SYNAGIS

Anticuerpo monoclonal contra el virus sincitial respiratorio.

Descripción.

El Palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido a un epítope en el sitio antigénico A de la proteína de fusión del virus sincitial respiratorio (VSR). Este anticuerpo monoclonal humanizado está compuesto de secuencias de aminoácidos 95% humanos y 5% murinos. Palivizumab está compuesto de dos cadenas pesadas y dos cadenas livianas que tienen un peso molecular de aproximadamente 148,000 Daltons. Palivizumab se presenta como un producto liofilizado estéril para reconstitución con agua estéril, para inyección intramuscular. Después de la reconstitución, palivizumab contiene los siguientes excipientes: 47 mM de histidina, 3.0 mM de glicina y 5.6% de manitol, y el principio activo, palivizumab, a una concentración de 100 miligramos por mL. El aspecto de la solución reconstituida debe ser transparente o ligeramente opalescente.

Composición.

Polvo Liofilizado Estéril para reconstituir a solución. Cada vial contiene Palivizumab 50 mg. Cada vial contiene Palivizumab 100 mg.

Propiedades.

Mecanismo de Acción:Palivizumab presenta actividad neutralizante e inhibitoria de la fusión contra VSR. Estas actividades inhiben la replicación del VSR en pruebas de laboratorio. Aunque en estudios de laboratorio puede aislarse cepas resistentes de VSR, palivizumab neutralizó un panel de aislados clínicos de VSR. Se ha demostrado que concentraciones séricas de palivizumab de aproximadamente 30 mcg/mL producen una reducción media de 99% en la replicación pulmonar de VSR en el modelo de la rata del algodón. Se evaluó la actividad neutralizante in vivo del principio activo de palivizumab en un estudio aleatorio, controlado con placebo, de 35 pacientes pediátricos con intubación traqueal debido a enfermedad por VSR. En estos pacientes, palivizumab redujo significativamente la cantidad de VSR en el tracto respiratorio inferior en comparación con los pacientes control.

Estudios clínicos.

