DAXIM

Cardioprotector. Inotrópico.

Descripción.

Levosimendan es un agente inotrópico con un mecanismo de acción único, es un sensibilizador al calcio, el cual incrementa la contractibilidad cardiaca aumentando la sensibilidad del miocardio al calcio. Como resultado, levosimendan produce efectos inotrópicos positivos que son independientes de los receptores Beta y del AMP cíclico. Levosimendan también posee un efecto vasodilatador al abrir los canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular, lo cual produce relajación del músculo liso. La combinación de su acción inotrópica y vasodilatadora, resulta en un aumento en la fuerza de contracción con disminución de la precarga y poscarga en el miocardio. Levosimendan es un compuesto moderadamente lipofílico. Se diluye en agua 0.04 mg/mL, en etanol 7.8 mg/mL, su pH es 8 en buffer de fosfato (67 mM) 0.9 mg/mL. El concentrado de levosimendan es una solución clara, ligeramente amarilla para dilución previa a su administración. El color del concentrado se puede tornar naranja durante el almacenamiento, pero no hay pérdida de la potencia y el producto puede ser utilizado hasta la fecha de expiración indicada, si se han seguido las instrucciones de almacenamiento. El levosimendan incrementa la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles al unirse a la troponina C cardiaca de una manera dependiente de calcio. El levosimendan incrementa la fuerza de contracción pero no modifica la relajación ventricular. Adicionalmente, el levosimendan abre los canales de potasio sensibles a ATP en el músculo liso, induciendo vasodilatación sistémica, arterial coronaria y venosa sistémica. Levosimendan ha demostrado propiedades in vitro de inhibir la fosfodiesterasa III. La relevancia de estos últimos efectos a las concentraciones terapéuticas no es clara. En los pacientes con falla cardiaca, las acciones inotrópico-positiva dependiente de calcio y vasodilatadora de levosimendan resultan en incremento de contracción, reducción de precarga y postcarga, sin afectar adversamente la función diastólica. El levosimendan activa el miocardio aturdido después en pacientes después de angioplastia coronaria transluminal percutánea y trombolisis. Los estudios hemodinámicos en pacientes voluntarios sanos y en pacientes con falla cardiaca estable e inestable han demostrado efecto dosis dependiente de levosimendan administrado intravenosamente con el uso de dosis de carga (3 a 24 microgramos por kilogramo) y en infusión continua (0,05 a 0,2 microgramos por kilogramo por minuto). Comparado con placebo, Levosimendán incrementa el gasto cardiaco, el volumen de eyección, fracción de eyección y la frecuencia cardiaca y reduce la tensión arterial sistólica, la tensión arterial diastólica, la presión pulmonar capilar en cuña, la presión auricular derecha y la resistencia vascular periférica y la resistencia vascular periférica. La infusión de levosimendan incrementa el flujo en las arterias coronarias en pacientes que se están recuperando de cirugía coronaria e incrementa la perfusión miocárdica en pacientes con falla cardiaca. Estos beneficios se obtienen sin incremento significativo en el consumo de oxígeno. El tratamiento con infusión de levosimendan disminuye significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. No incrementa las dosis de catecolamina a las dosis recomendadas.

Composición.

Cada 1 mL de solución inyectable contiene: Levosimendan 2.5 mg.

Indicaciones.

Tratamiento a corto plazo de falla cardiaca crónica severa agudamente descompensada. Falla cardíaca aguda. Falla cardíaca aguda post-quirúrgica. Falla cardíaca aguda post infarto agudo del miocardio. Pre-acondicionamiento quirúrgico cardiaco. Debe ser utilizado como coadyuvante en situaciones donde la terapia convencional es insuficiente y se hace necesaria una terapia inotrópica de apoyo.

Dosificación.

