PROLIA

Anticuerpo monoclonal p/trat. de osteoporosis.

Composición.

Cada jeringa prellenada contiene 60 mg de denosumab en una solución de 1 mL (60 mg/mL). Cada vial contiene 60 mg de denosumab en una solución de 1 mL (60 mg/mL). Lista de Excipientes: Acetato. Hidróxido de sodio. Sorbitol. Polisorbato 20 (sólo en jeringas prellenadas) Agua para Inyección. Solución para inyección subcutánea. Solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla, con un pH de 5,2 y que puede contener trazas de partículas proteicas translúcidas o de color blanco.

Farmacología.

Farmacodinamia: Mecanismo de acción: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y fija con gran afinidad y especificidad al ligando RANK (RANKL), evitando que este active su único receptor, el RANK, en la superficie de los osteoclastos y sus precursores, que es independiente de la superficie ósea. La prevención de la interacción RANKL/RANK inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. Por lo tanto, el denosumab reduce la resorción ósea e incrementa la masa y la fuerza ósea, tanto en los huesos corticales como en los trabeculares. Efectos farmacodinámicos: En estudios clínicos, el tratamiento con 60 mg de denosumab produjo una rápida reducción en el nivel de marcadores séricos de resorción ósea, C-telopéptidos (CTX) tipo 1, dentro de las 6 horas posteriores a la administración subcutánea (en aproximadamente 70%) exhibiendo reducciones de aproximadamente 85% a los 3 días. Las reducciones en los niveles de CTX fueron constantes durante el intervalo posológico de 6 meses. Al final de cada intervalo posológico, las reducciones en los niveles de CTX se vieron atenuadas parcialmente desde la reducción máxima de ≥ 87% hasta aproximadamente ≥ 45% (intervalo de 45% a 80%), lo cual refleja la reversibilidad de los efectos de denosumab en el remodelado óseo una vez que disminuyen sus niveles séricos. Estos efectos pudieron mantenerse con la continuación del tratamiento. De manera consistente con el acoplamiento fisiológico de la formación y la resorción de los huesos en el remodelado esquelético, se observaron reducciones en los niveles de marcadores de formación ósea (p.ej., fosfatasa alcalina específica a huesos [BSAP, por sus siglas en inglés] y fragmento N-terminal del propéptido sérico de colágeno tipo 1 [P1NP, por sus siglas en inglés]) al inicio del primer mes posterior a la administración de la primera dosis de denosumab. Los marcadores de recambio óseo (marcadores de resorción y formación óseas) generalmente alcanzaron los niveles pretratamiento dentro de los 9 meses posteriores a la administración de la última dosis subcutánea de 60 mg. Al volver a iniciar la administración, el grado de inhibición del CTX por parte de denosumab fue similar al observado en los pacientes que iniciaron un tratamiento con denosumab. En un estudio clínico de mujeres postmenopáusicas con niveles bajos de masa ósea (N = 504) que fueron tratadas previamente con alendronato durante una mediana de tiempo de 3 años, aquellas que cambiaron de régimen para recibir denosumab experimentaron reducciones adicionales en los niveles séricos de CTX, en comparación con las mujeres que permanecieron bajo terapia con alendronato. En este estudio, los cambios en los niveles séricos de calcio fueron similares entre los dos grupos. Inmunogenicidad: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano; al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un riesgo teórico de inmunogenicidad. Más de 13.000 pacientes fueron sometidos a un escrutinio sobre anticuerpos de fijación, utilizando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia sensible por puenteo. Menos de 1% de los pacientes tratados con denosumab hasta por 5 años mostraron resultados positivos (incluyendo anticuerpos preexistentes, transitorios y en desarrollo). Los pacientes que mostraron resultados positivos en cuanto a anticuerpos de fijación fueron evaluados posteriormente en cuanto a anticuerpos neutralizantes, utilizando un ensayo biológico in vitrode quimioluminiscencia basado en células, y ninguno de ellos mostró resultados positivos. No hubo indicios de alteración en el perfil farmacocinético, el perfil de toxicidad o la respuesta clínica que estuviera asociada con el desarrollo de anticuerpos de fijación. Farmacocinética: Después de su administración subcutánea, el denosumab mostró una farmacocinética no lineal con la dosis a lo largo de un amplio intervalo posológico, así como incrementos proporcionales a la dosis en el grado de exposición a dosis de 60 mg (ó 1 mg/kg) y mayores. Absorción: Después de administrar una dosis subcutánea de 60 mg de denosumab, su biodisponibilidad fue de 61% y se alcanzaron concentraciones séricas máximas de denosumab (Cmax) de 6 mg/mL (intervalo de 1 a 17 mg /mL) en 10 días (intervalo de 2 a 28 días). Después de lograr la Cmax, los niveles séricos declinaron con una vida media de 26 días (intervalo de 6 a 52 días) a lo largo de un periodo de 3 meses (intervalo de 1,5 a 4,5 meses). El cincuenta y tres porciento (53%) de los pacientes no mostró cantidades cuantificables de denosumab a los 6 meses posteriores a la dosis. Distribución: Al administrar de manera subcutánea dosis múltiples de 60 mg una vez cada 6 meses, no se observó acumulación o cambio alguno en la farmacocinética de denosumab a través del tiempo. Metabolismo: Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa. Con