NORVIR

Agente antirretroviral.

Composición.

Las tabletas recubiertas de ritonavir están disponibles para administración oral en una concentración de 100 mg.

Indicaciones.

Ritonavir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes con la infección del VIH-1.

Dosificación.

Adultos: Tabletas. La dosis recomendada de ritonavir es de 600 mg (6 tabletas), administrada dos veces al día vía oral y debe administrarse preferiblemente con los alimentos. Ritonavir tabletas debe ser ingerido como tabletas completas sin masticarlas, romperlas ni triturarlas. El uso de un programa de titulación de la dosis puede ayudar a reducir los eventos adversos que surgen del tratamiento, mientras se mantienen niveles apropiados de ritonavir en plasma. Ritonavir debe iniciarse a una dosis no inferior a 300 mg administrados dos veces diarias por un período de 3 días y aumentar la dosis en incrementos de 100 mg administrados dos veces diarias hasta 600 mg administrados dos veces diarias, durante un período no mayor a 14 días. Los pacientes deben ser conscientes que los eventos adversos observados frecuentemente, tales como alteraciones gastrointestinales leves a moderadas y parestesias, pueden disminuir durante el curso de la terapia. Los pacientes no deben mantener una dosis de 300 mg, administrada dos veces diarias, por más de 3 días. Regímenes de combinación que contienen IP dual: La experiencia clínica con una terapia dual que incluye dosis terapéuticas de ritonavir con otro inhibidor de la proteasa (IP) es limitada. Ritonavir inhibe extensamente el metabolismo de la mayoría de inhibidores de proteasa disponibles. Por consiguiente, deben tenerse en cuenta la interacción farmacocinética y los datos de seguridad de los agentes involucrados, al considerar la terapia dual con ritonavir. En esta clase de agentes existe una extensa resistencia cruzada. Se debe considerar la combinación de dos PI que cubran mínimamente los patrones de resistencia. El uso de ritonavir en tales regímenes debe estar guiado por estos factores. Para el uso de ritonavir con el saquinavir se ha usado una titulación cautelosa de la dosis al comenzar la terapia con ritonavir a una dosis de 300 mg, administrados dos veces diarias. Para el uso de ritonavir con el indinavir se ha usado una titulación cautelosa de la dosis al comenzar la terapia con ritonavir a una dosis de 200 mg, administrados dos veces diarias, con incrementos de 100 mg administrados dos veces diarias hasta alcanzar 400 mg, administrados dos veces diarias en el intervalo de dos semanas. Pacientes pediátricos: Ritonavir debe ser usado en combinación con otros agentes antirretrovirales. La dosis recomendada de ritonavir en niños mayores de 1 mes de edad es de 350 a 400 mg/m2de área de superficie corporal, administrada dos veces al día vía oral, sin exceder la dosis de 600 mg administrados dos veces diarias. Ritonavir debe ser iniciado a la dosis de 250 mg/m2y puede aumentarse la dosis a intervalos de 2 a 3 días en 50 mg/m2de área de superficie corporal, administrada dos veces al día. Si los pacientes no toleran la máxima dosis diaria debido a eventos adversos, se debe usar como terapia de mantenimiento la máxima dosis tolerada en combinación con otros agentes antirretrovirales. Siempre que sea posible, la dosis debe administrarse usando una jeringa calibrada con la dosis.

El sabor amargo de la formulación líquida de ritonavir puede reducirse si se mezcla con leche achocolatada, Advera®o Ensure®, tomada en el lapso de una hora después de recibir la dosis.

Contraindicaciones.

Ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ritonavir o a cualquiera de los excipientes de la formulación. Cuando se coadministra ritonavir con otros inhibidores de la proteasa, consultar la información de prescripción completa para ese inhibidor de la proteasa incluyendo las contraindicaciones. Los estudios in vitro han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de muchas biotransformaciones mediadas por el citocromo P450. Basados principalmente en una revisión de la literatura, se espera que ritonavir produzca grandes aumentos en las concentraciones en plasma de los fármacos metabolizadas por el citocromo P450. Fármacos que están contraindicados con ritonavir:

Reacciones adversas.