La dosis y duración del tratamiento debe ser individualizada de acuerdo a la condición clínica del paciente y a su respuesta. Debido a que una disminución excesiva en la presión cardiaca de llenado cardíaco puede limitar la respuesta a levosimendan, se debe corregir la hipovolemia severa previo a la infusión de levosimendan a través de la administración de líquidos parenterales. El tratamiento debe ser comenzado con una dosis de carga de 6 a 12 microgramos/kg/min administrada en diez minutos, seguido de infusión continua de 0,1 microgramos/kg/min. La dosis de carga baja de 6 microgramos/kg está recomendada para pacientes con uso endovenoso concomitante de vasodilatadores o inotrópicos o ambos al inicio de la infusión. Las dosis de carga alta dentro de este rango pueden causar respuestas hemodinámicas intensas y asociarse a incremento transitorio de los efectos adversos. La respuesta de los pacientes debe evaluarse con la dosis de carga o dentro de los 30 a 60 minutos del ajuste de la dosis al igual que con la indicación clínica. Si la respuesta se considera excesiva (hipotensión, taquicardia), la velocidad de infusión se debe disminuir a 0,05 mcg/kg/min o descontinuada (ver Advertencias y Precauciones). Si se tolera la dosis inicial de carga y se requiere incremento de los efectos hemodinámicos, la velocidad de infusión puede incrementarse a 0,2 mcg/kg/min. La duración recomendada de administración en pacientes con descompensación de insuficiencia cardiaca crónica severa descompensada es 24 horas. No se ha demostrado signos de desarrollo de fenómeno de rebote después de la descontinuación de levosimendan. Los efectos de levosimendan persisten por lo menos durante 24 horas y pueden durar hasta nueve días después de terminar la infusión de 24 horas. Ancianos: No se requiere de ajuste de dosis en los ancianos. Disfunción renal:Se debe usar levosimendan con precaución en pacientes con disfunción renal leve y moderada, no se debe usar en pacientes con disfunción severa (depuración de creatinina < 30 mL/min). Disfunción hepática:Se debe usar levosimendan con precaución en pacientes con disfunción hepática leve y moderada. No se debe usar en pacientes con disfunción hepática grave. Niños:No se debe usar Levosimendan en niños y adolescentes menores de 18 años. Preparación y tasas de infusión:Para preparar la infusión de 0,05 mg/mL se debe mezclar 10 mL de levosimendan concentrado 2,5 mg/mL con 500 mL de glucosa (dextrosa) al 5%. La siguiente tabla detalla las velocidades de infusión para la dosis de carga y de mantenimiento con una mezcla de 0.05 mg/mL de levosimendan.

Para preparar la infusión de 0.025 mg/mL, se debe mezclar 5 mL de levosimendan concentrado 2.5 mg/mL con 500 ml de glucosa (dextrosa) 5%. La siguiente tabla detalla las velocidades de infusión para la dosis de carga y de mantenimiento con una mezcla de 0.025 mg/mL de levosimendan.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a Levosimendan ó a cualquiera de los componentes. Obstrucción mecánica marcada que afecte el llenado ventricular, volumen sistólico o ambos. Hipotensión severa y taquicardia. Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/minuto) e insuficiencia hepática severa. Historia de Torsades de Pointes. Solo podrá emplearse durante el embarazo si el posible beneficio para la madre justifica los posibles riesgos para el feto. Las mujeres tratadas no deberán amamantar dentro de los 14 días siguientes a la infusión. Deberá emplearse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o renal. No deberá administrarse en pacientes menores de 18 años.

Reacciones adversas.

En los ensayos clínicos placebo-controlados de falla cardiaca crónica agudamente descompensada (programa REVIVE), el 53% de los pacientes experimentaron reacciones adversas, las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea. En un ensayo clínico dobutamina-controlado de falla cardiaca crónica agudamente descompensada (SURVIVE), el 18% de los pacientes experimentaron reacciones adversas, las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión, extrasistoles ventriculares, taquicardia y cefalea. La siguiente tabla describe las reacciones adversas que se presentaron en el 1% de los pacientes o más durante los ensayos clínicos REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 y 3001024. Si la incidencia de algún evento en particular en un ensayo individual fue mayor que aquella observada en los otros ensayos, entonces en la tabla se reporta la mayor incidencia. Los eventos considerados con menor probabilidad de relación con Levosimendán con mostrados por clasificación de sistemas y frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy común (≥ 1/10), común (≤1/100, ≥1/10).

