HUMIRA

Inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF-alfa).

Los profesionales de la salud deben animar a los pacientes a leer la Guía del Medicamento que acompaña a su receta para un bloqueador del TNF.

Descripción.

Humira (adalimumab) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana (IgG1) recombinante que contiene únicamente secuencias peptídicas humanas. Humira fue creado usando la tecnología de exposición con fagos, lo que resulta en regiones variables con cadena pesada y liviana totalmente humanas, que le confiere especificidad al factor de necrosis tumoral humano (FNT) y secuencias de cadena liviana kappa y de cadena pesada de la IgG1humana. Humira se une con alta afinidad y especificidad al factor de necrosis tumoral soluble (FNT- alfa) y no a la linfotoxina (FNT- beta). Adalimumab se produce por tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión celular de mamíferos. Consiste de 1330 aminoácidos y tiene un peso molecular de aproximadamente 148 kilodaltons. Humira se suministra como una solución de adalimumab estéril, libre de preservantes para administración subcutánea. El producto está disponible en jeringa de vidrio prellenada para dosis única de 1 mL, en vial de vidrio para dosis única de 1 mL o en Pen prellenado para dosis única (Humira Pen -Jeringa prellenada en lapicero aplicador). La solución de Humira es clara e incolora, con un pH de aproximadamente 5.2. Cada Pen prellenado, jeringa o vial para dosis única de Humira contiene 40 mg de adalimumab por 0.8 mL (50 mg/mL).

Composición.

Cada jeringa prellenada (0.8 mL) contiene Adalimumab 40 mg.

Farmacología.

General: Adalimumab se une específicamente al FNT y neutraliza la función biológica del FNT al bloquear su interacción con los receptores FNT de superficie celular p55 y p75. El FNT es una citoquina que ocurre en forma natural que interviene en las respuestas inflamatorias e inmunológicas normales. Se han encontrado niveles elevados del FNT en el líquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide, incluyendo a pacientes con artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante y juegan un papel importante tanto en el proceso inflamatorio patológico como en la destrucción articular que son característicos de estas enfermedades. Se han encontrado también niveles elevados del FNT en placas psoriásicas. En psoriasis en placa, el tratamiento con Humira puede reducir el espesor epidérmico y la infiltración de las células inflamatorias. Se desconoce la relación entre estas actividades farmacodinámicas y los mecanismos por los cuales Humira ejerce sus efectos clínicos. El adalimumab también modula las respuestas biológicas que son inducidas o reguladas por el FNT, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración de los leucocitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con un CI50de 1-2 x 10-10 M). Farmacodinamia: Después del tratamiento con Humira se observó una disminución rápida en los niveles de reactantes de inflamación en fase aguda (proteína C reactiva [CRP, por sus siglas en inglés] y la tasa de eritrosedimentación [ESR, por sus siglas en inglés]) y de las citoquinas en suero [IL-6], en comparación con los niveles basales en pacientes con AR. También se observó un descenso en los niveles de la proteína C reactiva en pacientes con JIA, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa así como una reducción significativa en la expresión del FNT y de marcadores inflamatorios tales como el antígeno leucocitario humano (HLA-DR, por sus siglas en inglés) y mieloperoxidasa (MPO) en el colon de pacientes con enfermedad de Crohn. Los niveles séricos de las metaloproteinasas de matriz (MMP-1 y MMP-3) que producen la remodelación tisular responsable por la destrucción del cartílago también se disminuyeron después de la administración de Humira. Los pacientes con AR, AP y EA a menudo experimentan anemia leve a moderada y recuentos linfocitarios disminuidos, así como recuentos elevados de los neutrófilos y de plaquetas. Los pacientes tratados con Humira usualmente experimentaron mejoría en estos signos hematológicos de la inflamación crónica. La relación entre la concentración y eficacia de adalimumab en suero medida por los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR 20) parece seguir la ecuación de Emax de Hill, como se describe a continuación:

Se obtuvieron estimados de la CE50que oscilaron desde 0.8 y 1.4 mcg/mL obtenidos a través del modelo farmacocinético/farmacodinámico del recuento de articulaciones inflamadas, del recuento de articulaciones sensibles y de las respuestas del ACR 20 de pacientes que participaron en los ensayos en Fase II y III. Farmacocinética. Absorción:Después de la administración única por vía subcutánea (SC) de 40 mg de Humira a 59 individuos adultos sanos, la absorción y distribución de adalimumab fueron lentas, alcanzando la concentración pico promedio en suero aproximadamente cinco días después de la administración. La biodisponibilidad absoluta promedio de adalimumab calculada de 3 estudios con una dosis única subcutánea de 40 mg fue de 64%. Distribución y Eliminación:La farmacocinética de dosis únicas de adalimumab se determinó en varios estudios con dosis intravenosas oscilando desde 0.25 a 10 mg/Kg. El volumen de distribución (Vss) osciló desde 4.7 y 6.0 L, lo que indica que adalimumab se distribuye aproximadamente en forma similar entre los líquidos vasculares y extravasculares. Adalimumab se elimina lentamente, con depuraciones típicamente bajo 12 mL/h. La vida media en fase terminal promedio fue aproximadamente de dos semanas, oscilando entre 10 y 20 días en los estudios. La depuración y la vida media se mantuvieron relativamente inalteradas en el rango de dosis estudiado y la vida media terminal fue similar después de la administración intravenosa (IV) y SC. Las concentraciones del adalimumab en el líquido sinovial de varios pacientes con AR oscilaron desde 31 a 96% con respecto de las detectadas en suero. Farmacocinética en Estado de Equilibrio:La acumulación del adalimumab fue previsible con base en la vida media después de la administración SC de 40 mg de Humira en semanas alternas a pacientes con AR, con concentraciones mínimas promedio en estado de equilibrio de aproximadamente 5 mcg/mL sin administración concomitante de metotrexato (MTX) y de 8 a 9 mcg/mL (con MTX concomitante), respectivamente. Los niveles séricos mínimos de adalimumab en estado de equilibrio aumentaron aproximadamente en forma proporcional a la dosis, después de la administración SC de 20, 40 y 80 mg en semanas alternas y cada semana. En los estudios a largo plazo con dosificación durante más de dos años, no hubo evidencia de variaciones en la depuración con el tiempo. En los pacientes con psoriasis, la concentración mínima promedio en estado de equilibrio fue de 5 mcg/mL durante la monoterapia con 40 mg de adalimumab en semanas alternas. Los análisis farmacocinéticos en la población con datos de más de 1200 pacientes revelaron que la coadministración de MTX ejerció un efecto intrínseco en la depuración aparente de adalimumab (CL/F) (véase Interacciones). Como era de esperarse, hubo una tendencia hacia mayor depuración aparente de adalimumab con mayor peso corporal y en la presencia de anticuerpos antiadalimumab. También se identificaron otros factores menores; se pudo predecir mayor depuración aparente en pacientes tratados con dosis inferiores a la dosis recomendada y en pacientes con factor reumatoideo alto o con altas concentraciones de la proteína C-reactiva. Probablemente estos factores no son clínicamente importantes. En pacientes con enfermedad de Crohn, la dosis de carga de 160 mg de Humira en la Semana 0, seguida de 80 mg de Humira en la Semana 2, alcanza niveles séricos de adalimumab de aproximadamente 12 mcg/mL en la Semana 2 y en la Semana 4. Se observaron niveles mínimos promedio en estado de equilibrio de aproximadamente 7 mcg/mL en la Semana 24 y en la Semana 56, en pacientes con enfermedad de Crohn, luego de recibir una dosis de mantenimiento de Humira de 40 mg administrada en semanas alternas. En pacientes con colitis ulcerativa, una dosis de carga de 160 mg de Humira en la Semana 0, seguida de 80 mg de Humira en la Semana 2, alcanza concentraciones séricas de adalimumab de aproximadamente 12 mcg/mL durante el período de inducción. Se observaron niveles mínimos promedio en estado de equilibrio de aproximadamente 8 mcg/mL en pacientes con colitis ulcerativa luego de recibir una dosis de mantenimiento de Humira de 40 mg en semanas alternas. Poblaciones Especiales:Se investigó la farmacocinética en poblaciones especiales utilizando análisis farmacocinéticos poblacionales. Geriatría: La edad pareció tener un efecto mínimo en la depuración aparente de adalimumab. De los análisis de la población, la depuración promedio ajustada al peso en pacientes de 40 a 65 años (n=850) y mayor o igual a 65 años (n=287) fue 0.33 y 0.30 mL/h/Kg, respectivamente. Pediatría: Tras la administración de 24 mg/m2(hasta un máximo de 40 mg) por vía subcutánea en semanas alternas a pacientes comprendidos entre 4 a 17 años de edad, con artritis idiopática juvenil poliarticular (JIA), la concentración mínima promedio del adalimumab en suero en estado de equilibrio (valores medios desde la semana 20 a la 48) fue 5.6 ± 5.6 mcg/mL (102% CV) en la monoterapia con Humira y 10.9 ± 5.2 mcg/mL (47.7% CV) con la administración concomitante de metotrexato. Las concentraciones mínimas promedio en estado de equilibrio del adalimumab en suero para los individuos con un peso menor a 30 Kg, que recibían 20mg Humira por vía subcutánea en semanas alternas, como monoterapia o con metotrexato concomitantemente fueron 6.8 mcg/mL y 10.9 mcg/mL, respectivamente. Las concentraciones mínimas promedio en estado de equilibrio del adalimumab en suero para individuos con peso mayor o igual a 30 Kg que recibían 40 mg de Humira por vía subcutánea en semanas alternas, como monoterapia o con metotrexato concomitantemente fueron 6.6 mcg/mL y 8.1 mcg/mL, respectivamente. En pacientes con JIA comprendidos entre 2 < 4 años de edad o de 4 años de edad y con peso menor a 15 Kg bajo dosis de Humira de 24 mg/m2, la concentración mínima promedio del adalimumab en suero en estado de equilibrio fue 6.0 ± 6.1 mcg/mL (101% CV) en la monoterapia con Humira y 7.9 ± 5.6 mcg/mL (71.2% CV) con la administración concomitante de metotrexato. En pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn moderada a severamente activa, la dosis de inducción de adalimumab de etiqueta abierta fue 160/80mg u 80/40mg a las Semanas 0 y 2, respectivamente, dependiente del límite en el peso corporal a 40 Kg. A la Semana 4, los sujetos fueron ordenados aleatoriamente 1:1 ya fuera a la Dosis Estándar (40/20 mg en semanas alternas) o Dosis Baja (20/10 mg en semanas alternas) según los grupos de tratamiento de mantenimiento basados en su peso corporal. La media (±DE) de las concentraciones mínimas del adalimumab en suero que fueron alcanzadas a la Semana 4 fueron 15.7 ± 6.6 mcg/mL para los sujetos ≥ 40 Kg (160/80 mg) y 10.6 ± 6.1 mcg/mL para los sujetos < 40 Kg (80/40 mg). Para los sujetos que continuaron con su terapia aleatoria, la media (±DE) de las concentraciones mínimas del adalimumab en suero a la Semana 52 fueron 9.5 ± 5.6 mcg/mL para el grupo de Dosis Estándar y 3.5 ± 2.2 mcg/mL para el grupo de Dosis Baja. El promedio de las concentraciones mínimas se mantuvieron en los sujetos que siguieron recibiendo el tratamiento con adalimumab en semanas alternas durante 52 semanas. Para aquellos sujetos en los cuales se incrementó el régimen de la dosis de semanas alternas a régimen semanal, la media (±DE) de las concentraciones mínimas del adalimumab en suero a la Semana 52 fueron 15.3 ± 11.4 mcg/mL (40/20 mg, semanalmente) y 6.7 ± 3.5 mcg/mL (20/10 mg, semanalmente). Género:No se observaron diferencias farmacocinéticas relacionadas con el género después de la corrección con el peso corporal del paciente. Raza: No se esperarían diferencias en la depuración de la inmunoglobulina entre las razas. Según los datos limitados en no caucásicos, no se observaron diferencias cinéticas importantes para el adalimumab. Insuficiencia Hepática y Renal:No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Estados patológicos:Los voluntarios sanos y los pacientes con AR mostraron farmacocinéticas similares a adalimumab. Datos de seguridad preclínica: Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo especial para los humanos, con base en los estudios de toxicidad en dosis única, de toxicidad en dosis repetidas y de genotoxicidad. Carcinogénesis, Mutagénesis y Daño a la Fertilidad: No se han realizado estudios con animales con adalimumab a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico o su efecto en la fertilidad. No se observaron efectos clastogénicos ni mutagénicos de adalimumab en las pruebas in vivo de micronúcleo de ratón, ni en la prueba de Ames para Salmonella - Escherichia coli, respectivamente.

