VECTIBIX

Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales.

Composición.

Cada frasco ampolla de 5 ml contiene: Panitumumab 100 mg, Acetato de sodio trihidrato (50 mM) 34 mg, Cloruro de sodio (100 mM) 29 mg. Ácido acético glacial para ajuste de pH a 5,8. Agua para inyectable c.s. Cada frasco ampolla de 20 ml contiene: Panitumumab 400 mg, Acetato de sodio trihidrato (50 mM) 136 mg, Cloruro de sodio (100 mM) 117 mg. Ácido acético glacial para ajuste de pH a 5,8. Agua para inyectable c.s. Cada ml de concentrado contiene 0.150 mmol de sodio, equivalentes a 3,45 mg de sodio.

Farmacología.

Mecanismo de acción:Panitumumab es un anticuerpo monoclonal recombinante IgG2 completamente humano que se une con gran afinidad y especificidad al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) humano. El EGFR es una glicoproteína transmembrana que pertenece a la subfamilia del receptor tipo I tirosin kinasas que incluyen al EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 y HER4. El EGFR promueve el crecimiento celular en los tejidos epiteliales normales, incluida la piel y el folículo capilar, y se expresa en una variedad de células tumorales. Panitumumab se une al dominio de fijación al ligando del EGFR e inhibe la autofosforilación del receptor inducida por todos los ligandos conocidos del EGFR. La unión de panitumumab al EGFR provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y un descenso en la producción de interleuquina 8 y del factor de crecimiento del endotelio vascular. El gen KRAS (homólogo del oncogén 2 viral Kirsten del sarcoma de rata) el gen NRAS (homólogo del oncogén viral RAS del neuroblastoma) son miembros altamente relacionados de la familia del oncogén RAS. Los genes KRAS y NRAS codifican a unas pequeñas proteínas ligadas a GTP implicada en la transducción de señales. Una variedad de estímulos, incluyendo aquellos provenientes de EGFR activa el KRAS y el NRAS que a su vez estimulan otras proteínas intracelulares para promover la proliferación celular, sobrevida celular y angiogénesis. Las mutaciones activadoras de los genes RAS ocurren frecuentemente en una variedad de tumores humanos y se han relacionado con la oncogénesis y progresión tumoral. Efectos farmacodinámicos: Los ensayos in vitro y los estudios in vivo en animales han demostrado que panitumumab inhibe el crecimiento y la sobrevida de las células tumorales que expresan EGFR. No se observaron efectos antitumorales en los tumores xenográficos humanos sin la expresión EGFR. La suma de panitumumab a la radiación, la quimioterapia u otros agentes terapéuticos determinados en estudios en animales generó un aumento de los efectos antitumorales en comparación con la radiación, la quimioterapia o los agentes terapéuticos solos. Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad. La inmunogenicidad de Vectibix ha sido evaluada a través de dos inmunoensayos de control diferentes para la detección de anticuerpos anti-panitumumab de unión: un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) de puente de disociación ácida y un inmunoensayo biosensor Biacore®. Para los pacientes a los que los análisis del suero dieron positivos en alguno de los inmunoensayos de detección, se realizó un ensayo biológico para detectar anticuerpos de neutralización. Como monoterapia: • La incidencia de los anticuerpos de unión (excluyendo los pacientes con predosis y pacientes con positivos transitorios) fue < 1% según la detectó el ensayo ELISA de disociación ácida y de 3,8% según la detectó el ensayo Biacore. La incidencia de los anticuerpos de neutralización (excluyendo la predosis y los pacientes positivos transitorios) fue < 1%. No hubo evidencia de perfiles de farmacocinética o toxicidad alterados en pacientes que desarrollaron anticuerpos a Vectibix. En combinación con quimioterapia basada en irinotecan u oxaliplatino:La incidencia de los anticuerpos de unión (excluyendo los pacientes con predosis positivos) fue 1,0% según la detectó el ensayo ELISA de disociación ácida y de < 1% según la detectó el ensayo Biacore. La incidencia de los anticuerpos de neutralización (excluyendo los pacientes positivos con predosis) fue < 1%. No se encontró evidencia de un perfil de seguridad alterado en pacientes que fueron positivos en los anticuerpos a Vectibix. La detección de formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo los anticuerpos de neutralización) en un ensayo podría estar influenciada por varios factores, incluida la metodología de ensayo, manipulación de muestras, sincronización de recolección de muestras, medicaciones concomitantes y enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos a panitumumab con la incidencia del paciente de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa. Farmacocinética: Cuando Vectibix se administra como un agente único o en combinación con quimioterapia muestra una farmacocinética no lineal. Luego de la administración de una dosis única de panitumumab como una infusión de 1 hora, el área debajo de la curva de tiempo de concentración (AUC) aumentó en forma no proporcional a la dosis (fue mayor) y el clearance (CL) de panitumumab disminuyó desde 30,6 a 4,6 ml/día/kg a medida que la dosis aumentó desde 0,75 hasta 9 mg/kg. Sin embargo, en dosis mayores a 2 mg/kg, el AUC de panitumumab aumenta en forma proporcional a la dosis. Luego del régimen de dosis recomendado (6 mg/kg dado una vez cada 2 semanas como una infusión de 1 hora), las concentraciones de panitumumab llegaron a niveles en fase estable durante la tercera infusión con un pico promedio (± SD) y con concentraciones de 213 ± 59 y 39 ± 14 mcg/ml, respectivamente. El AUC0-tau y CL promedio (± SD) fueron de 1306 ± 374 mcg•día/ml y 4,9 ± 1,4 ml/kg/día, respectivamente. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 7,5 días (rango: 3,6 a 10,9 días). Un análisis farmacocinético de población se llevó a cabo para explorar los efectos potenciales de las covariables seleccionadas de la farmacocinética de panitumumab. Los resultados sugieren que la edad (21-88), el género, la raza, la función hepática, la función renal, los agentes quimioterapéuticos y la intensidad de la tinción de la membrana EGFR (1+, 2+, 3+) en células tumorales no tuvieron un impacto evidente en la farmacocinética de panitumumab. No se realizaron estudios clínicos para examinar la farmacocinética de panitumumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Indicaciones.