Cuando se coadministre ritonavir con otros inhibidores de la proteasa, consultar la información de prescripción completa para ese inhibidor de la proteasa incluyendo los eventos adversos. Adultos: Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia, entre los pacientes a quienes se les ha administrado ritonavir solo o en combinación con otros fármacos antirretrovirales fueron gastrointestinales (incluyendo diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal (superior e inferior)), trastornos neurológicos (incluyendo parestesia y parestesia oral); y fatiga/astenia.

Pediátricos: Eventos adversos que surgen del tratamiento: Se estudió ritonavir en 265 pacientes pediátricos de edad mayor a 1 mes a 21 años de edad. El perfil de eventos adversos pediátricos observado durante los estudios clínicos y durante la experiencia postmercadeo fue similar al de los pacientes adultos. Vómito, diarrea y erupción cutánea/alergia eran los únicos eventos adversos relacionados con el fármaco, de intensidad moderada a severa, observados en mayor o igual a 2% de los pacientes pediátricos enrolados en los estudios clínicos de ritonavir. Anormalidades de laboratorio: Ocurrieron las siguientes anormalidades de laboratorio grados 3-4 en mayor o igual a 3% de los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento sólo con ritonavir o en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa: neutropenia (9%), hiperamilasemia (7%), trombocitopenia (5%), anemia (4%) y AST elevado (3%). Experiencia postmercadeo: Trastornos del sistema nervioso: Ha habido reportes post-mercadeo de ataques. No se ha establecido la relación causa-efecto. Trastornos de la nutrición y de metabolismo: Se ha reportado deshidratación asociada usualmente con síntomas gastrointestinales que algunas veces resultan en hipotensión, síncope o insuficiencia renal. Síncope, Hipotensión ortostática, se ha reportado también insuficiencia renal sin deshidratación conocida. Trastornos cardiacos: Se ha reportado infarto del miocardio. Trastornos de las mamas y del sistema reproductivo: Se ha reportado menorragia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Necrólisis epidérmica tóxica (NET). Determinaciones de laboratorio: Pacientes adultos que exceden los criterios límite extremos para las variables de química clínica y hematología, en los estudios combinados en fase II/fase III.

Advertencias.

Reacciones alérgicas:Se han reportado reacciones alérgicas, incluyendo urticaria, erupciones de la piel, broncoespasmo y angioedema. Se han reportado también raros casos de anafilaxis y del síndrome de Stevens-Johnson. Reacciones hepáticas:Ritonavir se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. Por consiguiente, debe tenerse precaución al ser administrado este fármaco a pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. Han ocurrido elevaciones de la transaminasa hepática que exceden 5 veces el límite superior normal, hepatitis clínica e ictericia en pacientes que reciben ritonavir, solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales. Puede existir un riesgo incrementado de elevaciones de la transaminasa en pacientes con hepatitis B o C subyacente. Por consiguiente, debe ejercerse precaución al administrar ritonavir a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, anormalidades de las enzimas hepáticas o con hepatitis. Existen reportes post-mercadeo de disfunción hepática, incluyendo algunas fatalidades. Estas han ocurrido generalmente en pacientes que toman simultáneamente múltiples medicaciones y/o pacientes con SIDA avanzado. No se ha establecido una relación causal definitiva. Pancreatitis: Se ha observado pancreatitis en pacientes que reciben terapia con ritonavir, incluyendo aquellos que han desarrollado hipertrigliceridemia. Se han observado en algunos casos fatalidades. Los pacientes con la enfermedad de VIH avanzada pueden estar en riesgo incrementado de triglicéridos elevados y pancreatitis. Debe considerarse la pancreatitis si se observan síntomas clínicos (náuseas, vómito, dolor abdominal) o anormalidades en los valores de laboratorio (tales como valores incrementados de lipasa o amilasa en suero), sugestivos de pancreatitis. Los pacientes que exhiben estos signos o síntomas se deben evaluar y debe descontinuarse la terapia con ritonavir si se hace un diagnóstico de pancreatitis. Diabetes mellitus/hiperglucemia: Durante la vigilancia post-mercadeo se ha reportado la aparición de novo de diabetes mellitus, exacerbación de la diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia, en pacientes infectados con VIH que reciben terapia inhibidora de la proteasa. Algunos pacientes requirieron iniciación de la terapia con insulina o ajustes de la dosis de insulina y de otros agentes hipoglucémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos ha ocurrido cetoacidosis diabética. En estos pacientes que descontinuaron la terapia inhibidora de la proteasa, persistió la hiperglucemia en algunos casos. Debido a que estos eventos fueron reportados voluntariamente durante la práctica clínica, no pueden hacerse estimados de la frecuencia y tampoco se ha establecido una relación causal entre la terapia inhibidora de la proteasa y estos eventos. Toxicidad en neonatos pretérmino: No se ha establecido una dosis segura y efectiva de ritonavir solución oral en la población de neonatos pretérmino. Ritonavir solución oral contiene los excipientes alcohol (43.2% v/v) y propilenglicol (26.57% p/v). Ritonavir solución oral no debe ser administrado a neonatos pretérmino en el periodo postnatal inmediato, debido a posible toxicidad. Cuando se administra concomitantemente con propilenglicol, el etanol inhibe competitivamente el metabolismo del propilenglicol, lo cual puede conducir a elevación de la concentración. Los neonatos pretérmino pueden estar en un riesgo incrementado de eventos adversos asociados al propilenglicol debido a una menor habilidad de metabolizar el propilenglicol, llevando así a acumulación y a potenciales eventos adversos. Las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que serán administrados a infantes deben tomarse en cuenta para evitar la toxicidad por estos excipientes.