Indicaciones.

Adultos: Artritis Reumatoide:Humira está indicado para reducir los signos y síntomas, e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). Puede emplearse solo o en combinacion con metrotexate y otros agentes ARME. Artritis temprana. Espondilitis Anquilosante: Artritis psoriásica:Humira está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con artritis psoriásica (AP). Humira ha demostrado la inhibicion de la progresion del daño estructural y mejora la función física en pacientes con artritis psoriática. Enfermedad de Crohn:Humira está indicado en pacientes con enfermedad de Crohn (EC) que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab. Humira ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa ileocolónica. Humira induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de Crohn moderada a severa, reduce el riesgo de re-hospitalizacion y cirugía relacionada con la enfermedad de Crohn. Colitis Ulcerativa:Humira está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y/o 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias. Psoriasis en Placa:Humira está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa. Pediatría: Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular:Humira está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (JIA, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en niños y adolescentes de 4 a 17 años de edad. Enfermedad de Crohn en pediatría:Humira está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Dosificación.

Adultos: Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica y Espondilitis anquilosante: La dosis recomendada de Humira para pacientes adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante es de 40 mg administrados en semanas alternas en dosis única por via subcutánea. Metotrexato (MTX), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, análgésicos y otros FARMEs pueden continuarse durante el tratamiento con Humira. En artritis reumatoide, algunos pacientes que no toman simultáneamente MTX pueden obtener beneficio adicional al aumentar la frecuencia de la dosificación de Humira a 40 mg cada semana (Opcional). Enfermedad de Crohn:El régimen de dosificación recomendado de Humira para pacientes adultos con enfermedad de Crohn se inicia con 160 mg en el Día 1 (administrados como 4 inyecciones de 40 mg en un día o como 2 inyecciones de 40 mg al día por dos días consecutivos), seguido por 80 mg dos semanas más tarde (Día 15). Otras dos semanas más tarde (Día 29) comenzar con una dosis de mantenimiento de 40 mg administrada en semanas alternas. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo, 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con Humira. Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de Humira a 40 mg cada semana. Algunos pacientes que no hayan respondido a la semana 4 se pueden beneficiar de una terapia de mantenimiento continuo hasta la semana 12. La terapia continuada debe ser reconsiderada cuidadosamente en un paciente que no haya respondido dentro de este periodo de tiempo. Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica. Colitis Ulcerativa:El régimen de dosificación de inducción recomendado de Humira para pacientes adultos con colitis ulcerativa moderada a severa es de 160 mg en la Semana 0 (la dosis puede administrarse como cuatro inyecciones en un día o como dos inyecciones al día por dos días consecutivos) y 80 mg en la Semana 2. Después del tratamiento de inducción, la dosis recomendada es de 40 mg en semanas alternas, vía inyección subcutánea. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo, 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con Humira. Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica. Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de Humira a 40 mg cada semana. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza usualmente dentro de las semanas 2-8 de tratamiento. Adalimumab debe continuarse solamente en los pacientes que han presentado respuesta durante las primeras 8 semanas de terapia. Psoriasis en Placa:La dosis recomendada de Humira para pacientes adultos con psoriasis en placa es una dosis inicial de 80 mg, seguido por 40 mg, administrados en semanas alternas, comenzando una semana después de la dosis inicial. Pediatría: Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular:Nota: El estudio clínico que respalda la indicación se realizó utilizando una dosis por área de superficie corporal durante la fase controlada. En la parte de etiqueta abierta del estudio, la dosis fue cambiada a una dosis fija de acuerdo con un peso corporal límite. La dosis de Humira recomendada por la FDA para pacientes de 4 a 17 años de edad con artritis idiopática juvenil poliarticular se basa en el peso, como se muestra a continuación. Metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, AINEs o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con Humira.

Humira no se ha estudiado en niños menores de 2 años que padecen artritis idiopática juvenil poliarticular. Dosis de Humira recomendada en la Unión Europea (UE) para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular: La dosis de Humira recomendada para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, de 4 a 12 años, es de 24 mg/m2de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 40 mg de adalimumab, administrado en semanas alternas, por inyección subcutánea. El volumen para inyección se selecciona con base en la estatura y peso de los pacientes (Tabla 1). Un vial pediátrico de 40 mg está disponible para pacientes que necesitan ser administrados con menos de la dosis completa de 40 mg.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: Edad de 13 a 17 años: Para adolescentes de 13 a 17 años, se administra una dosis de 40 mg en semanas alternas sin importar el área de superficie corporal. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica generalmente se logra en el lapso de 12 semanas de tratamiento. Debe reconsiderarse cuidadosamente la terapia en un paciente que no responde en este período de tiempo. Enfermedad de Crohn en pediatría: Pacientes con peso corporal menor a 40 Kg:La dosis inicial (Día 1) es de 80 mg (dos inyecciones de 40 mg en el día 1), seguidas de 40 mg dos semanas después (Día 15). Dos semanas después (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento como sigue: Para enfermedad de Crohn severamente activa, 20 mg en semanas alternas. Para enfermedad de Crohn moderadamente activa, 10 mg en semanas alternas. Pacientes con peso corporal mayor o igual a 40 Kg:La dosis inicial (Día 1) es de 160 mg (cuatro inyecciones de 40 mg en el día 1 o dos inyecciones de 40 mg diarias por dos días consecutivos), seguidas de 80 mg dos semanas después (Día 15). Dos semanas después (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento como sigue: Para enfermedad de Crohn severamente activa, 40 mg en semanas alternas. Para enfermedad de Crohn moderadamente activa, 20 mg en semanas alternas. Algunos pacientes pueden beneficiarse al incrementar la frecuencia a un esquema semanal si se experimenta una exacerbación o una respuesta inadecuada. Humira no ha sido estudiado en niños de menos de 6 años de edad con Enfermedad de Crohn. Preparación de Humira:Humira debe utilizarse según la guía y supervisión médica. Los pacientes pueden autoinyectarse Humira si su médico determina su conveniencia y con seguimiento médico, si es necesario, después de entrenamiento adecuado en las técnicas de inyección subcutánea. Los sitios de autoinyección incluyen el muslo o el abdomen. Deben rotarse los sitios de inyección. Las nuevas inyecciones nunca deberán aplicarse en áreas donde la piel esté sensible, lesionada, enrojecida o endurecida. Antes de su administración, los productos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas extrañas y decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Humira no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa o vial. Todo producto no utilizado o el material de desecho deben descartarse de acuerdo con los requerimientos locales. Uso pediátrico:Humira no se ha estudiado en niños menores de 2 años de edad. No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento con Humira en pacientes pediátricos para otras indicaciones diferentes a la artritis idiopática juvenil poliarticular y enfermedad de Crohn en pacientes pediátricos. Uso geriátrico:Del número total de sujetos en los estudios clínicos llevados a cabo con Humira, el 10.3% tenía 65 o más años de edad, mientras que aproximadamente 2.2% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales respecto a la efectividad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Para esta población no se requieren ajustes en la dosificación.