La seguridad y eficacia de palivizumab fue evaluada en un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (Ensayo IMpact-VSR) de profilaxis para enfermedad por VSR en niños prematuros y niños con displasia broncopulmonar, y en un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de profilaxis para enfermedad por VSR en niños con enfermedad cardiaca congénita hemodinámicamente significativa (Estudio CHD). Estudio IMpact-VSR:Este ensayo, llevado a cabo en 139 centros en los Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido, estudió pacientes de 24 meses de edad o menores con displasia broncopulmonar (DBP) y pacientes prematuros (gestación de 35 semanas o menos) quienes tuvieron 6 meses de edad o menos al ingresar al estudio. Los pacientes con enfermedad cardiaca congénita no corregida fueron excluidos del enrolamiento. En este ensayo, 500 pacientes fueron aleatorizados para recibir cinco inyecciones mensuales de placebo y 1,002 pacientes fueron aleatorizados para recibir cinco inyecciones mensuales de 15 mg/Kg de palivizumab. Los pacientes fueron aleatorizados en el estudio, y se les sometió a seguimiento con respecto a la seguridad y la eficacia durante 150 días. Noventa y nueve por ciento de todos los participantes completaron el estudio y 93% recibieron las cinco inyecciones. El criterio de valoración primario fue la incidencia de hospitalización por VSR. Las hospitalizaciones por VSR ocurrieron en 53 de 500 (10.6%) pacientes en el grupo placebo y 48 de 1002 (4.8%) pacientes en el grupo palivizumab, una reducción del 55% (p < 0.001). Se observó reducción de las hospitalizaciones por VSR tanto en los pacientes enrolados con diagnóstico de DBP (34/266 [12.8%] del grupo placebo frente a 39/496 [7.9%] del grupo palivizumab) como en los pacientes enrolados con diagnóstico de prematuridad sin DBP (19/234 [8.1%] del grupo placebo frente a 9/506 [1.8%] del grupo palivizumab). Se observó reducción de las hospitalizaciones por VSR durante todo el transcurso de la estación de VSR. Entre los criterios de valoración secundarios, la incidencia de admisión a la UCI durante la hospitalización por infección por VSR fue menor en los participantes que recibieron palivizumab (1.3%) que en aquellos que recibieron placebo (3.0%), pero no hubo diferencia en la duración media de atención en la UCI entre los dos grupos para pacientes que requirieron atención en la UCI. En general, los datos no sugieren que la enfermedad por VSR fuese menos severa en los pacientes que recibieron palivizumab y que requirieron hospitalización debido a infección por VSR que entre los pacientes que recibieron placebo y que requirieron hospitalización debido a infección por VSR. Palivizumab no alteró la incidencia ni la duración media de hospitalización para enfermedad respiratoria no causada por VSR o la incidencia de otitis media. Estudio CHD (Enfermedad Cardiaca Congénita):Este ensayo, llevado a cabo en 76 centros en los Estados Unidos, Canadá, Francia, Alemania, Polonia, Suecia y el Reino Unido, estudió pacientes de 24 meses de edad o menos con CHD hemodinámicamente significativa. En este ensayo, 648 pacientes fueron aleatorizados para recibir cinco inyecciones mensuales de placebo y 639 pacientes fueron aleatorizados para recibir cinco inyecciones mensuales de 15 mg/Kg de palivizumab. El ensayo se llevó a cabo durante cuatro estaciones consecutivas de VSR. Se estratificó a los participantes según la lesión cardiaca (cianótica frente a otra) y se les sometió a seguimiento con respecto a la seguridad y la eficacia durante 150 días. Noventa y seis por ciento (96%) de todos los participantes completaron el estudio y 92% recibieron las cinco inyecciones. El criterio de valoración primario fue la incidencia de hospitalización por VSR. Las hospitalizaciones por VSR ocurrieron en 63 de 648 (9.7%) pacientes en el grupo placebo y 34 de 639 (5.3%) pacientes en el grupo palivizumab, una reducción del 45% (p=0.003). La reducción de las hospitalización por VSR fue consistente a lo largo del tiempo, a través de las regiones geográficas, a través de la estratificación según la lesión cardiaca anatómica (cianótica frente a otra), y dentro de los subgrupos de niños definidos por sexo, edad, peso, raza y presencia de anticuerpo neutralizante de VSR al ingreso del estudio. Los criterios secundarios de valoración de eficacia que mostraron reducciones significativas en el grupo palivizumab comparado con placebo, incluyeron días totales de hospitalización por VSR (reducción del 56%, p=0.003) y días totales con VSR con aumento de oxígeno suplementario (reducción del 73%, p=0.014). Estudio CHD Post-comercialización: Un estudio post-comercialización, retrospectivo, observacional, de cohortes no intervencionista se llevó a cabo en niños con enfermedad cardiaca congénita hemodinámicamente significativa (HSCHD por sus siglas en inglés) en 32 sitios en 10 países europeos (Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Noruega, Polonia, Eslovenia, España y Reino Unido). Los niños con HSCHD que tenían menos de 24 meses de edad cuando la primera dosis de Synagis fue administrada (N = 1009) fueron comparados respecto a la ocurrencia de eventos adversos primarios graves (PSAEs, por sus siglas en inglés) durante un período de observación de 8 meses con una cohorte histórica similar de niños a los que también se les diagnosticó HSCHD pero que no recibieron Synagis durante los primeros 24 meses de vida (N = 1009). Los niños fueron agrupados por edad, tipo de lesión cardíaca, y si habian tenido cirugía cardíaca correctiva previa. Los eventos adversos primarios graves -PSAEs- se definen como Eventos Adversos Serios -SAE- de infección, arritmia y muerte. Los eventos adversos primarios graves (PSAEs) relacionados con infección durante el periodo de revisión de 8 meses, se reportaron a una tasa significativamente menor en los niños que recibieron profilaxis (27,8% [281/1009]) en comparación con los niños a los cuales no se les aplicó la profilaxis (32,6% [329/1009]) (P = 0,023). La incidencia de PSAEs relacionados con arritmia, fue un 4,1% (41/1009) en los niños que recibieron profilaxis y el 3,9% (39/1009) en los niños a los que no se les aplico profilaxis (P >0,100). La incidencia de muerte por los PSAEs fue numéricamente inferior en los niños que habían recibido profilaxis (0,9% [9/1009]) en comparación con los niños que no recibieron profilaxis, 1,0% [10/1009]). Los resultados del estudio indican que no hay mayor riesgo de infecciones graves, arritmias graves, o muerte en los niños con HSCHD asociados con la profilaxis con Synagis en comparación con los niños que no recibieron profilaxis. Cómo se suministra:Palivizumab puede suministrarse como vial de uso único o como un kit que incluye un vial de uso único y una ampolla de agua estéril para inyección para reconstitución. La descripción de cada componente es la siguiente: Vial de uso único de palivizumab: vial de vidrio tipo I incoloro, transparente, de 4 mL con tapón y sello tipo flip-off que contiene 50 mg de polvo liofilizado para solución para inyección. Vial de uso único de palivizumab: vial de vidrio tipo I incoloro, transparente, de 10 mL con tapón y sello tipo flip-off que contiene 100 mg de polvo liofilizado para solución para inyección. Agua Estéril para Inyección: ampolla de vidrio tipo I incolora, transparente de 2 mL que contiene 1 mL de Agua Estéril para Inyección.

