CAPEC

Antineoplásico.

Composición.

Cada tableta recubierta contiene Capecitabina 500mg.

Propiedades.

Mecanismo de acción: La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina con actividad antineoplástica, que administrado por vía oral actúa como un profármaco de 5-FU a partir de 5`-Deoxy-5- fluorouridina (5`-DFUR). A través de enzimas, la capecitabina se convierte a 5- Fluorouracilo (5-FU) in vivo. Tanto las células normales y tumorales metabolizan 5-FU a 5- fluoro-2 'desoxiuridina monofosfato (FdUMP) y 5-fluorouridina trifosfato (FUTP). Estos metabolitos causan daño celular por dos mecanismos diferentes: En primer lugar, FdUMP y el cofactor folato, N5-10-metilentetrahidrofolato, se unen a la timidilato sintasa (TS) para formar un complejo ternario covalente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir de 2'-desoxiuridilato. Timidilato es el precursor necesario de timidina trifosfato, esencial para la síntesis de ADN, por lo que la deficiencia de este compuesto puede inhibir la división celular. En segundo lugar, las enzimas de transcripción nuclear pueden incorporar erróneamente FUTP en lugar de uridina trifosfato (UTP) durante la síntesis de ARN. Este error metabólico puede interferir con procesamiento del ARN y la síntesis de proteínas.

Farmacocinética.

Absorción: Tras la administración oral de 1255mg/m2a pacientes con cáncer, CAPEC®alcanza un pico plasmático alrededor de 1.5 horas (Tmáx), con niveles pico de 5-FU un poco más tarde, a las 2 horas. La capecitabina atraviesa la mucosa intestinal en forma de molécula intacta y se absorbe de modo rápido y extenso, transformándose posteriormente de forma amplia en los metabolitos 5'-DFCR y 5'-DFUR. Los alimentos reducen la velocidad y el grado de absorción de CAPEC®con una media de Cpmáx y AUC 0-inf disminuido un 60% y 35% respectivamente. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas de Capecitabina y sus metabolitos es menor que 60% y no es dependiente de la concentración. La capecitabina se une principalmente a la albúmina humana (aproximadamente el 35%). Capecitabina tiene menos potencial de interacciones farmacocinéticas relacionadas con las proteínas plasmáticas. Biotransformación: La capecitabina es metabolizada por la carboxiesterasa hepática en 5'-desoxi-5- fluorocitidina (5'-DFCR), que se transforma después en 5'-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, la activación catalítica de 5'-DFUR tiene lugar mediante la timidina fosforilasa (ThyPase). Los enzimas que intervienen en la activación catalítica se localizan en los tejidos tumorales pero también se encuentran en los tejidos sanos, en niveles normalmente más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, la generación de 5-FU está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral. La capecitabina es metabolizada extensamente por enzimas a 5-FU. En el hígado, la carboxiesterasa hidroliza gran parte del compuesto 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). La citidina deaminasa, una enzima presente en la mayoría de tejidos, incluyendo los tumorales, convierte posteriormente 5'-DFCR a 5'-DFUR. La enzima, timidina fosforilasa (ThyPase), hidroliza 5'-DFUR a su fármaco activo 5-FU. Después de la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y los tejidos adyacentes fue 3,2 (osciló de 0,9 a 8,0). Excreción: Capecitabina y sus metabolitos son eliminados fundamentalmente por excreción urinaria; 95,5% de la dosis administrada de capecitabina es recuperado en orina. La excreción fecal es minima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, representando un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina. La vida media de eliminación de capecitabina y 5-FU aproximadamente de 0.75 horas.

Indicaciones.

Cáncer de mama:La biterapia con CAPEC®y docetaxel está indicado en el tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico. La terapia previa debería haber incluido una antraciclina. CAPEC®está indicada, además como monoterapia en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico resistente a una pauta antineoplásica con un taxano y una antraciclina, o cuando no está indicado proseguir el tratamiento antraciclínico. Cáncer colorrectal: CAPEC®está indicado como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon. CAPEC®está indicado como tratamiento de primera línea en el cáncer colorrectal metastásico. Cáncer gástrico:CAPEC®está indicado como tratamiento de primera línea en el cáncer gástrico avanzado.

Dosificación.

CAPEC®debería ser administrado enteros con agua, 30 minutos después de los alimentos. La dosis se calcula de acuerdo a la superficie corporal. Monoterapia (Cáncer Colorrectal Metastásico, adyuvante en Cáncer Colorrectal y Cáncer de mama metastásico):La dosis recomendada es de 1250mg/m2 administrados vía oral, dos veces al día (mañana y noche: equivalente a 2500mg/m dosis total al día) durante 2 semanas (14 días), seguido de un periodo de descanso de una semana, para un ciclo de 3 semanas (Ver tabla 1). Adyuvante en el tratamiento de pacientes con Cáncer de colon Dukes`C se recomienda para un total de 6 meses (Ejemplo CAPEC®1250mg/m vía oral dos veces a la semana por un periodo de 1 semana hasta 3 ciclos de un total de 8 ciclos (24 semanas).