Reacciones adversas posmercadeo:En la experiencia de posmercadeo, la fibrilación ventricular ha sido reportada en pacientes que se les ha administrado Levosimendán.

Advertencias.

Un efecto hemodinámico de Levosimendán, el cual podría verse más pronunciado en el inicio de la terapia, puede ser una disminución de la presión arterial sistólica y diastólica, por lo tanto, Levosimendán debe ser utilizado con precaución en pacientes con baja tensión basal sistólica o diastólica o en aquellos que tengan riesgo de un episodio de hipotensión. Para estos pacientes se recomienda un régimen de dosificación más conservador. El médico debe adaptar la dosis y la duración de la terapia a las condiciones y respuesta del paciente. La hipovolemia severa debe ser corregida previo a la infusión de Levosimendán. Si se observan cambios excesivos en la presión arterial o frecuencia cardiaca, la tasa de infusión debe ser disminuida o descontinuada. Los efectos hemodinámicos favorables sobre el gasto cardiaco y la presión pulmonar de cuña persisten por lo menos durante 24 horas después de descontinuar (durante 24 horas) la infusión. La duración exacta de todos los efectos hemodinámicos no se ha determinado, sin embargo, los efectos sobre la presión sanguínea duran de tres a cuatro días y los efectos sobre la frecuencia cardiaca de siete a nueve días. Esto se debe parcialmente a la presencia de metabolitos activos, que alcanzan su concentración plasmática máxima cerca de 48 horas después de haber terminado la infusión. Las interacciones con la eliminación de los metabolitos activos puede causar efectos hemodinámicas más pronunciados y duraderos (Ver Interacciones). Se ha recomendado el monitoreo no invasivo por al menos tres días después de terminar la infusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable. En pacientes con disfunción renal leve o hepática leve a moderada se recomienda prolongar el monitoreo al menos por cinco días. Levosimendán debe ser utilizado con precaución y con un estrecho monitoreo electrocardiográfico en pacientes con isquemia coronaria en curso, intervalo QTc prolongado a pesar de la etiología o cuando se reciba terapia médica concomitante que prolongue el intervalo QTc (ver Sobredosis). Levosimendán en infusión debe ser utilizado con precaución en pacientes con taquicardia, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias que potencialmente amenacen la vida. Consistente con la práctica médica actual, se debe hacer monitoreo de EKG, presión arterial y frecuencia cardiaca durante el tratamiento y la medición del gasto urinario. Se recomienda el monitoreo de estos parámetros por al menos tres dias posterior a la terminación de la infusión o hasta que el paciente se encuentre clínicamente estable. En pacientes con disfunción renal leve a moderada o hepática leve a moderada se recomienda prolongar el monitoreo al menos por cinco días. La infusión de levosimendan debe usarse cuidadosamente en pacientes con disfunción renal o hepática de leve a moderada. La eliminación del metabolito activo no se ha investigado en pacientes con disfunción hepática y solo parcialmente en pacientes con disfunción renal. La disfunción renal y hepática puede causar acumulación del metabolito activo, lo que puede prolongar e incrementar su efecto sobre la frecuencia cardiaca. La infusión de levosimendan puede causar disminución en la concentración de potasio sérico. Por esto, se debe corregir la hipopotasemia antes de iniciar la infusión de levosimendan, también se debe hacer control de la concentración sérica de potasio durante el tratamiento. Como con otros productos usados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, la infusión de levosimendan se puede acompañar de disminución en hematocrito y hemoglobina, se debe tener especial cuidado con los pacientes con isquemia cardiovascular y anemia concomitante. La experiencia con administración repetida de Levosimendán es limitada. La experiencia con el uso concomitante con agentes vasoactivos, incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxina) es limitado. Beneficios y riesgos deben evaluarse de forma individual para cada paciente. De acuerdo con la práctica médica actual, levosimendan debe ser utilizado con precaución cuando se utiliza con otros medicamentos vasoactivos intravenosos debido al potencial aumento en el riesgo de hipotensión. El uso de Levosimendán en pacientes con shock cardiogénico no ha sido estudiado. No hay información disponible del uso de levosimendan en las siguientes situaciones: cardiomiopatía restrictiva, cardiomiopatía hipertrófica, insuficiencia valvular mitral grave, ruptura de miocardio, taponamiento miocárdico, e infarto de ventrículo derecho. Levosimendan no debe ser administrado en niños ya que experiencia en el uso de levosimendan en niños o en adolescentes menores de 18 años es muy limitada. Hay experiencia limitada del uso de levosimendan en pacientes con falla cardiaca después de cirugía; y en pacientes con falla cardiaca severa en espera para transplante.