Indicaciones.

Prevención de las infecciones respiratorias bajas, serias provocadas por el virus sincitial respiratorio en pacientes pediátricos con alto riesgo, como son los niños nacidos después de una gestación menor de 35 semanas, dentro de sus primeros 6 meses de vida; ó los niños con displasia broncopulmonar dentro de sus primeros 24 meses de vida. Profilaxis del virus sincitial respiratorio en niños con enfermedad cardiaca congénita.

Dosificación.

La dosis recomendada de palivizumab es 15 mg/Kg de peso corporal, administrada una vez al mes durante periodos anticipados de riesgo de VSR en la comunidad. La primera dosis debe administrarse antes del comienzo de la estación de VSR y las dosis subsecuentes deben administrarse mensualmente durante toda la temporada de VSR. En los climas templados, la temporada de VSR se inicia por lo general en los meses de otoño y dura hasta la primavera; sin embargo, se ha reportado casos durante el verano. En climas tropicales, la temporada de VSR coincide con la temporada de lluvias. Para evitar el riesgo de reinfección, se recomienda que los niños que reciben palivizumab y se infecten con VSR continúen recibiendo dosis mensuales de palivizumab durante toda la temporada de VSR. Palivizumab se administra a una dosis de 15 mg/Kg una vez al mes por vía intramuscular, de preferencia en la cara anterolateral del muslo. El músculo glúteo no debe usarse rutinariamente como sitio de inyección debido al riesgo de daño al nervio ciático. La inyección debe administrarse utilizando la técnica aséptica Palivizumab estándar. Dosis por mes = Peso paciente (Kg) X 15mg/Kg ÷ 100mg/mL de Palivizumab. Los volúmenes de inyección de más de 1 mL deben administrarse como una dosis dividida. No se ha establecido la eficacia de Synagis a dosis menores a 15 mg por Kg, o dosis menos frecuentes al esquema mensual durante la temporada de VSR. Palivizumab reconstituido se administrará por inyección intramuscular solamente. Palivizumab no debe mezclarse con ningún fármaco o diluyente que no sea Agua Estéril para Inyección. Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas, debe usarse jeringas y agujas estériles desechables. No reutilizar las jeringas ni las agujas. Preparación para Administración, Nota:Tanto el vial de 50 mg como el de 100 mg tienen un exceso de llenado para permitir la extracción completa de los 50 mg ó 100 mg respectivamente, cuando el producto se reconstituye siguiendo las instrucciones descritas a continuación: Vial de 50 mg: Para reconstituir, retirar la banda de la tapa del vial y limpiar el tapón de goma con etanol al 70% o equivalente. Agregar lentamente 0.6 mL de agua estéril para inyección a un vial de 50 mg. El vial debe girarse suavemente durante 30 segundos para evitar la formación de espuma. NO AGITAR EL VIAL. El Palivizumab reconstituido debe permanecer a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos hasta que se aclare la solución. El Palivizumab reconstituido no contiene preservantes y debe administrarse dentro de las seis horas siguientes a la reconstitución. Vial de un solo uso. Desechar el contenido no utilizado. Cuando se reconstituye según se recomienda, la solución contiene 100 mg/mL de palivizumab. Vial de 100 mg: Para reconstituir, retirar la banda de la tapa del vial y limpiar el tapón de goma con etanol al 70% o equivalente. Agregar lentamente 1.0 mL de agua estéril para inyección a un vial de 100 mg. El vial debe girarse suavemente durante 30 segundos para evitar la formación de espuma. No agitar el vial. El Palivizumab reconstituido debe permanecer a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos hasta que se aclare la solución. El Palivizumab reconstituido no contiene preservantes y debe administrarse dentro de las seis horas siguientes a la reconstitución. Vial de un solo uso. Desechar el contenido no utilizado. Cuando se reconstituye según se recomienda, la solución contiene 100 mg/mL de palivizumab.