En combinación con Docetaxel (Cáncer de seno metastásico): La dosis recomendada de CAPEC®es 1250mg/m dos veces al día por 2 semanas seguidos por 1 semana de descanso, combinada con docetaxel a 75mg/m en perfusión intravenosa durante 3 semanas. De acuerdo con la ficha técnica de docetaxel, la premedicación se iniciará antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación CAPEC®más docetaxel. La tabla 1 muestra la dosis total diaria de CAPEC®por superficie corporal y el número de comprimidos que debe tomar en cada dosis. Ajuste posológico durante el tratamiento: La dosis de CAPEC®deberá ser individualizada y optimizada de acuerdo al paciente. El paciente deben ser cuidadosamente seguimiento de la toxicidad y la dosis de CAPEC®deberá ser modificada según sea necesario para mejorar la tolerancia al tratamiento. La toxicidad debida a la administración de CAPEC®se puede controlar mediante tratamiento sintomático, interrupción de la dosis y ajuste de la dosis de CAPEC®. Una vez la dosis sea reducida, no deberá incrementarse en ningún momento posterior. Las dosis de CAPEC®no administradas debido a toxicidad no serán sustituidas. A continuación se incluyen las modificaciones posológicas recomendadas en función de la toxicidad: Monoterapia (Cáncer Colorrectal metastásico, adyuvante en Cáncer Colorrectal y Cáncer de mama metastásico):La modificación de la dosis de CAPEC®se describe en la tabla 2, recomendaciones según el tratamiento de las reacciones adversas.

En combinación con docetaxel (Cáncer de mama metastásico): La modificación de la dosis por toxicidad de CAPEC®se debe realizar según lo indicado en la tabla 2. Si al comienzo de un ciclo es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a CAPEC®o docetaxel, entonces la administración de todo el tratamiento se retrasará hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración ambos medicamentos. La pauta de reducción de la dosis de docetaxel cuando se utiliza en combinación con CAPEC®para el tratamiento del cáncer de mama metastásico se muestra en la Tabla 3. Ajuste de dosis en poblaciones especiales: Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal basal leve (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosis inicial. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada (aclaramiento de creatinina basal = 30 - 50mL/min) se recomienda administrar una dosis reducida que consistirá en un 75% de la dosis de capecitabina cuando se utiliza tanto en monoterapia o como en combinación con docetaxel (de 1250 mg/m2a 950 mg/m2dos veces al día). Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento, especificándose en la tabla 2 y 3. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renal son aplicables tanto para la monoterapia como para el tratamiento con docetaxel. Geriatría: Se recomienda tener precaución en la monitorización de los efectos de CAPEC®en ancianos. No hay suficientes datos para proporcionar una recomendación.

Contraindicaciones.

Pacientes alérgicos a la Capecitabina o cualquier otro de sus componentes. Antecedentes de reacciones graves o inesperadas a las fluoropirimidinas o alérgicos al fluorouracilo. Al igual que sucede con otras fluoropirimidinas. En pacientes con deficiencia conocida de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD). No debe administrarse con la sorivudina o sus análogos químicamente afines, como la brivudina. Está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal grave. Las contraindicaciones del docetaxel se aplican también a la biterapia con este medicamento y docetaxel. Situaciones especiales: Fertilidad y embarazo (Categoría D): La capecitabina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Capecitabina produjo mortalidad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductora en los animales. La capecitabina está contraindicada en el embarazo. Lactancia: Se desconoce si capecitabina se excreta en la leche materna. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con CAPEC®Pediatría: La seguridad y la efectividad de Capecitabina en niños no ha sido establecida. El uso de CAPEC®está contraindicado en niños y adolescentes. Pacientes de edad avanzada: Durante el tratamiento con capecitabina en monoterapia no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes ≥ 60 años si se compara con los pacientes más jóvenes. Cuando capecitabina se utilizó en combinación con otros medicamentos los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) desarrollaron más reacciones adversas a medicamentos de grado 3 y 4, incluyendo aquellas que conducen a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa monitorización de los pacientes ≥ 60 años. En combinación con docetaxel: se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento entre pacientes de 60 o más años. Para pacientes de 60 o más años se aconseja empezar el tratamiento con una reducción de dosis de capecitabina al 75% (950 mg/m2dos veces al día). Si no se observa toxicidad en pacientes ≥ 60 años tratados con una dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel, la dosis de capecitabina podría aumentarse con precaución a 1250 mg/m2dos veces al día.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-pantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo. Diarrea: Capecitabina puede inducir diarrea, aveces grave. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente monitorizados y recibir reemplazo de fluidos y electrolitos si llegaran a deshidratar. El Instituto Nacional de Cáncer de Canadá (NCIC) define la diarrea de grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día o deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones/dia o incontinencia y malabsorcion, y diarrea de grado 4 como un aumento de ≥ 10 deposiciones/dia o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. Si ocurre diarrea grado 2, 3 o 4, la administración de capecitabina debería ser interrumpida inmediatamente hasta que se resuelva la diarrea o disminuya la intensidad a grado 1. Cardiotoxicidad: La cardiotoxicidad observada con Capecitabina incluye infarto de miocardio/isquemia, angina de pecho, arritmias, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, alteraciones electrocardiográficas y cardiomiopatía. Estas reacciones adversas pueden ser más frecuentes en los pacientes con historia previa de enfermedad arterial coronaria. Deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD): Raramente, se ha asociado con el 5-FU una toxicidad grave e inesperada por una deficiencia en la actividad del DPD, (por ejemplo estomatitis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad). No se puede excluir ya que existe una relación entre los niveles bajos de DPD y el aumento de efectos tóxicos y potencialmente graves del 5-FU. Deshidratación y falla renal: La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse con mayor rapidez. La deshidratación puede causar una insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente o cuando capecitabina se da concomitantemente con otros medicamentos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda, secundaria por deshidratación, puede ser potencialmente mortal. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con capecitabina y se corregirá la deshidratación. No se reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las modificaciones de dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante. Insuficiencia renal: La incidencia de reacciones adversas grado 3 o 4 está aumentada en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población normal. Toxicidad muco-cutánea y dermatológica: Puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET). Debe interrumpirse el tratamiento con Capecitabina en los pacientes que sufran una reacción cutánea grave durante el tratamiento. Síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse. Cuando capecitabina y cisplatino se utilizan en combinación, no se recomienda el uso de la vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su uso podría disminuir la eficacia del cisplatino. En pacientes tratados con Capecitabina existe cierta evidencia que el dexpantenol es eficaz en la profilaxis del síndrome mano-pie. Hiperbilirrubinemia: Se debe interrumpir la administración de capecitabina en caso de que se presenten aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina >3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de >2,5 x ULN. El tratamiento con capecitabina en monoterapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta ≤ 3,0 x ULN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta ≤ 2,5 x ULN. Hematología: Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/L y/o recuento de trombocitos < 100 x 109/L no deberán ser tratados con capecitabina. Si alguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 109/L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/L, se debe interrumpir el tratamiento con capecitabina.