Interacciones.

Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que levosimendan es poco probable que cause interacciones significativas con agentes metabolizados por el citocromo P450 (CYP) debido a su aparente baja afinidad por las varias isoformas CYP. Una posible interacción entre los metabolitos activos OR-1855 y OR-1896 y otros medicamentos con efectos hemodinámicos podría llevar a efectos hemodinámicos pronunciados. La duración de este efecto podría durar más de los siete o nueve días tras la administración en infusión de levosimendan. No se han observado interacciones farmacocinéticas en los análisis de poblaciones que recibieron digoxina y levosimendan. La infusión de levosimendan puede ser usada en pacientes que reciben agentes beta-bloqueadores sin perder su eficacia. La coadministración de mononitrato de isosorbide y levosimendan en voluntarios sanos resultó en potenciación significativa de la respuesta hipotensora ortostática. El tratamiento concomitante con captopril no afectó las propiedades farmacocinéticas ni hemodinámicas de levosimendan. No se han observado interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas de levosimendan y alcohol.

Compatibilidad.

No se han observado incompatibilidades con levosimendan y las siguientes medicaciones en líneas intravenosas: Furosemida 10 mg/Ml. Digoxina 0.25 mg/mL. Nitroglicerina (ó gliceril trinitrato) 0.1 mg/mL.

Incompatibilidades.

No debe ser mezclado con otros productos medicinales o diluyentes exceptuando los relacionados en Dosificación y en Compatibilidades.

Estabilidad.

Estabilidad después de dilución: Una vez reconstituido se ha demostrado estabilidad hasta por 24 horas a 25°C. Desde el punto de vista microbiológico el producto debe ser usado inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones de almacenamiento serán responsabilidad del usuario. Su almacenamiento después de diluirlo no debe ser mayor a 24 horas.

Conservación.

Almacenar a temperatura entre 2 y 8°C.

Sobredosificación.

La sobredosis por levosimendan puede inducir hipotensión y taquicardia. En los estudios clínicos la hipotensión ha sido tratada exitosamente con agentes vasopresores (dopamina si hay falla cardiaca congestiva y adrenalina si se les ha realizado cirugía de corazón). Dosis altas (más de 0,4 microgramos por kilogramo por minuto) e infusión por más de 24 horas incrementan la frecuencia cardiaca y se asocian algunas veces a prolongación del intervalo QTc. Si ocurre sobredosificación con levosimendan, se debe controlar cuidadosamente el ECG, determinar los electrólitos y realizar monitoreo invasivo cardiovascular. La sobredosis de levosimendan causa acumulación de su metabolito activo en el plasma lo que va a causar efectos más marcados y duraderos sobre la frecuencia cardiaca lo que requerirá de prolongación de la duración del período de observación. Método de administración:Levosimendan concentrado es de uso hospitalario exclusivo. Siempre se debe determinar si existen facilidades adecuadas para la monitorización y experiencia en el uso de agentes inotrópicos. El levosimendan 2,5mg/mL concentrado debe diluirse antes de administrarse. Levosimendan contiene 2,5 mg/mL para infusión debe usarse una sola vez. Como cualquier producto de administración. Parenteral debe inspeccionarse visualmente para observar la presencia de partículas flotantes o cambios en el color antes de su aplicación. La infusión es solo para uso endovenoso y puede ser administrada a través de una línea central o periférica.

Presentación.

Viales de vidrio de 5 ó 10 mL que contienen 2.5 mg de levosimendan/mL. Registro sanitario: Invima 2012 M-0001639-R1.