de tratamiento: continuar con imiglucerasa, imiglucerasa en combinación con Zavesca, o suspender imiglucerasa y sustituirlo por Zavesca. Este estudio se hizo durante 6 meses de comparación aleatorizada seguido de extensión de 18 con todos los pacientes recibiendo monoterapia con Zavesca. En los primeros 6 meses en los pacientes que se pasaron a Zavesca, no cambian el volumen de hígado y bazo ni los niveles de hemoglobina. En algunos pacientes se presentaron reducciones en recuento de plaquetas e incrementos en actividad de quitotriosidasa indicando que la monoterapia con Zavesca puede no mantener el mismo control de actividad de la enfermedad en todos los pacientes. 29 pacientes continuaron en el período extendido. Cuando se comparan con los resultados de los 6 meses el control de enfermedad, no cambia a los 18 y 24 meses de monoterapia con Zavesca (20 y 6 pacientes, respectivamente). Ningún paciente presentó deterioro rápido de enfermedad de Gaucher tipo 1 luego de pasarlo a monoterapia con Zavesca. La dosis total diaria de Zavesca usada era de 300 mg, administrada en tres dosis diarias, en los dos estudios citados. Un estudio adicional de monoterapia se hizo en 18 pacientes con una dosis total diaria de 150 mg, y los resultados muestran eficacia reducida comparando con la dosis total diaria de 300 mg. Un estudio abierto, no comparativo de dos años ingresa 42 pacientes con Enf de Gaucher tipo 1, que habían recibido un mínimo de tres años de terapia ERT y llenaban los criterios de enfermedad estable por al menos dos años. Los pacientes fueron pasados a monoterapia con miglustat 100 mg TID. El volumen hepático (variable de eficacia primaria) no cambiaba respecto a basal al final del tratamiento. Seis pacientes descontinuaron en forma prematura el tratamiento con miglustat por empeoramiento potencial, como se definía en el estudio. 13 pacientes descontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso. Se encontraron pequeñas reducciones de hemoglobina [- 0.95 g/dL (95% CI: -1.38, -0.53)] y de recuento de plaquetas [-44.1 × 109/L (95% CI: -57.6, -30.7)] al comparar basal con final del estudio. 21 pacientes completaron el tratamiento de miglustat por 24 meses. De esos, 18 pacientes al momento basal estaban dentro de los objetivos terapéuticos establecidos para volumen de hígado y de bazo, niveles de hemoglobina y recuento de plaquetas, y 16 paciente permanecen dentro de todos los objetivos terapéuticos al mes 24. Las manifestaciones óseas de la enfermedad de Gaucher tipo 1 se evaluaron en 3 estudios clínicos abiertos en pacientes tratados con miglustat 100 mg TID por hasta dos años (n = 72). En los análisis de datos acumulados (estudios no controlados) los índices de densidad mineral ósea en columna lumbar y cuello femoral se incrementaron en más de 0.1 unidades respecto a basal en 27 (57%) y 28 (65%) de los pacientes con mediciones de densidad ósea longitudinal. No se presentaron eventos de crisis óseas, necrosis avascular o fracturas durante el tratamiento. Enfermedad de Niemann-Pick tipo C: Enfermedad de Niemann-Pick tipo C es un problema muy raro, siempre progresivo y eventualmente fatal, neurodegenera-tivo caracterizado por alteración del tráfico intracelular de lípidos. Las manifestaciones neurológicas son consideradas secundarias a la acumulación anormal de glico fosfolípidos en las neuronas y células gliales. Los datos para soportar la seguridad y eficacia de Zavesca en Niemann-Pick tipo C salen de un estudio clínico prospectivo abierto y una encuesta retrospectiva. El estudio clínico se hizo con 29 pacientes adultos y juveniles en un periodo controlado de 12 meses, seguido de un período de extensión de duración promedio total de 3.9 años y hasta 5.6 años. Además 12 pacientes pediátricos ingresaron a un sub estudio no controlado de duración promedio de 3.1 años y hasta 4.4 años. Entre los 41 pacientes ingresados en el estudio 14 fueron tratados con Zavesca por más de 3 años. La encuesta incluye una serie de 66 pacientes tratados con Zavesca por fuera del estudio clínico con una duración media de 1.5 años. Ambos grupos de datos incluye niños, adolescentes y adultos con rango de edad entre 1 y 43 años. La dosis usual de Zavesca en pacientes adultos era 200 mg TID, y era ajustada al área de superficie corporal en los pacientes pediátricos. Los datos en general muestran que el tratamiento con Zavesca puede reducir la progresión de los síntomas neurológicos clínicamente relevantes en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C. El beneficio del tratamiento con Zavesca para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C deben ser evaluadas a intervalos regulares, ej. cada 6 meses; la continuación de la terapia debe ser reevaluada luego de al menos 1 año de tratamiento con Zavesca. Propiedades fármacocinéticas: Los parámetros farmacocinéticos del miglustat fueron evaluados en personas sanas, en un pequeño número de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, enfermedad de Fabry, pacientes infectados con VIH y en adultos, adolescentes y niños