Para ser usado en terapia combinada de quimioterapia, en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que expresa EGFR con RAS no mutado (tipo silvestre), de primera línea o después de falla de regímenes de quimioterapia que contienen fluoropiridina, oxaliplatino e irinotecan. Se recomienda que todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, que pueden recibir tratamiento anti-EFGR (panitumumab), se realicen pruebas para detectar mutaciones del gen RAS (KRAS y NRAS). El estado mutacional debe determinarse en un laboratorio experimentado con métodos de análisis validados para la detección de mutaciones KRAS (exones 2, 3 y 4) y NRAS (exones 2, 3 y 4). Si el tumor muestra una forma mutada de dicho gen, se contraindica el uso de panitumumab en combinación con oxaliplatino.

Dosificación.

Posología: Grupo etario: Pacientes mayores de 18 años de edad. El tratamiento de Vectibix debe estar supervisado por un médico experimentado en el uso de la terapia anti cancerosa. La dosis recomendada de Vectibix es 6 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada dos semanas. Antes de la infusión, Vectibix se debe diluir en inyección de cloruro de sodio al 0,9% hasta obtener una concentración final que no exceda los 10 mg/ml. Si un paciente desarrolla reacciones dermatológicas de grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o mayor, o que se consideran intolerables (ver Advertencias), se recomiendan las siguientes modificaciones de dosis:

Método de administración: Vectibix se debe administrar como una infusión intravenosa (IV) a través de una bomba de infusión utilizando un filtro de baja fijación a proteínas de 0,2 o 0,22 micrómetros dispuesto en línea, a través de una vía periférica o de un catéter permanente. El tiempo de infusión recomendado es de aproximadamente 60 minutos. Si la primera infusión es tolerada, entonces las siguientes infusiones pueden administrarse durante 30 a 60 minutos. Las dosis superiores a los 1000 mg se deben infundir durante aproximadamente 90 minutos. Una reducción en el índice de infusión de Vectibix podría ser necesaria en el caso que surjan reacciones relacionadas con la infusión. La vía de infusión se debe purgar con solución de cloruro de sodio antes y después de la administración de Vectibix para evitar la mezcla con otros productos medicinales o soluciones IV. No se debe administrar como inyección IV directa o en bolo. Un profesional de la salud debe diluir el producto Vectibix en una inyección de cloruro de sodio al 0,9% con una técnica séptica. No sacuda o agite el frasco ampolla enérgicamente. No administre Vectibix si observa una decoloración. Retirar la cantidad necesaria de Vectibix para una dosis de 6 mg/kg. Diluir en un volumen total de 100 ml. La concentración final no debe exceder los 10 mg/ml. Las dosis mayores a los 1000 mg se deben diluir en 150 ml con una inyección de cloruro de sodio al 0,9%. La solución diluida se debe mezclar con una inversión suave, no con agitación. No se han observado incompatibilidades entre Vectibix y la inyección de cloruro de sodio al 0,9% en bolsas de policloruro de vinilo o bolsas de poliolefina. Cualquier producto sin utilizar o material residual se debe desechar de acuerdo con los requerimientos locales. Poblaciones especiales: La seguridad y eficacia de Vectibix aún no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No existen datos clínicos para dar soporte al ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada. No se observaron diferencias generales en los estudios clínicos con monoterapia de Vectibix con respecto a la seguridad y eficacia entre pacientes de 65 años o más y pacientes jóvenes. Sin embargo, se informó un número aumentado de eventos adversos serios en pacientes de edad avanzada tratados con Vectibix en combinación con quimioterapia basada en irinotecan u oxaliplatino en comparación con únicamente quimioterapia. No existe un uso relevante de Vectibix en la población pediátrica en el tratamiento de indicación de cáncer colorrectal.

Contraindicaciones.

Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas o con riesgo de muerte a panitumumab o a alguno de los excipientes. La combinación de panitumumab con quimioterapia que contenga oxaliplatino está contraindicada en pacientes con cáncer colorrectal metastático RAS mutado o para los que se desconoce el estado RAS (ver Precauciones). Los pacientes con neumonía intersticial o fibrosis pulmonar.

Reacciones adversas.

En base a un análisis de todos los pacientes de ensayos clínicos con mCRC que reciben monoterapia de Vectibix y en combinación con quimioterapia (n = 2588), las reacciones adversas más comunes que se han informado son reacciones en la piel en el 93% de los pacientes. Estas reacciones se relacionan con los efectos farmacológicos de Vectibix, y la mayoría son leves a moderadas y con un 25% severas (grado 3 o más, NCI-CTC) y en < 1% con riesgo de vida (grado 4 NCI-CTC). Las reacciones adversas comúnmente informadas que se manifestaron en ≥ 20% de los pacientes fueron trastornos gastrointestinales [diarrea (50%), náuseas (41%), vómitos (27%), constipación (23%) y dolor abdominal (23%)]; trastornos generales [fatiga (37%), pirexia (20%)]; trastornos del metabolismo y nutrición [anorexia (27%)]; infecciones e infestaciones [paroniquia (20%)]; y trastornos en la piel y subcutáneos [rash (45%), dermatitis acneiforme (39%), prurito (35%), eritema (30%) y piel seca (22%)]. Excepto donde se indique, los datos en la tabla a continuación describen las reacciones adversas informadas en los estudios clínicos en pacientes con mCRC que recibieron Vectibix como único agente o en combinación con quimioterapia (n = 2588). Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente con respecto a la gravedad.