Interacciones.

Antipsicóticos: Debe ejercerse precaución cuando se coadministra ritonavir con quetiapina. Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina se incrementen, lo cual puede causar toxicidades relacionadas a la quetiapina. Corticosteroides: No se recomienda el uso concomitante de ritonavir y fluticasona u otro glucocorticoide que sea metabolizado por la isoforma citocromo P3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento sopese el riesgo de efectos sistémicos por corticosteroides, incluyendo el síndrome de Cushing y supresión adrenal. El uso concomitante de ritonavir y propionato de fluticasona pueden aumentar significativamente las concentraciones del propionato de fluticasona en plasma y reducir las concentraciones del cortisol en suero. Se han reportado efectos sistémicos del corticosteroide, incluyendo el síndrome de Cushing y supresión adrenal, al ser coadministrado ritonavir con el propionato de fluticasona o budesonida, administrados inhalada o intranasalmente. Inhibidores de la PDE-5: No se recomienda la coadministración de ritonavir con avanafil. Debe ejercerse precaución particular al prescribir el sildenafil, tadalafil o vardenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil, en pacientes que reciben ritonavir. La coadministración de ritonavir con estos fármacos es de esperar que aumente sustancialmente sus concentraciones y puede resultar en eventos adversos asociados incrementados, tales como hipotensión y erección prolongada. El uso simultáneo de sildenafil con ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Productos herbales: Los pacientes que reciben ritonavir no deben usar productos que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), ya que puede esperarse que la coadministración reduzca las concentraciones en plasma de ritonavir. Esto puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, simvastatina y lovastatina, son altamente dependientes de la isoforma CYP3A para el metabolismo, por consiguiente, el uso concomitante de ritonavir con la simvastatina o con la lovastatina, está contraindicado debido a un riesgo incrementado de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver Contraindicaciones). Debe ejercerse precaución y se debe considerar reducir la dosis si se usa ritonavir simultáneamente con la atorvastatina, que se metaboliza en un menor grado a la isoforma CYP3A4. Mientras que la eliminación de la rosuvastatina no depende de la isoforma CYP3A, se ha reportado una elevación de la exposición a la rosuvastatina con la coadministración de ritonavir. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la pravastatina o la fluvastatina. Antagonista del alfa1-adrenorreceptor: Basados en los resultados de un estudio de interacción del fármaco con el ketoconazol, otro potente inhibidor de la isoforma CYP3A4 y alfuzosina, se espera un incremento significativo en la exposición a la alfuzosina en presencia de ritonavir (600 mg, administrados dos veces diarias). Por consiguiente, no debe coadministrarse el alfuzosina con ritonavir. Antimicobacteriano: El saquinavir/ritonavir no deben administrase junto con el rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad severa (presentando un aumento en las transaminasas hepáticas) si los 3 fármacos se administran concomitantemente. Inhibidor de la proteasa: El tipranavir coadministrado con 200 mg de ritonavir se ha asociado con reportes de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunas fatalidades. Se garantiza vigilancia extra en pacientes con hepatitis B crónica o con coinfección con hepatitis C, ya que estos pacientes tienen un riesgo incrementado de