con enfermedad de Niemann-Pick tipo C o Enfermedad de Gaucher tipo 3. La cinética de miglustat parece ser linear dosis y tiempo independiente. En sujetos sanos el miglustat es rápidamente absorbido. Las concentraciones máximas en plasma se logran cerca a las 2 horas post dosis. La biodisponibilidad absoluta no ha sido determinada. La administración concomitante de alimento decrece la tasa de absorción (Cmax bajó en 36% y el tmax demorado 2 horas), pero no tiene efecto significativamente estadístico en la absorción de miglustat (AUC disminuye 14%). El volumen aparente de distribución de miglustat es 83 l. Miglustat no se une a las proteínas del plasma. El Miglustat se elimina principalmente por excreción renal, con recuperación en orina de medicamento sin cambios de 70-80% de la dosis. La depuración oral aparente (CL/F) es 230 ± 39 ml/min. La vida media promedio es de 6-7 horas. Luego de la administración de una sola dosis de 100 mg 14C-miglustat a voluntarios sanos el 83% de la radioactividad era recuperado en orina y el 22% en heces. Se identificaron varios metabolitos en orina y en heces, El metabolito más abundante en orina era miglustat glucurónido correspondiente a 5% de la dosis. La vida media de radioactividad en plasma era 150 h sugiriendo la presencia de uno o más metabolitos con vida media muy larga. El metabolito responsable de esto no se identificado, pero se puede acumular y lora concentraciones que sobrepasan las de miglustat at steady state. La fármacocinética de miglustat es similar en pacientes adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 y enfermedad de Niemann-Pick tipo C comparada con sujetos sanos Población Pediátrica: Los datos fármaco quinéticos se obtuvieron en pacientes pediátricos con Enfermedad de Gaucher tipo 3 entre 3 y 15 años, y en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C entre 5-16 años de edad. La dosificación en niños TID ajustada por superficie corporal resultaron en valores de Cmax y AUCtque son aproximadamente el doble de los obtenidos con dosis de 100 mg TID en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, consistente con la fármaco quinética dosis linear del miglustat. En el estado estacionario, la concentración de miglustat en líquido cefaloraquídeo de 6 pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 3 era de 31.4-67.2% de lo encontrado en plasma. Datos limitados en pacientes con enfermedad de Fabry y alteración de la función renal muestran que CL/F disminuye al bajar la función renal. Aunque el número de sujetos con falla renal leve y moderada era muy pequeña, los datos sugieren una baja aproximada de CL/F de 40% y 60% respectivamente. Los datos en falla renal severa están limitados a dos pacientes con depuración de creatinina en el rango 18 - 29 ml/min y no puede ser extrapolado por debajo de ese rango. Esos datos sugieren una baja en CL/F de al menos 70% en pacientes con falla renal severa. En el contexto de los datos disponibles, no se notaron relaciones significativas o tendencias entre los parámetros fármaco quinéticos de miglustat y variables demográficas (edad, BMI, género o raza). No hay estudios fármaco quinéticos disponibles en pacientes con alteración hepática o en mayores de 70 años. Datos preclínicos sobre seguridad: La pérdida de peso y la diarrea, así como, a dosis superiores, lesiones (erosiones y ulceraciones) en la mucosa gastrointestinal han sido los principales efectos comunes a todas las especies. Además, los efectos observados en animales con dosis que dan lugar a niveles de exposición moderadamente superiores al nivel clínico han incluido: alteraciones en los órganos linfoides en todas las especies estudiadas, alteraciones en transaminasas, vacuolización del tiroides y páncreas, cataratas, nefropatía y alteraciones del miocardio en ratas. Se consideró que estas alteraciones están asociadas al debilitamiento. Los estudios de toxicidad con dosis repetida en ratas han demostrado efectos sobre el epitelio seminífero del testículo. Otros estudios han revelado alteraciones en los parámetros espermáticos (motilidad y morfología) coherentes con una disminución observada en la fertilidad. El efecto sobre la fertilidad se produjo a niveles de exposición similares a los observados en pacientes, si bien resultó ser reversible. El miglustat ha afectado la supervivencia embrionaria/fetal en la rata y el conejo; se observó distocia; se aumentaron las pérdidas post-implantación así como una mayor incidencia de anomalías vasculares en el conejo. Estos efectos pueden estar parcialmente relacionados con la toxicidad materna. En un estudio de 1 año de duración, se observaron alteraciones en la lactancia en ratas hembras y en ratones de ambos sexos lesiones inflamatorias e hiperplásicas del intestino grueso. Se desconoce el mecanismo de estos efectos. El miglustat no ha mostrado potencial alguno para provocar efectos mutagénicos ni clastogénicos en la batería estándar de pruebas de genotoxicidad. No se han realizado estudios longitudinales sobre el potencial carcinogénico del medicamento.