Contraindicaciones.

Humira no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida a Humira o a cualquiera de sus excipientes.

Reacciones adversas.

Ensayos Clínicos en Artritis Reumatoide, Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular, Artritis Psoriásica, Espondilitis Anquilosante: Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerativa y Psoriasis: Humira fue estudiado en 8152 pacientes en ensayos controlados, pivote y de etiqueta abierta hasta por 60 meses o más. Estos ensayos incluyeron pacientes con artritis reumatoide con la enfermedad de corto y largo plazo, pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, así como artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y psoriasis. Los datos presentados a continuación se basan en estudios pivotales, controlados, con 5312 pacientes que recibieron Humira y 3133 pacientes que recibieron placebo o el comparador activo durante el periodo controlado. La proporción de pacientes que descontinuó el tratamiento debido a reacciones adversas durante la porción controlada, doble ciega de los estudios pivote fue 6.1% para pacientes tratados con Humira y de 5.8% para pacientes tratados con el control. Puede esperarse que aproximadamente el 14% de los pacientes experimente reacciones en el sitio de la inyección, con base en uno de los eventos adversos más comunes en los estudios clínicos controlados con adalimumab. En la Tabla 2 se muestran los eventos adversos relacionados con adalimumab al menos como posible causalidad, tanto clínicos como de laboratorio, por sistema/órgano y frecuencia (muy común: mayor o igual a 1/10; común: mayor o igual a 1/100 a menor a 1/10; poco común: mayor o igual a 1/1000 a menor a 1/100; raro: mayor o igual a 1/10,000 a menor a 1/1000). Se incluyó la frecuencia más alta observada entre las diferentes indicaciones. Un asterisco (*) aparece en la columna de sistema/órgano si se ha encontrado información adicional en las secciones Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones y Reacciones Adversas.