El perfil de seguridad de Vectibix en combinación con quimioterapia consistía en las reacciones adversas informadas de Vectibix (como una monoterapia) y las toxicidades del régimen de quimioterapia de base. No se observaron nuevas toxicidades o empeoramiento de las toxicidades previamente reconocidas más allá de los efectos aditivos esperados. Las reacciones de la piel fueron las reacciones adversas que aparecieron más frecuentemente en pacientes que recibieron Vectibix en combinación con quimioterapia. Otras toxicidades que se observaron con una frecuencia mayor en relación con la monoterapia incluyeron hipomagnesemia, diarrea y estomatitis. Estas toxicidades infrecuentemente generaron la discontinuación de Vectibix o de la quimioterapia. Trastornos gastrointestinales: La diarrea se informó principalmente como leve o moderada en severidad. La diarrea severa (NCI-CTC grado 3 y 4) fue informada en 2% de los pacientes tratados con Vectibix como monoterapia y en un 17% de pacientes tratados con Vectibix en combinación con quimioterapia. Hubo informes de disfunción renal aguda en pacientes que desarrollan diarrea y deshidratación. Reacciones relacionadas con la infusión: En todos los estudios clínicos sobre mCRC con monoterapia o terapia de combinación, las reacciones relacionadas con la infusión (que ocurren dentro de las 24 horas de cualquier infusión), que podrían incluir síntomas/signos tales como escalofríos, fiebre o disnea, fueron informadas en el 4% de los pacientes tratados con Vectibix, de los cuales < 1% fueron severos (NCI-CTC grado 3 y grado 4). Tuvo lugar un caso fatal de angioedema en un paciente con carcinoma metastático y recurrente de células escamosas de cabeza y cuello que fue tratado con Vectibix en un ensayo clínico. El episodio fatal ocurrió después de la re-exposición luego de un episodio previo de angioedema. Ambos episodios tuvieron lugar luego de más de 24 horas después de la administración. También se han informado, en los estudios post- comercialización, reacciones de hipersensibilidad que ocurrieron pasadas las 24 horas desde que se administró la infusión. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: El rash cutáneo se manifestó principalmente en la cara, en la parte superior del pecho y en la espalda, pero también en las extremidades. Como complicaciones al desarrollo de reacciones severas de la piel y del tejido subcutáneo, se informaron infecciones incluyendo sepsis, que en casos aislados llevó a la muerte del paciente, celulitis y abscesos locales que requirieron incisiones o drenaje. El tiempo promedio de aparición del primer síntoma de reacciones dermatológicas fue de 10 días, y el tiempo promedio de resolución luego de la última dosis de Vectibix fue de 28 días. La inflamación paroniquial se asoció con la inflamación de los bordes laterales de las uñas de los dedos de los pies y de las manos. A las reacciones dermatológicas (incluidos los efectos de las uñas) observadas en pacientes tratados con Vectibix u otros inhibidores de EGFR se las asocia con los efectos farmacológicos de la terapia. En todos los estudios clínicos, las reacciones de la piel ocurrieron en el 93% de los pacientes que recibieron Vectibix como monoterapia o en combinación con quimioterapia (n = 2588). Estos eventos consistieron fundamentalmente en rash y dermatitis acneiforme y en general fueron de leves a moderadas en severidad. Las reacciones severas de la piel (NCI-CTC grado 3) fueron informadas en un 34% y las reacciones de la piel con riesgo de vida (NCI-CTC grado 4) en < 1% de los pacientes que recibieron Vectibix en combinación con otros agentes para el cáncer y quimioterapia (n = 1536). En la experiencia post-comercialización se han reportado casos raros de necrosis de la piel, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (ver Advertencias). Toxicidades oculares: Durante la etapa de post-comercialización, se han informado casos serios de queratitis/queratitis ulcerosa.

Precauciones.