base en datos no clínicos, se espera que el metabolismo de denosumab siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales. Eliminación: Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa, por lo cual no se espera que sea eliminado a través de mecanismos metabólicos hepáticos (p.ej., las enzimas del citocromo p450 (CYP)). Con base en datos no clínicos, se espera que su eliminación siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales. Interacciones Medicamentosas: En un estudio con 17 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, se administró midazolam (2 mg oral) dos semanas después de dosis única de denosumab (60 mg subcutáneamente), el cual corresponde al tiempo de máximo efecto farmacodinámico de denosumab. Denosumab no efectó la farmacocinética de midazolam, la cual es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que denosumab no debería alterar la PK de fármacos metabolizados por CYP3A4. Poblaciones de pacientes especiales: Pacientes de edad avanzada (de 65 años de edad o mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes cuyas edades variaron de los 28 a los 87 años de edad, no se encontró que la edad fuera un factor significante en la farmacocinética de denosumab. Niños y adolescentes (de hasta 18 años de edad): No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos. Raza: La farmacocinética de denosumab no se vio afectada por la raza en mujeres postmenopáusicas o en pacientes de cáncer de mama sometidas a terapia de ablación hormonal. Insuficiencia renal: En un estudio realizado en 55 pacientes con grados variables de función renal, incluyendo pacientes sometidos a diálisis, el grado de insuficiencia renal no produjo efecto alguno en la farmacocinética y la farmacodinamia de denosumab; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de denosumab. Estudios clínicos: Tratamiento de osteoporosis postmenopáusica: Se demostraron los perfiles de seguridad y eficacia de denosumab en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en el estudio FREEDOM, un estudio multinacional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de 3 años de duración, que demostró que el denosumab era eficaz al compararse con placebo en cuanto a la reducción de la incidencia de nuevas fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Se reclutó a 7.808 mujeres de 60 a 91 años de edad, de las cuales el 23,6% tenía fracturas vertebrales prevalentes. Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n = 3.906), o bien, 60 mg de denosumab (n = 3.902) una vez cada 6 meses. Las mujeres recibieron complementos diarios de calcio (cuando menos 1.000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 UI). La variable primaria de eficacia fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la incidencia de fracturas no vertebrales y fracturas de cadera, evaluadas a los 3 años. Denosumab redujo significantemente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, en comparación con el placebo. Los 3 criterios de valoración de eficacia por fracturas lograron el nivel de significancia estadística basado en el esquema preespecificado de pruebas secuenciales. Efecto en las fracturas vertebrales: Denosumab redujo significantemente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (criterio primario de valoración) en 68% (cociente de riesgo: 0,32; p < 0,0001) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a nuevas fracturas vertebrales fueron de 7,2% en el grupo placebo y de 2,3% en el grupo tratado con Prolia (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4,8%). También se observaron reducciones a lo largo de 1 año (reducción en el riesgo relativo de 61%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,4%) y a lo largo de 2 años (reducción en el riesgo relativo de 71%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 3,5%) (todos los valores p < 0,0001). Denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas pertenecientes a otras categorías preespecificadas, incluyendo nuevas fracturas vertebrales y el agravamiento de las ya existentes (reducción en el riesgo relativo de 67%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4,8%), nuevas fracturas vertebrales múltiples (reducción en el riesgo relativo de 61%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,0%), fracturas vertebrales clínicas (reducción en el riesgo relativo de 69%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,8%) a lo largo de 3 años. Las reducciones en el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, como consecuencia de la administración de denosumab a lo largo de 3 años, fueron consistentes y significantes, independientemente del riesgo basal de desarrollar fracturas osteoporóticas mayores en 10 años, de acuerdo a la evaluación de FRAX®(algoritmo de la OMS para la Evaluación del Riesgo de desarrollar Fracturas), y de si las mujeres tenían alguna fractura vertebral prevalente o antecedentes de fracturas no vertebrales, e independientemente de la edad basal, DMO, nivel de recambio óseo y uso previo de algún medicamento para la osteoporosis. En mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mayores de 75 años de edad, denosumab redujo la incidencia de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (64%) y no vertebrales (16%). Efecto en las fracturas clínicas: Denosumab redujo significantemente el riesgo de desarrollar fracturas no vertebrales (criterio de