Población Pediátrica: En general, las reacciones adversas en los pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en los pacientes adultos. Reacciones en el Sitio de la Inyección: En los ensayos pivote controlados en adultos y niños, 13.6% tratados con Humira presentaron reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, hemorragia, dolor o inflamación) en comparación con 7.6% de los pacientes que recibieron el tratamiento control. La mayoría de estas reacciones en el sitio de la inyección se describieron como leves y generalmente no necesitaron la descontinuación del fármaco. Infecciones: En los ensayos pivotes controlados en adultos y niños, la tasa de infección fue de 1.52 por paciente-año en los pacientes tratados con Humira y 1.45 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. La incidencia de infecciones serias fue de 0.04 por paciente-año en los pacientes tratados con Humira y 0.03 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. Las infecciones consistieron principalmente de nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con Humira después que se resolviera la infección. En los estudios abiertos y controlados con Humira en adultos y niños, se reportaron infecciones serias (incluyendo infecciones fatales que ocurrieron raramente) que incluyen reportes de tuberculosis (incluyendo el área miliar y extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, histoplasmosis diseminada, neumonía por Pneumocystis carinii, aspergilosis y listeriosis). Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: No se observaron neoplasias en 203 pacientes entre 2 y 17 años de edad con una exposición de 605.3 paciente-año durante ensayos con Humira realizado en pacientes con artritis idiopática juvenil. Además, no se observaron neoplasias en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 258.9 paciente-año durante un ensayo con Humira realizado en pacientes con Enfermedad de Crohn. Durante las partes controladas de los ensayos pivote con Humira en adultos, con una duración de 12 semanas como mínimo, en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada a severa, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y psoriasis, se observaron neoplasias distintas de linfoma y cáncer de piel del tipo no melanoma, en una tasa (intervalo de confianza (IC) del 95%) de 6.0 (3.7, 9.8) por 1000 paciente-año entre 4622 pacientes tratados con Humira versus una tasa de 5.1 (2.4, 10.7) por 1000 paciente-año entre 2828 pacientes tratados con el control (la mediana de la duración del tratamiento fue de 5.1 meses para los pacientes tratados con Humira y 4.0 meses para los pacientes tratados con control). La tasa (intervalo de confianza del 95%) de cáncer de piel del tipo no melanoma fue de 9.7 (6.6, 14.3) por 1000 paciente-año entre los pacientes tratados con Humira y 5.1 (2.4, 10.7) por 1000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control. De estos tipos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas ocurrió a una tasa (intervalo de confianza de 95%) de 2.6 (1.2, 5.5) por 1000 paciente-año entre los pacientes tratados con Humira y de 0.7 (0.1, 5.2) por 1000 paciente-año en los pacientes tratados con el control. La tasa de linfomas (intervalo de confianza del 95%) fue de 0.7 (0.2, 3.0) por 1000 paciente-año entre los pacientes tratados con Humira y de 1.5 (0.4, 5.9) por 1000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control. La tasa observada de neoplasias, aparte de linfoma y tipos de cáncer de piel del tipo no melanoma, es de aproximadamente 8.8 por 1000 paciente-año en la porción controlada de los ensayos clínicos y en los estudios de extensión de etiqueta abierta en curso y completados. La tasa observada de cáncer de piel del tipo no melanoma es aproximadamente 10.3 por 1000 paciente-año y la tasa observada de linfomas es de aproximadamente 1.4 por 1000 paciente-año. La mediana de la duración de estos estudios es aproximadamente 3.4 años e incluyó 5727 pacientes quienes recibían Humira al menos por 1 año o quienes desarrollaron una neoplasia dentro del año de haber iniciado la terapia, representando 24568 paciente-año de terapia. Autoanticuerpos: Se obtuvieron muestras séricas de los pacientes para evaluar los autoanticuerpos en distintos puntos de tiempo en los estudios I-V de AR. En estos ensayos adecuados y bien controlados, el 11.9% de los pacientes tratados con Humira y el 8.1% de los pacientes tratados con el placebo y con el control activo que tenían títulos de anticuerpos antinucleares basales negativos reportaron títulos positivos en la semana 24. Dos de los 3989 pacientes tratados con Humira en todos los estudios de AR, AP y EA, desarrollaron signos clínicos indicativos de síndrome similar al lupus de nueva aparición. Los pacientes mejoraron después de la interrupción del tratamiento. Ninguno de los pacientes desarrolló nefritis por lupus ni síntomas sobre el sistema nervioso central. Se desconoce el impacto del tratamiento con Humira a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Psoriasis: Aparición y Empeoramiento: Se han reportado casos de psoriasis de nueva aparición, incluyendo psoriasis pustular y psoriasis palmoplantar y casos de empeoramiento de psoriasis preexistente con el uso de bloqueadores del FNT incluyendo Humira. Muchos de estos pacientes se encontraban recibiendo inmunosupresores concomitantemente (por ejemplo, MTX, corticosteroides). Algunos de estos pacientes requirieron hospitalización. La mayoría de los pacientes presentaron mejoría de su psoriasis luego de la descontinuación del bloqueador del FNT. Algunos pacientes presentaron recurrencia de la psoriasis, cuando fueron reiniciados con un bloqueador del FNT diferente. La descontinuación de Humira debe considerarse para casos severos y en aquellos pacientes que no mejoran o empeoran a pesar de los tratamientos tópicos. Elevaciones de las Enzimas Hepáticas: En ensayos controlados de Fase 3 de HUMIRA (40 mg SC en semanas alternas) en pacientes con AR y APs con una duración de período de duración que oscila de 4 a 104 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN (Límite superior del rango normal) ocurrieron en 3.7% de los pacientes tratados con HUMIRA y 1.6% de los pacientes tratados con control. Debido a que muchos de los pacientes en estos ensayos también estaban tomando medicamentos que ocasionaban elevaciones de enzimas hepáticas (por ejemplo, AINEs, MTX), la relación entre HUMIRA y las elevaciones de enzimas no está clara. En ensayos controlados de Fase 3 de HUMIRA (Dosis iniciales de 160 mg y 80 mg, u 80 mg y 40 mg en los Días 1 y 15, respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas), en pacientes con enfermedad de Crohn con una duración del período de control que oscila de 4 a 52 semanas. Las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 0.9% de los pacientes tratados con HUMIRA y 0.9% de pacientes tratados con control. En ensayos controlados de Fase 3 de HUMIRA (dosis iniciales de 160 mg y 80 mg en los Días 1 y 15 respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas) en pacientes con colitis ulcerativa con una duración de período de control oscilando de 1 a 52 semanas. Las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 1.5% de pacientes tratados con HUMIRA y 1.0 % de los pacientes tratados con control. En ensayos controlados de Fase 3 de HUMIRA (dosis inicial de 80 mg, luego 40 mg en semanas alternas), en pacientes con psoriasis en placa con control, en un periodo de duración de 12 a 24 semanas. Las elevaciones de ALT≥ 3 x LSN ocurrieron en 1.8% de los pacientes tratados con HUMIRA y 1.8% de los pacientes tratados con control. En ensayos controlados de Fase 3 de HUMIRA (40 mg en semanas alternas) en pacientes con espondilitis anquilosante con un período de control de 12 a 24 semanas, las elevaciones ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2.1% de pacientes tratados con HUMIRA y 0.8% de pacientes tratados con control. En el ensayo JIA, las pocas elevaciones de transaminasas observadas fueron pequeñas y similares en pacientes expuestos a placebo y a adalimumab y más que nada ocurrieron en combinación con metrotexato. En el estudio de fase 3 de HUMIRA en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn, se evaluó la eficacia y seguridad de dos regimenes de dosis de mantenimiento ajustados al peso corporal, después de terapia de inducción ajustada al peso corporal por hasta 52 semanas de tratamiento, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2.6% de los pacientes, de los cuales todos estuvieron expuestos concomitantemente a inmunosupresores en los niveles basales. A lo largo de todas las indicaciones en los ensayos clínicos los pacientes con con el ALT elevado fueron asintomáticas y en la mayoría de casos las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron con el tratamiento continuado. Sin embargo, ha habido muy raros informes postmercadeo de reacciones hepáticas severas incluyendo insuficiencia hepática en pacientes que reciben bloqueadores FNT, incluyendo adalimumab. La relación causal del tratamiento de adalimumab sigue siendo poco clara. Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina: En estudios realizados en adultos con enfermedad de Crohn, se observaron mayores incidencias de eventos adversos relacionados a infecciones malignas y serias con la combinación de Humira y azatioprina/6-mercaptopurina, comparado con los tratados solo con Humira. Reacciones Adversas Adicionales De la Vigilancia Postcomercialización o Ensayos Clínicos de Fase IV: Se reportaron eventos adversos durante el uso de Humira después de la aprobación. Debido a que estos eventos fueron reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con confiabilidad su frecuencia o establecer la relación causal a la exposición de Humira.

Advertencias.