Indicaciones.

Enfermedad de Gaucher tipo I de leve a moderada. Miglustat puede usarse solamente en el tratamiento de pacientes que han tenido reacciones de hipersensibilidad a la imiglucerasa o que no han respondido adecuadamente a la misma. Tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C.

Dosificación.

La terapia debe ser dirigida por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad. ZAVESCA®puede tomarse con o sin alimentos. 1. Para el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Gaucher. Adultos: Se recomienda una dosis inicial de 100 mg administrada tres veces al día. Puede resultar necesario reducir la dosis a 100 mg una o dos veces al día en caso de presentarse diarrea. Niños, adolescentes y ancianos: No se cuenta con experiencia del uso de ZAVESCA®en pacientes menores de 18 años ni mayores de 70 años. Insuficiencia renal: Los datos farmacocinéticos indican un aumento de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 mL/min/ 1,73 m2, deberá iniciarse la administración de ZAVESCA®a una dosis de 100 mg dos veces al día. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 30-50 mL/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de ZAVESCA®a una dosis de una única cápsula de 100 mg al día. No se recomienda el uso de ZAVESCA®en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2). 2. Para enfermeded de Niemann Pick C: Adulto: La dosis recomendada es 200 mg tres veces al día. En pediatría: En mayores de 12 años la dosis es de 200 mg tres veces al día. En menores de 12 años la dosis debe ajustarse de acuerdo a la superficie corporal: Superficie corporal >1.25: 200 mg tres veces al día. Superficie corporal >0.88 - 1.25 200 mg dos veces al día. Superficie corporal >0.73 - 0.88 100 mg tres veces al día. Superficie corporal >0.47 - 0.73 100 mg dos veces al día. Superficie corporal ≤ 0.47 100 mg una vez al día.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al producto o a sus componentes. Embarazo y lactancia. El medicamento requiere sistemas de planificación familiar (contracepción) tanto para hombres como para mujeres. Enfermedad renal, hepática, inflamatoria intestinal.

Reacciones adversas.

Se relacionan a continuación las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos con ZAVESCA®en 82 pacientes, según el sistema corporal afecto y su frecuencia (muy frecuente >1/10, frecuente >1/100, < 1/10). La mayoría de los efectos adversos fueron moderados o leves. Trastornos del metabolismo y la nutrición:Muy frecuentes: Pérdida de peso. Frecuentes: Disminución del apetito, aumento de peso. Trastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes: Temblores, mareos, cefaleas, calambres en las piernas. Frecuentes: Parestesia, neuropatía periférica, disfunción cognitiva. Trastornos visuales:Muy frecuentes: Trastornos de la visión. Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: Diarrea, flatulencia, dolor abdominal, náuseas, estreñimiento, vómitos. Frecuentes: Dispepsia, distensión. Se ha observado una pérdida de peso en aproximadamente el 60% de los pacientes. El nivel más bajo se registró a los 12 meses con un promedio de pérdida del 6-7% del peso corporal seguido de una tendencia a ganar peso que se aproxima al valor basal. Se han observado reacciones adversas gastrointestinales que se presentan al inicio o de forma intermitente durante la terapia, en más del 80% de los pacientes. La mayoría de los casos son leves, resolviéndose o bien espontáneamente o bien tras la disminución de la posología. Es probable que el mecanismo de acción sea por inhibición de las disacaridasas en el tracto gastrointestinal. Los casos de diarrea responden a loperamida.