hepatotoxicidad. Resistencia/resistencia cruzada: El potencial para la resistencia cruzada con el VIH entre los inhibidores de la proteasa, no se ha explorado completamente. Por consiguiente, se desconoce el efecto que tenga la terapia con ritonavir sobre la actividad de los inhibidores de la proteasa, administrados subsecuentemente o de común acuerdo. Pruebas de laboratorio: Se ha asociado a ritonavir con alteraciones en los triglicéridos, colesterol, SGOT, SGPT, GGT, CPK y el ácido úrico. Deben hacerse análisis de laboratorio adecuados antes de comenzar la terapia con ritonavir y a intervalos periódicos, o si aparecen algunos signos o síntomas clínicos durante la terapia. Hemofilia: Existen reportes de sangrado incrementado, incluyendo hematomas espontáneos sobre la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia Tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se suministró el factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos reportados, se continuó o se reintrodujo la terapia inhibidora de la proteasa. Se ha postulado una relación causal aunque no se ha establecido un mecanismo de acción. Prolongación del intervalo PR: Ritonavir ha mostrado causar una prolongación modesta asintomática del intervalo PR en algunos pacientes. Existen reportes raros de bloqueo aurículoventricular de segundo o tercer grado, en pacientes que reciben ritonavir, y con enfermedad estructural cardiaca subyacente y anormalidades preexistentes del sistema de conducción, o en pacientes que reciben fármacos que se sabe prolongan el intervalo PR (tales como el verapamilo o el atazanavir). Ritonavir debe ser usado con precaución en tales pacientes. Redistribución de la grasa: Se ha observado en pacientes que reciben agentes antirretrovirales redistribución/acumulación de la grasa corporal, incluyendo obesidad central, agrandamiento de la grasa dorso-cervical (joroba de búfalo), emaciación periférica y facial, agrandamiento de los senos y "apariencia similar a los pacientes que padecen síndrome de Cushing", en los pacientes que reciben terapia con agentes antirretrovirales. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son actualmente desconocidos. No se ha establecido una relación causal. Trastornos de los lípidos: La terapia de ritonavir, sola o combinada, con saquinavir ha resultado en incrementos sustanciales en la concentración de los triglicéridos totales y del colesterol. El análisis de los triglicéridos y del colesterol debe hacerse antes de comenzar la terapia de ritonavir y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos de los lípidos deben manejarse de forma clínicamente adecuada. Síndrome de reconstitución inmune: Se ha reportado síndrome de reconstitución inmune en pacientes infectados con el VIH, tratados con una terapia antirretroviral combinada, incluyendo el Norvir®. Durante la fase inicial de la terapia antirretroviral combinada, cuando el sistema inmune responde, los pacientes pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones asintomáticas u oportunistas residuales (tales como las infecciones producidas por el Mycobacterium avium, el citomegalovirus, Pneumocystis jiroveci pneumonia o la tuberculosis) que pueden requerir evaluación y tratamiento adicional. Los desórdenes autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) se han reportado que ocurren también en el establecimiento de la reconstitución autoinmune, sin embargo, el tiempo para su comienzo es más variable y puede ocurrir varios meses luego de iniciado el tratamiento.

Presentación.

Caja con frasco plástico de alta densidad x 30 tabletas. Registro sanitario: Invima 2010M-0011465.