Análisis del RAS: El estado mutacional del RAS debe determinarse en un laboratorio con experiencia utilizando un método de análisis validado. Otras precauciones: Este producto farmacéutico contiene 0,150 mmol de sodio (que son 3,45 mg de sodio) por ml de concentrado. Este punto lo deben tener en cuenta los pacientes que están haciendo una dieta con control de sodio. Vectibix en combinación con quimioterapia de irinotecan, 5-fluorouracilo en bolo y leucovorina (IFL): Los pacientes que recibían Vectibix en combinación con el régimen IFL [5-fluorouracil en bolo (500 mg/m2), leucovorina (20 mg/m2) e irinotecan (125 mg/m2)] experimentaron una incidencia alta de diarrea severa. Por lo tanto, la administración de Vectibix en combinación con IFL debe evitarse. Vectibix en combinación con regímenes de quimioterapia y bevacizumab: Un estudio randomizado, abierto, multicéntrico de 1.053 pacientes evaluó la eficacia de bevacizumab y regímenes quimioterapéuticos que contienen oxaliplatino o irinotecan con y sin Vectibix en el tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastático. En ambos grupos de tratamiento de quimioterapia, se observó más toxicidad en el grupo de Vectibix, manifestándose como una incidencia mayor de grado 3 y eventos adversos más frecuentes una incidencia mayor de eventos adversos serios y más muertes en general en relación con el grupo de control. Se observaron tendencias similares de seguridad para los grupos de tratamiento con oxaliplatino e irinotecan por separado. Se experimentaron eventos adversos serios en un 59% en el grupo de Vectibix versus un 37% en el grupo de control, con incidencias más altas en el grupo de Vectibix de deshidratación, diarrea, embolia pulmonar, náuseas y vómitos. Las infecciones serias en general demostraron una diferencia en el tratamiento (15% versus 9%); sin embargo, no ocurrió ninguna infección específica de ningún tipo en un frecuencia alta. El 19% de los pacientes que recibían Vectibix experimentaron un evento serio que fue considerado como relacionado a Vectibix, y los más comunes fueron la diarrea, deshidratación y los vómitos. Este estudio no demostró una mejora en la sobrevida libre de progresión (criterio de valoración primario) al agregar Vectibix a la quimioterapia basada en bevacizumab y oxaliplatino. No está indicado agregar Vectibix a la combinación de bevacizumab y quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer metastático colorrectal. Vectibix en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino en pacientes con cáncer colorectal metastásico (mCRC) con RAS mutantes o para quienes el estado del tumor RAS es desconocido: No se debe administrar Vectibix en combinación con quimioterapia que contiene oxaliplatino a pacientes con mCRC con tumores RAS mutantes o para quienes el estado del tumor RAS es desconocido. En el análisis primario de un estudio (n = 1183; 656 sujetos con KRAS (exón 2) del tipo salvaje y 440 sujetos con tumores KRAS mutantes) que evaluaba Vectibix en combinación con 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino infusional (FOLFOX) en comparación con FOLFOX solo como terapia de primera línea para mCRC, se observó una sobrevida libre de progresión (SLP) y un tiempo de sobrevida global (SG) disminuido en pacientes con tumores KRAS mutantes que recibieron Vectibix y FOLFOX (n = 221) vs. FOLFOX solo (n = 219). Un análisis predefinido, retrospectivo de un subgrupo de 641 pacientes de los 656 pacientes con tumores KRAS (exón 2) del tipo salvaje de este estudio identificó mutaciones adicionales de RAS (KRAS [exones 3 y 4] o NRAS [exones 2, 3 y 4]) en el 16 % (n = 108 de los pacientes). Se observó una reducción de SLP y SG en pacientes con tumores RAS mutantes que recibieron panitumumab y FOLFOX (n = 51) versus FOLFOX solo (n = 57). También se observó una tendencia hacia un tiempo de sobrevida general acortado en la población con mCRC con KRAS mutante. Los pacientes con estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group 2 (ECOG) con Vectibix en combinación con quimioterapia: En un estudio de fase 3 (n = 1.183; 656 pacientes con tumor KRAS del tipo salvaje y 440 pacientes con mCRC) que evaluaba Vectibix en combinación con 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino infusional (FOLFOX) en comparación con FOLFOX solo como terapia de primera línea, se observó que en los pacientes con estado funcional ECOG 2 (n = 40) había aumentado la toxicidad y presentaban disminución significativa de la sobrevida libre de progresión en relación con el estado funcional ECOG 0 o 1 (n = 616).Para los pacientes con un estado funcional ECOG 2, se recomienda una evaluación riesgo-beneficio previa al comienzo de Vectibix en combinación con quimioterapia para el tratamiento de mCRC. Disfunción renal aguda: Se ha observado una disfunción renal aguda en pacientes que desarrollan diarrea severa y deshidratación.