Contraindicaciones.

Palivizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a palivizumab o a cualquiera de sus excipientes. También está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros anticuerpos monoclonales humanizados.

Reacciones adversas.

Se muestran los eventos adversos al menos posiblemente relacionados a una causa asociada a palivizumab (RAM) por sistema/órgano y frecuencia (muy común: ≥ 1/10; común: ≥ 1/100 a < 1/10; poco común ≥ 1/1000 a < 1/100; raro: ≥ 1/10000 a < 1/1000) en estudios llevados a cabo en pacientes pediátricos prematuros y con displasia broncopulmonar, y en pacientes pediátricos con enfermedad cardiaca congénita (Tabla 1). Las reacciones adversas al medicamento (RAM) reportadas en los estudios pediátricos de profilaxis fueron similares en los grupos placebo y palivizumab. La mayoría de las RAM fueron transitorias y de severidad leve a moderada.

Advertencias.

Se han reportado reacciones alérgicas incluyendo casos muy raros de anafilaxia y shock anafiláctico, luego de la administración de palivizumab. En algunos casos, muertes han sido reportados (ver Reacciones adversas). Los medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad severa, incluyendo anafilaxia y shock anafiláctico deben estar disponibles para uso inmediato luego de la administración de palivizumab. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad severa, debe descontinuarse la terapia con palivizumab. Al igual que con otros agentes administrados a esta población, si se producen reacciones de hipersensibilidad más leves, debe tenerse precaución al volver a administrar palivizumab. Al igual que con cualquier inyección intramuscular, palivizumab debe administrarse con precaución a pacientes con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación. El vial de un solo uso de palivizumab no contiene preservantes. Las inyecciones deben administrarse dentro de seis horas después de la reconstitución. Una infección aguda o enfermedad febril moderada a severa puede justificar retardar el uso de palivizumab, a menos que, en opinión del médico, el retrasar la administración de palivizumab conlleve a un riesgo mayor. Una enfermedad febril leve, tal como una infección respiratoria superior leve, normalmente no es razón para aplazar la administración de palivizumab.

Interacciones.

No se han llevado a cabo estudios formales de interacción entre fármacos; sin embargo, no se han descrito interacciones hasta la fecha. En el estudio IMpact-VSR, la proporción de pacientes en los grupos tratados con placebo y palivizumab que recibieron las vacunas infantiles de rutina, vacuna contra la influenza, broncodilatadores o corticosteroides fue similar y no se observó un incremento de las reacciones adversas entre los pacientes que recibieron estos agentes en ninguno de los dos grupos. Debido a que el anticuerpo monoclonal es específico para VSR, no se espera que palivizumab interfiera con la respuesta inmune a vacunas, incluyendo vacunas virales vivas. Interacción de las Pruebas de Laboratorio/fármaco:Palivizumab puede interferir con pruebas de diagnóstico inmunológico de VSR, así como con algunas pruebas basadas en la detección de antígenos. Adicionalmente, palivizumab inhibe la replicación de virus en cultivos celulares y, por ello, puede también interferir con pruebas de cultivos virales. Palivizumab no interfiere con pruebas de Reacción en cadena de la polimerasa por transcripción inversa. La interferencia en las pruebas podría llevar a falsos negativos en los resultados del diagnóstico de VSR. Por tanto, los resultados de las pruebas de diagnóstico, cuando se obtengan, deben ser utilizados juntamente con hallazgos clínicos para orientar la decisión médica. Embarazo:Palivizumab no está indicado para uso adulto y no se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales. Tampoco se sabe si palivizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si podría afectar la capacidad reproductiva.

Presentación.

Kit con: Frasco vial x 50 mg de Palivizumab + ampolla de vidrio con 1 mL de agua para inyección. Registro sanitario: Invima 2011 M-014943- R1. Kit con: Frasco vial x 100 mg de Palivizumab + ampolla de vidrio con 1 mL de agua para inyección. Registro sanitario: Invima 2009 M-012562-R1.