Infecciones:Infecciones serias debidas a infecciones bacterianas, micobacterianas, micóticas invasivas (histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, aspergilosis, coccidioidomicosis), virales, por parásitos u otras infecciones oportunistas, han sido reportadas en pacientes que reciben agentes bloqueadores del FNT. También se ha reportado sepsis, casos raros de tuberculosis, candidiasis, listeriosis, Legionelosis y neumocistis con el uso de los antagonistas del FNT, incluyendo Humira. Otras infecciones serias observadas en ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han reportado hospitalizaciones o resultados fatales asociados con infecciones. Muchas de las infecciones serias han ocurrido en pacientes bajo tratamiento concomitante con agentes inmunosupresores que, junto con su enfermedad subyacente, pudieron haberlos predispuesto a las infecciones. El tratamiento con Humira no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas. Los pacientes que hayan estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que hayan viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o endémicas para enfermedades micóticas, tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis, se debe considerar el riesgo y los beneficios del tratamiento con Humira antes de comenzar la terapia (Ver Infecciones Oportunistas). Como ocurre con otros antagonistas del FNT, los pacientes deberán ser estrechamente controlados por infecciones, incluyendo la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con Humira. Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento con Humira deben ser vigilados estrechamente y recibir una evaluación diagnóstica completa. La administración de Humira debe suspenderse si un paciente presenta una nueva infección seria o sepsis y se debe iniciar la terapia antimicrobiana o antimicótica apropiada, hasta que las infecciones estén controladas. Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de Humira en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones. Tuberculosis:Se ha reportado tuberculosis, incluyendo reactivación y nuevos brotes de tuberculosis, en pacientes bajo tratamiento con Humira. Los reportes incluyen casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar (es decir, diseminada). Antes de iniciar la terapia con Humira, todos los pacientes deben ser evaluados por infección de tuberculosis tanto activa e inactiva ("latente"). Esta evaluación debe incluir una evaluación médica detallada de la historia del paciente en lo que respecta a tuberculosis o cualquier posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y una terapia inmunosupresora previa y/o actual. Se deben realizar pruebas de tamizaje apropiadas de acuerdo con las recomendaciones locales (por ejemplo, radiografía de tórax y prueba cutánea de tuberculina). Debe iniciarse el tratamiento de las infecciones latentes por tuberculosis antes de la terapia con Humira. Cuando se realiza la prueba cutánea de tuberculina para detección de la infección de tuberculosis latente se debe considerar positivo un tamaño de induración de 5 mm o mayor, aun si el paciente se ha vacunado previamente con el Bacilo de Calmette-Guerin (BCG)+. La posibilidad de tuberculosis latente no detectada se debe considerar especialmente en pacientes que han inmigrado o viajado a países con alta prevalencia de tuberculosis o quienes hayan tenido contacto cercano con una persona con tuberculosis activa. Si se diagnostica tuberculosis activa no se debe iniciar la terapia con Humira. Si se diagnostica tuberculosis latente se debe iniciar el tratamiento adecuado con tratamiento profiláctico antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con Humira, de acuerdo con las recomendaciones locales. El uso del tratamiento profiláctico antituberculoso también debe considerarseantes de iniciar el tratamiento con Humira en los pacientes con varios o significativos factores de riesgo de tuberculosis, a pesar de que presenten una prueba negativa para tuberculosis, y en pacientes con historia de tuberculosis latente o activa en los cuales no se puede confirmar que haya un curso adecuado del tratamiento. La decisión de iniciar una terapia antituberculosa en estos pacientes sólo se debe tomar luego de evaluar el riesgo de infección por tuberculosis latente y los riesgos de la terapia antituberculosa. Si es necesario, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis. El tratamiento antituberculoso de pacientes con infección de tuberculosis latente reduce el riesgo de reactivación en pacientes que reciben tratamiento con Humira. A pesar del tratamiento profiláctico para tuberculosis, han ocurrido casos de reactivación de tuberculosis en pacientes bajo tratamiento con Humira. Asimismo, se ha desarrollado tuberculosis activa en pacientes que reciben Humira cuya prueba de tamizaje para la infección por tuberculosis latente fue negativa y algunos pacientes que han sido tratados exitosamente contra tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis al ser tratados con agentes bloqueadores del FNT. Los pacientes que reciben Humira deben ser vigilados por signos y síntomas de tuberculosis activa, particularmente porque las pruebas para infección por tuberculosis latente pueden ser falsos negativos. El riesgo de resultados falsos negativos en una prueba cutánea de tuberculina se debe considerar especialmente en pacientes severamente enfermos o inmunocomprometidos. Se debe instruir a los pacientes que deben buscar la asesoría médica si se presentan signos/síntomas que sugieran una infección de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, pérdida de peso, febrícula, languidez) durante o después de la terapia con Humira. Otras Infecciones Oportunistas:Se han observado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones micóticas invasivas en pacientes que reciben Humira. Estas infecciones no se reconocen de manera consistente en los pacientes que reciben bloqueadores del FNT, lo cual ha resultado en retrasos del tratamiento apropiado, resultando algunas veces en desenlaces fatales. Los pacientes que toman bloqueadores del FNT son más susceptibles a infecciones micóticas serias, como histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis, aspergilosis, candidiasis y otras infecciones oportunistas. Aquellos pacientes que desarrollen fiebre, malestar, pérdida de peso, sudoración, tos, disnea y/o infiltrados pulmonares u otras enfermedades sistémicas serias, con o sin shock concomitante, deben buscar de inmediato atención médica para una evaluación diagnóstica. Para los pacientes que residen o que viajan a regiones donde las micosis son endémicas, se debe sospechar de infecciones micóticas invasivas si ellos desarrollan los signos y síntomas de posible infección micótica sistémica. Los pacientes están en riesgo de histoplasmosis y de otras infecciones micóticas invasivas y por lo tanto los médicos deben considerar un tratamiento antimicótico empírico hasta que el o los patógenos sean identificados. La prueba de antígeno y anticuerpo para histoplasmosis puede ser negativa en algunos pacientes con infección activa. Cuando sea factible, la decisión de administrar una terapia empírica antimicótica en estos pacientes, debe hacerse consultando un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones micóticas invasivas y debe tomarse en cuenta el riesgo de infección micótica severa y los riesgos de la terapia antimicótica. Se recomienda detener el uso de los bloqueadores del FNT en los pacientes que desarrollan una infección micótica severa hasta que la infección sea controlada. Reactivación de la Hepatitis B:El uso de agentes bloqueadores del FNT se ha asociado con reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre junto con la terapia bloqueadora del FNT ha sido fatal. La mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes que reciben concomitantemente otras medicaciones supresoras del sistema inmune, lo cual también puede contribuir a la reactivación del VHB. Los pacientes en riesgo de infección por VHB deben evaluarse para establecer una evidencia previa de infección por VHB, antes de iniciar la terapia bloqueadora del FNT. Los médicos deben tener precaución al prescribir bloqueadores del FNT en pacientes identificados como portadores del VHB. Los pacientes que son portadores del VHB y que requieren tratamiento con bloqueadores del FNT deben ser vigilados estrechamente por signos y síntomas de infección activa para VHB durante la terapia y por varios meses posteriores a su finalización. No hay información disponible sobre la seguridad o eficacia de los pacientes tratados que son portadores del VHB, con terapia antiviral en conjunto con terapia bloqueadora del FNT para prevenir la reactivación del VHB. En pacientes que desarrollan reactivación del VHB, debe suspenderse la administración de Humira y se debe iniciar una terapia antiviral efectiva con tratamiento de soporte apropiado. Episodios Neurológicos:Los antagonistas del FNT, incluyendo Humira, se han asociado en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo la esclerosis múltiple, neuritis óptica y la enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo el síndrome de Guillain Barré. Los médicos deben tener precaución en considerar el uso de Humira en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, preexistentes o de reciente aparición. Neoplasias:En las secciones controladas de los ensayos clínicos de los antagonistas del FNT, se han observado más casos de neoplasias incluyendo linfoma entre los pacientes que reciben un antagonista del FNT, comparados con los pacientes control. El tamaño del grupo control y la duración limitada de las secciones controladas de los estudios no permite llegar a conclusiones firmes. Además, existe un antecedente incrementado de riesgo de linfoma en los pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria prolongada y altamente activa, lo que complica la evaluación de riesgo. Durante los ensayos de etiqueta abierta a largo plazo con Humira, la tasa general de neoplasias fue similar a la esperada para una población general comparada por edad, género y etnia. Con el conocimiento actual, no puede excluirse un posible riesgo de desarrollo de linfomas u otras neoplasias en pacientes tratados con un antagonista del FNT. Se han reportado neoplasias, algunas fatales, entre niños y adolescentes quienes han recibido tratamiento con agentes bloqueadores del FNT. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas, incluyendo linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin. Los otros casos representaban una variedad de diferentes neoplasias e incluían neoplasias raras usualmente asociadas con inmunosupresión. Las neoplasias ocurrieron luego de una media de 30 meses de terapia. La mayoría de los pacientes estaba recibiendo inmunosupresores concomitantemente. Estos casos fueron reportados postcomercialización y son derivados de una variedad de fuentes incluyendo registros y reportes espontáneos postcomercialización. Después de la comercialización se han identificado reportes muy raros de linfoma de células T hepatoesplénicas (HSTCL, por sus siglas en inglés), un linfoma raro y agresivo que a menudo es fatal, en pacientes tratados con adalimumab. La mayoría de estos pacientes recibieron terapias previas con infliximab al igual que el uso concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, para la enfermedad inflamatoria intestinal. Se debería considerar el riesgo potencial con la combinación de azatioprina o 6-mercaptopurina y Humira. No es clara la asociación causal del HSTCL con el adalimumab. No se han realizado estudios que incluyan pacientes con una historia de neoplasia ni sobre el tratamiento continuo en pacientes que desarrollan neoplasia mientras reciben Humira. Por consiguiente, debe ejercerse precaución adicional al considerar el tratamiento de estos pacientes con Humira. Todos los pacientes y en particular aquellos con una historia médica de terapia inmunosupresora extensa, o pacientes con psoriasis con una historia de tratamiento con Psoralen y rayos UVA (PUVA), deben ser examinados para descartar la presencia de cáncer de piel de tipo no melanoma antes y durante el tratamiento con Humira. Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica asociados con el uso postcomercialización de un bloqueador del FNT en artritis reumatoide y otras indicaciones. Los pacientes con artritis reumatoide pueden presentar un riesgo mayor (hasta del doble) que la población general para el desarrollo de leucemia, incluso en ausencia de terapia con bloqueador del FNT. Con los datos disponibles actualmente, se desconoce si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollo de displasia o cáncer de colon. Todos los pacientes con colitis ulcerativa que están en riesgo de displasia o carcinoma de colon (por ejemplo, pacientes que han padecido colitis ulcerativa desde hace mucho tiempo o colangitis esclerosante primaria) o que tenían una historia previa de displasia o carcinoma de colon, deben ser evaluados para displasia a intervalos regulares antes de la terapia y a lo largo del curso de la enfermedad. Esta evaluación debe incluir colonoscopía y biopsias, según recomendaciones locales. Alergias:Las reacciones alérgicas serias asociadas con Humira en los estudios clínicos fueron raras. Se han recibido reportes de reacciones alérgicas serias incluyendo reacciones anafilácticas después de la administración de Humira. Si se presentara una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, deberá suspenderse inmediatamente la administración de Humira e iniciarse la terapia apropiada. La cubierta de la aguja de la jeringa contiene caucho natural (látex). Esto puede causar reacciones alérgicas graves en pacientes sensibles al látex. Reacciones Hematológicas:Se han hecho reportes aislados de pancitopenia incluyendo la anemia aplásica con los agentes bloqueadores del FNT. Eventos adversos del sistema hematológico, incluyendo citopenia médicamente significativa (por ejemplo, trombocitopenia, leucopenia) se han reportado con Humira. No es clara la relación causal de estos reportes con el uso de Humira. A todos los pacientes se les debe aconsejar solicitar atención médica inmediata si desarrollan signos o síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas (por ejemplo, fiebre persistente, hematoma, hemorragias, palidez) mientras reciben Humira. Se debe considerar la descontinuación de la terapia con Humira en pacientes con anormalidades hematológicas significativas confirmadas. Administración concomitante de FARMEs biológicos o antagonistas del FNT: Durante estudios clínicos se observaron infecciones serias debidas al uso concomitante de anakinra y otros antagonistas del FNT, etanercept, con ningún beneficio clínico adicional comparado con etanercept solo. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la terapia que combina etanercept y anakinra, pueden resultar toxicidades similares de la combinación de anakinra con otros antagonistas del FNT. Por tanto, la combinación de adalimumab y anakinra no es recomendada. La administración concomitante de adalimumab con otros FARMEs biológicos (por ejemplo, anakinra y abatacept) u otros antagonistas del FNT no es recomendada, debido al posible aumento en el riesgo de infecciones y otras interacciones farmacológicas potenciales. Inmunosupresión:En un estudio que incorporó a 64 pacientes con AR tratados con Humira, no hubo evidencia de depresión de la hipersensibilidad retardada, disminución de los niveles de inmunoglobulina, ni cambio los recuentos de células B y T efectoras ni en las células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés), monocitos/macrófagos ni neutrófilos. Vacunas:En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo realizado en 226 pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con Humira, se evaluaron las respuestas del anticuerpo a la administración concomitante de las vacunas del neumococo y de la influenza. Se lograron niveles de anticuerpos protectores a los antígenos del neumococo en 86% de los pacientes tratados en el grupo de Humira en comparación con 82% en el grupo de placebo. Un total de 37% de los pacientes tratados con Humira y 40% de los tratados con placebo logró un incremento de al menos dos veces en al menos tres de cinco antígenos del neumococo. En el mismo estudio, 98% de los pacientes tratados con Humira y 95% de los tratados con placebo lograron niveles protectores de anticuerpos a los antígenos de la influenza. Un total de 52% de los pacientes tratados con Humira y 63% de los tratados con placebo logró al menos un incremento de cuatro veces en al menos dos de tres de los antígenos de la influenza. Se ha recomendado que los pacientes pediátricos, si es posible, actualicen todas las inmunizaciones, según las directrices actuales de inmunización, antes de comenzar la terapia con Humira. Los pacientes que se tratan con Humira pueden recibir simultáneamente vacunas exceptuando las vacunas vivas. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas en pacientes tratados con Humira. No se recomienda la administración de vacunas vivas a infantes que estuvieron expuestos a adalimumab en el útero, por 5 meses después de la última inyección de adalimumab administrada a la madre durante el embarazo. Insuficiencia Cardiaca Congestiva:Humira no ha sido estudiado formalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), sin embargo, se ha reportado en estudios clínicos con otro antagonista del FNT una tasa más alta de eventos adversos relacionados con la ICC, incluyendo empeoramiento de la ICC y nueva aparición de ICC. Se han reportado también casos de empeoramiento de la ICC en pacientes que reciben Humira. Los médicos deben tener precaución al usar Humira en pacientes que tengan insuficiencia cardiaca y los deben vigilar cuidadosamente. Procesos Autoinmunes:El tratamiento con Humira puede resultar en la formación de anticuerpos autoinmunes. Se desconoce el impacto del tratamiento con Humira a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome similar al lupus después del tratamiento con Humira, la terapia debe descontinuarse (Ver Reacciones adversas - Autoanticuerpos). Uso geriátrico:La frecuencia de infección grave entre los individuos mayores de 65 años de edad tratados con Humira fue más alta que para los individuos menores de 65 años de edad. Del número total de individuos en los estudios clínicos con Humira, el 10.3% era de 65 años o mayores, mientras que aproximadamente el 2.2% tenía 75 años y mayores. Debido a que existe una incidencia más alta de infecciones en la población de personas de edad avanzada en general, debe tenerse precaución al tratar a estas personas.