Advertencias.

Toxicidad dermatológica y del tejido blando: Las reacciones relacionadas con lo dermatológico, un efecto farmacológico observado con los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se experimentan en casi todos los pacientes (aproximadamente 90%) tratados con Vectibix, la mayoría son leves a moderadas en su naturaleza. Si un paciente desarrolla reacciones dermatológicas de grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o mayor, o que se consideran intolerables, se recomienda una modificación en la dosis (ver Dosificación). En los estudios clínicos, posteriormente al desarrollo de reacciones dermatológicas severas (incluida estomatitis), se informaron complicaciones de infecciones incluida la sepsis, que en casos aislados puede llevar a la muerte, y abscesos locales que requieren incisiones o drenaje. Los pacientes que tienen toxicidades dermatológicas o del tejido blando severas o que desarrollan reacciones que empeoran mientras reciben Vectibix deben ser monitoreados debido a secuelas inflamatorias o infecciosas (incluida la celulitis) y se debe iniciar de forma inmediata un tratamiento adecuado. Se han observado complicaciones infecciosas con riesgo de muerte y fatales, incluidos los eventos de fascitis necrotizante y/o sepsis en pacientes tratados con Vectibix. En la etapa de post-comercialización se han reportado casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en pacientes tratados con Vectibix. Se debe suspender o discontinuar Vectibix en caso de toxicidad dermatológica o del tejido blando asociada a complicaciones inflamatorias o infecciosas severas o con riesgo de muerte. El tratamiento de las reacciones dermatológicas debe basarse en la severidad y puede incluir un humectante, protector solar (FPS >15 UVA y UVB), y crema tópica esteroide (con hidrocortisona no mayor al 1%) aplicados en las zonas afectadas, y/o antibióticos orales. También se recomienda a los pacientes que experimenten toxicidades dermatológicas/rash, que utilicen protector solar y sombreros y limiten su exposición al sol, ya que el sol puede exacerbar cualquier reacción de la piel que pudiera ocurrir. El tratamiento proactivo de la piel que incluye un humectante, protector solar (FPS >15 UVA y UVB), y crema tópica esteroide (con hidrocortisona no mayor al 1%) y un antibiótico oral (por ejemplo, doxiciclina) podría ser útil para controlar las reacciones dermatológicas. A los pacientes se los debe advertir para que se apliquen humectante y protector solar en la cara, las manos, los pies, el cuello, la espalda y el pecho todas las mañanas durante el tratamiento, y se apliquen el esteroide tópico en la cara, las manos, los pies, el cuello, la espalda y el pecho todas las noches durante el tratamiento. Complicaciones pulmonares: Los pacientes con antecedentes o evidencias de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar fueron excluidos de los estudios clínicos. Se han observado casos de Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) fatal y no fatal con inhibidores EGFR, incluido Vectibix. En el evento de comienzo agudo o en síntomas pulmonares que empeoran, se debe interrumpir el tratamiento con Vectibix y se debe realizar una rápida investigación de estos síntomas. Si se diagnostica EPI, Vectibix, se debe discontinuar permanentemente y el paciente se debe tratar de forma adecuada. En los pacientes con antecedentes o evidencia de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar, se deben considerar cuidadosamente los beneficios de la terapia con Vectibix versus el riesgo de complicaciones pulmonares. Trastornos de los electrolitos: Se ha observado en algunos pacientes una disminución progresiva de los niveles de magnesio en sangre que resultan en hipomagnesemia severa (grado 4). Los pacientes deben ser monitoreados periódicamente por hipomagnesemia e hipocalcemia acompañante, antes de comenzar el tratamiento con Vectibix, y de ahí en más de forma periódica durante y hasta 8 semanas luego de completar el tratamiento (Ver Reacciones Adversas). Se recomienda suplementar el magnesio, según corresponda. También se han observado otros trastornos de los electrolitos, incluida hipocalcemia. También se recomienda el monitoreo, como se menciona anteriormente, y la repleción de estos electrolitos. Reacciones relacionadas con la infusión: En los estudios clínicos de mCRC con monoterapia o terapia de combinación, las reacciones relacionadas con la infusión (que suceden dentro de las 24 horas de cualquier infusión) se informaron en aproximadamente 4% de los pacientes tratados con Vectibix, de las cuales < 1% eran severas (NCI-CTC grado 3 y grado 4). Dentro del contexto del post-comercialización, se han informado serias reacciones relacionadas con la infusión, en las que están incluidos los informes raros de post- comercialización con un resultado fatal. Detener la infusión si aparece una reacción a la infusión que es severa o con riesgo de muerte. Dependiendo de la severidad y/o persistencia de la reacción, considere discontinuar de forma permanente el Vectibix. En pacientes que experimentan reacciones leves a moderadas (CTCAE grados 1 y 2) que se relacionan con la infusión, se debe reducir la velocidad de infusión. Se recomienda mantener esta velocidad de infusión baja en todas las infusiones posteriores. Se han informado reacciones por hipersensibilidad que ocurren pasadas las 24 hs posteriores a la infusión, en las que se incluye un caso fatal de angioedema que sucedió pasadas mas de las 24 hs de la infusión. Se les debe informar a los pacientes acerca de la posibilidad de una reacción de inicio tardío y se los debe instruir para contactar al médico si aparecen síntomas de una reacción por hipersensibilidad. Toxicidades oculares: Se han informado con poca frecuencia casos serios de queratitis y queratitis ulcerosa en los estudios post-comercialización. Los pacientes que desarrollan toxicidades oculares mientras que reciben Vectibix deben ser monitoreados para detectar evidencias de queratitis o queratitis ulcerosa.