Precauciones.

Enfermedad renal, hepática, inflamatoria intestinal. Disturbios de la excreción de la bilirrubina, disturbios de la secreción biliar. Enfermedades vasculares, trombo-embólicas, hipertensión arterial, diabetes severa con cambios vasculares. Durante el tratamiento prolongado se recomienda realizar valorización médica a intervalos de 6 meses. Poblaciones especiales: Insuficiencia Renal: Los datos fármaco-cinéticos indican un aumento de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda usar Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave /depuración de creatinina de < 30 mL/min/1,73m2) No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2). Fertilidad:Los estudios en ratas han demostrado que el miglustat afecta en forma adversa los parámetros del esperma (motilidad y morfología. Se recomienda antes de buscar embarazo el paciente varón debe suspender Zavesca y mantener medidas anticonceptivas por tres meses. Las mujeres en edad gestacional deben usar medidas anticonceptivas y lo mismo se recomienda en los pacientes varones mientras estén en tratamiento con Zavesca. Precauciones durante su uso: Tremor:Aproximadamente 37% de los pacientes en estudio clínicos en Enf. de Gaucher tipo 1 y en 58% de pacientes con Niemann-Pick tipo informaron tremor durante el tratamiento. En Enf. de Gaucher tipo 1 esos tremores eran de predominio en manos, generalmente iniciaban en primer mes de terapia y en muchos casos se resolvieron entre 1 a 3 meses durante el tratamiento. La reducción de dosis puede mejorar el tremor en días, ocasionalmente es necesario descontinuar el tratamiento. Molestias Gastrointestinales:Los eventos gastrointestinales, principalmente diarrea se han observado en más del 80% de pacientes, sea al iniciar terapia o intermitentemente durante el tratamiento. El posible mecanismo es la inhibición de las disacaridasas intestinales como la sucrasa-isomaltasa en tracto digestivo ocasionando reducción de la absorción de disacáridos de la dieta. En la práctica clínica los eventos gastrointestinales inducidos por miglustat han respondido a modificaciones individualizadas de la dieta (por ejemplo reducción de ingesta de sucrosa, lactosa o de otros carbohidratos), tomar Zavesca entre comidas, y/o usar antidiarreicos como loperamida. En algunos pacientes es necesario reducción temporal de la dosis. En los pacientes con diarrea crónica u otros eventos gastrointestinales persistentes que no responden a esas intervenciones deben ser investigados de acuerdo con la práctica clínica. Zavesca no ha sido evaluado en pacientes con historia de enfermedad gastrointestinal, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal.

Interacciones.

Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de ZAVESCA®y cerezyme puede dar lugar a una disminución de exposición al miglustat (en un pequeño estudio de grupo en paralelo se observó una reducción de miglustat de aproximadamente el 22% en Cmáx y una disminución del 14% en el ABC). Así mismo, en este estudio se constató un efecto nulo o limitado de ZAVESCA®en la farmacocinética de Cerezyme. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han referido mareos como reacción adversa frecuente, no debiendo conducir ni utilizar máquinas los pacientes que experimenten mareos.

Conservación.

A menos de 30°C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Vida útil: Tres (3) años.

Sobredosificación.

No se han descrito síntomas agudos de sobredosificación. No obstante, durante los ensayos clínicos se ha administrado ZAVESCA®a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses en pacientes VIH positivos. Entre los efectos adversos observados se encuentran granulocitopenia, mareos y parestesia. También se han observado leucopenia y neutropenia en un grupo similar de pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día.

Presentación.

Caja de cartón por 5 blíster ACLAR/PVC por 18 cápsulas de 100 mg cada una (Reg. San. INVIMA 2010M-0010736).