Interacciones.

Anticoagulantes derivados de cumarina:Se ha observado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tratados con capecitabina concomitantemente con anticoagulantes derivados de cumarina tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se producen en algunos días hasta varios meses tras iniciar la terapia con capecitabina y, en unos pocos casos, dentro del primer mes tras finalizar el tratamiento con capecitabina. Aquellos pacientes que tomen anticoagulantes derivados de cumarina concomitantemente con capecitabina deben monitorizarse de forma regular para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o INR) y la dosis del anticoagulante se ajustará convenientemente. Fenitoína: El nivel de fenitoína deben ser monitorizados cuidadosamente en pacientes que toman capecitabina y la fenitoína puede ser necesario reducir la dosis. Informes postcomercialización indican que algunos pacientes que recibieron capecitabina y fenitoína habían toxicidad asociada con fenitoína elevada los niveles. Estudios formales de interacción fármaco-fármaco con fenitoína: No se han realizado, pero el mecanismo de interacción se presume que es la inhibición de la isoenzima CYP2C9 por Capecitabina y/o de sus metabolitos. Se debe monitorizar regularmente a aquellos pacientes que tomen fenitoína concomitantemente con capecitabina para detectar aumento de la concentración plasmática de fenitoína. Leucovorina: La concentración de 5-Fluorouracilo es incrementada y su toxicidad mejorse mediante la Leucovorina. La muerte por enterocolitis severa, diarrea y dehidratación han sido reportados en pacientes de edad avanzada al recibir leucovorina y fluorouracilo semanal. Sustratos del citocromo P-450 2C9: Aparte de la warfarina, no hay interacciones entre medicamentos en los estudios formales que se han llevado a cabo entre la capecitabina y otros sustratos del CYP2C9. Se debe tener especial cuidado cuando se co-administra capecitabina y el sustrato 2C9 (p. ejemplo la fenitoína). Interacciones con los alimentos: En todos los ensayos clínicos, se les dio instrucción a los pacientes para tomar capecitabina dentro de los 30 minutos después de una comida. Se recomienda administrar capecitabina con alimentos.

Conservación.

Consérvese a temperatura entre 15 a 30°C en su envase y empaque original.

Información al paciente.

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico. CAPEC®debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. El médico le indicará que dosis necesita tomar, cuándo debe tomarla y durante cuánto tiempo necesita tomarla. Los comprimidos de CAPEC®se deben tragar enteros con agua y a los 30 minutos posteriores a la comida. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. En su lugar, continúe su pauta posológica habitual y consúltelo con su médico. Informe a su médico en caso de presentar los siguientes efectos adversos: diarrea, vómito, náuseas, dolor, enrojecimiento, hinchazón o llagas en la boca y/o garganta, reaccion cutanea en las manos y pies, fiebre, infecciones, dolor en el pecho y Sindrome de Steven-Johnson. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:La influencia de CAPEC®sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. CAPEC®puede causar mareos, fatiga y náuseas.

Presentación.

Caja por 1 frasco en HDPE con tapa en polipropileno blanca por 120 tabletas. Registro Sanitario INVIMA 2014M-0015032.