Interacciones.

Los datos de un estudio de interacción que involucró Vectibix e irinotecan en pacientes con mCRC indicaron que la farmacocinética de irinotecan y su metabolito activo, SN-38, no se alteran cuando se co-administran las drogas. Los resultados de una comparación de estudios cruzados indicaron que los regímenes que contienen irinotecan (IFL o FOLFIRI) no tienen efecto sobre la farmacocinética de panitumumab. No se debe administrar Vectibix en combinación con la quimioterapia IFL o con la quimioterapia que contiene bevacizumab. Se observó una gran incidencia de diarrea severa cuando se administró Vectibix en combinación con IFL, y una toxicidad y muertes en aumento cuando Vectibix se combinó con bevacizumab y quimioterapia. La combinación de Vectibix con quimioterapia basada en oxaliplatino está contraindicada para pacientes con cáncer colorrectal metastático RAS mutante o para los que el estado RAS es desconocido. Se observó una disminución de la sobrevida libre de progresión y un tiempo de sobrevida global en un estudio clínico en sujetos con tumores RAS mutantes que recibieron Vectibix y FOLFOX. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. Si los pacientes experimentan síntomas relacionados con el tratamiento que afectan su visión y/o la capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no conduzcan o utilicen máquinas o hasta que el efecto disminuya. Carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad: No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de panitumumab. No se llevaron a cabo estudios formales de fertilidad masculina; sin embargo la evaluación microscópica de los órganos de reproducción masculinos de estudios de toxicidad por dosis repetidas en monos cynomolgus en dosis de hasta aproximadamente 5 veces la dosis humana en una base de mg/kg no reveló diferencias en comparación con los monos macho de control. Los estudios de fertilidad que se llevaron a cabo en monos cynomolgus hembras mostraron que panitumumab podría provocar un ciclo menstrual prolongado y/o amenorrea e índice de embarazo reducido que ocurrió en todas las dosis evaluadas. Embarazo: No se dispone de datos adecuados sobre el uso de Vectibix en mujeres embarazadas. Panitumumab ha demostrado que provoca abortos y o muertes fetales en monos cynomolgus cuando se la administra durante el período de organogénesis en dosis aproximadamente equivalentes a la dosis humana recomendada. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. El EGFR ha estado implicado en el control del desarrollo prenatal y podría ser esencial para una normal organogénesis proliferación y diferenciación en el desarrollo embrionario. Por lo tanto, Vectibix puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Es sabido que la IgG humana puede cruzar la barrera placentaria, y por lo tanto panitumumab podría transmitirse desde la madre hacia el feto en desarrollo. En las mujeres en edad reproductiva, se deben utilizar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con Vectibix y durante 2 meses después de la última dosis. Si se utiliza Vectibix durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe el producto medicinal, se la debe asesorar respecto del riesgo potencial de pérdida del embarazo o el potencial peligro hacia el feto. Lactancia: Se desconoce si panitumumab se secreta en la leche materna humana. Debido a que el IgG humana se secreta en la leche materna, panitumumab también podía secretarse. Se desconoce el potencial de absorción y daño hacia el bebé luego de la ingestión. Se recomienda que la mujer no dé de mamar durante el tratamiento con Vectibix ni tampoco durante los 2 meses posteriores a la última dosis. Otros datos de seguridad preclínicos: Las reacciones adversas observadas en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica y con una posible relevancia al uso clínico, fueron las siguientes: Rash cutáneo y diarrea fueron los hallazgos más importantes observados en los estudios de toxicidad por dosis repetidas de hasta 26 semanas de duración en monos cynomolgus. Estos hallazgos se observaron en dosis aproximadamente equivalentes a la dosis humana recomendada y fueron reversibles sobre la finalización de la administración de panitumumab. El rash cutáneo y la diarrea observados en monos se consideran relacionados con la acción farmacológica de panitumumab y son consistentes con las toxicidades observadas con otros inhibidores anti-EGFR.

Incompatibilidades.

Este producto farmacéutico no se debe mezclar con otros medicamentos a excepción de aquellos mencionados en Método de administración.

Conservación.

Guarde en la heladera (2°C - 8°C). No congele. Guarde en el envase original para protegerlo de la luz. Vida útil del producto no abierto: 3 años Vectibix no contiene conservantes antimicrobianos o agentes bacteriostáticos. El producto se debe utilizar de forma inmediata luego de la dilución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación o validez durante su uso o las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no debe ser mayor a 24 horas entre 2° C a 8° C. No congelar la solución diluida.

Sobredosificación.

Las dosis de hasta 9 mg/kg se han evaluado en los estudios clínicos. Se ha informado que hubo casos de sobredosis con dosis de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada (12 mg/kg). Los eventos adversos observados incluyen toxicidad de la piel, diarrea, deshidratación y fatiga, y fueron consistentes con el perfil de seguridad en la dosis recomendada.

Presentación.

Frasco ampolla de uso único (vidrio tipo I) con tapón elastomérico, sello de aluminio y tapa plástica flip-off. Un frasco ampolla contiene: 100 mg de panitumumab en 5 ml o 400 mg de panitumumab en 20 ml de concentrado para solución para infusión. Estuche de 1 frasco ampolla que contiene 5 ml. Estuche de 1 frasco ampolla que contiene 20 ml. No todos los tamaños de envases pueden estar comercializándose. Vectibix®20 mg/mL Concentrado para Solución para Infusión, Reg. San. INVIMA 2012M-0013256.