Interacciones.

Cuando se administró Humira a 21 pacientes con AR con terapia estable con MTX, no hubo cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración sérica del MTX. Por el contrario, luego de una dosificación individual y múltiple, el MTX disminuyó las depuraciones aparentes del adalimumab en un 29% y 44%, respectivamente. Los datos no sugieren la necesidad de ajustar la dosis de Humira ni de MTX. No se han evaluado las interacciones entre Humira y otros fármacos aparte de MTX en estudios farmacocinéticos formales. En los ensayos clínicos, no se observaron interacciones cuando se administró Humira con FARMEs de uso frecuente (sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida y oro parenteral), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos. Interacción de las Pruebas de Laboratorio/fármaco:No existe interferencia conocida entre Humira y las pruebas de laboratorio. Embarazo y lactancia: Embarazo:Se realizó un estudio de desarrollo de toxicidad perinatal embrio-fetal en monos cynomolgus a dosis hasta de 100 mg/Kg (266 veces el área bajo la curva (ABC) humano cuando se administraron 40 mg por vía subcutánea (SC) con MTX cada semana ó 373 veces cuando se administraron 40 mg SC sin MTX) el cual no reveló evidencia de daño fetal asociado con adalimumab. Sin embargo, no existen estudios adecuados ni bien controlados realizados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios sobre el desarrollo y reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, Humira sólo debe utilizarse durante el embarazo en caso que sea estrictamente necesario. Se dispone de datos clínicos limitados en mujeres embarazadas expuestas a adalimumab. Sin embargo, adalimumab puede cruzar la placenta hacia el suero de los infantes nacidos de mujeres bajo tratamiento con adalimumab durante el embarazo. Por consiguiente, estos infantes pueden tener mayor riesgo de infecciones. No se recomienda la administración de vacunas vivas a infantes que estuvieron expuestos a adalimumab en el útero, por 5 meses después de la última inyección de adalimumab administrada a la madre durante el embarazo. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo durante el tratamiento con Humira. Trabajo de parto y parto: No se conocen los efectos de Humira en el trabajo de parto o parto. Madres en periodo de lactancia: No se conoce si adalimumab se excreta en la leche materna humana o si se absorbe por vía sistémica después de su ingestión. Sin embargo, debido a que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche y debido al potencial de reacciones adversas serias, no se recomienda la lactancia materna por al menos cinco meses después del último tratamiento con Humira. Se deberá decidir entre interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia de la medicación para la madre.

Conservación.

El producto debe mantenerse refrigerado a una temperatura entre 2°C a 8°C (36°F a 46°F), se recomienda almacenar la jeringa o el vial en el empaque exterior. No se debe congelar. Venta bajo fórmula médica.

Sobredosificación.

No se ha establecido la dosis máxima tolerada de Humira en humanos. No se ha observado toxicidad dosis limitante durante los ensayos clínicos con Humira. En los ensayos clínicos se administró a los pacientes dosis múltiples hasta de 10 mg/Kg sin evidencia de toxicidad dosis limitante. En el caso de sobredosificación, se recomienda controlar al paciente en caso de signos o síntomas de reacciones adversas o efectos e instituir inmediatamente el tratamiento sintomático adecuado.

Presentación.

Estuche por dos jeringas prellenadas cada una con un apósito embebido en alcohol. Kit con 2 estuches cada uno con un vial que contiene 40 mg de Adalimumab, 1 jeringa estéril, 1 aguja estéril, 1 adaptador estéril para vial y 2 apósitos embebidos en alcohol. Registro sanitario: Invima 2003M-0002933.