valoración secundario) en 20% (cociente de riesgo: 0,80; p = 0,0106) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas no vertebrales fueron de 8,0% en el grupo placebo y de 6,5% en el grupo tratado con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,5%). Denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas clínicas (reducción en el riesgo relativo de 30%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2,9%), fracturas no vertebrales mayores (reducción en el riesgo relativo de 20%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,2%) y fracturas osteoporóticas mayores (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2,7%) a lo largo de 3 años. En mujeres con un T-score de DMO en el cuello femoral ≤2,5, denosumab redujo la incidencia de fracturas no vertebrales (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4,1%, p < 0,001) a lo largo de 3 años. Se observaron reducciones en la incidencia de fracturas no vertebrales independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura osteoporótica mayor en 10 años, de acuerdo a la evaluación de FRAX. Efecto en las fracturas de cadera: Denosumab redujo significantemente el riesgo de desarrollar fracturas de cadera (criterio secundario de valoración) en 40% (cociente de riesgo: 0,60; p = 0,0362) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas de cadera fueron de 1,2% en el grupo placebo y de 0,7% en el grupo tratado con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 0,5%). Las reducciones en el riesgo de desarrollar fracturas de cadera a lo largo de 3 años fueron consistentes y significativas, independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura de cadera en 10 años, de acuerdo a la evaluación de FRAX. En mujeres que se encuentran en mayor riesgo de desarrollar fracturas, de acuerdo a lo definido anteriormente por la edad basal, DMO y fractura vertebral prevalente, se observó una reducción en el riesgo relativo de 48% con denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado 1,1%). En un análisis post-hoc realizado en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que se encontraban alrededor de los 75 años de edad, el denosumab redujo la incidencia de fracturas de cadera (62%). Efecto en la densidad mineral ósea (dmo): Denosumab incrementó significantemente la DMO en todos los sitios clínicos cuantificados, en relación con el tratamiento con placebo a 1, 2 y 3 años. Denosumab incrementó la DMO en 9,2% en la columna lumbar, 6,0% en la cadera total, 4,8% en el cuello femoral, 7,9% en el trocánter de la cadera, 3,5% en el radio 1/3 distal y 4,1% en el cuerpo en general, a lo largo de 3 años. Los incrementos en la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el trocánter de la cadera se observaron en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. Denosumab incrementó la DMO de la columna lumbar en 96% con respecto a la línea basal en mujeres postmenopáusicas a los 3 años. Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la raza, el peso/IMC, la DMO y el nivel de recambio óseo. Histología de los huesos: Las evaluaciones histológicas mostraron que los huesos eran de arquitectura y calidad normales, y demostraron la disminución esperada en el nivel de recambio óseo con respecto al tratamiento con placebo. No hubo indicios de defectos de mineralización, hueso no laminar o fibrosis medular. Extensión abierta del estudio de la osteoporosis postmenopausica: Un total de 4.550 pacientes que completaron el estudio FREEDOM (N = 7.808) se enrolaron en un estudio de 7 años, multinacional, multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de Prolia a largo plazo. Todos los pacientes en el estudio de extensión recibieron denosumab cada 6 meses a razón de 60 mg por vía subcutánea, así como calcio diario (un mínimo de 1 gramo) y vitamina D (un mínimo de 400 UI). Basados en los datos de los primeros 2 años del estudio de extensión de los pacientes que recibieron denosumab en el estudio FREEDOM y continuaron la terapia (años 4 y 5 de tratamiento de denosumab), la incidencia general de eventos adversos y eventos adversos serios que se reportó fue similar a la observada durante los 3 años iniciales del estudio FREEDOM. Para pacientes que cambiaron a denosumab desde el grupo que había recibido placebo en el estudio FREEDOM, la incidencia general de eventos adversos y eventos adversos serios resultó también similar a la de los primeros 3 años del estudio FREEDOM. Se observaron dos casos de ONJ; ambos resueltos. El tratamiento con denosumab mantuvo una incidencia baja de fracturas vertebrales nuevas y fracturas no-vertebrales durante los años 4 y 5 (2,8% de los pacientes tuvo al menos una nueva fractura vertebral para el mes 24, 2,5% de los pacientes tuvo una fractura no-vertebral). El tratamiento con denosumab continuó aumentando la DMO en la columna lumbar (3,3%), total de cadera (1,3%), cuello del fémur (1,2%) y trocánter (1,8%) en los años 4 y 5. El aumento porcentual de la DMO a partir de la línea de base original del estudio FREEDOM (p. ej. 5 años de tratamiento) en el grupo a largo plazo fue de 13,8% en la columna lumbar, 7,0% de total de cadera, 6,2% de cuello de fémur y 9,7% en el trocánter. Datos Clínicos Comparativos vs alendronato en el Tratamiento de Mujeres Postmenopáusicas con Bajos niveles de Masa Ósea En dos estudios aleatorizados, doble ciegos y controlados con activos, uno realizado en mujeres sin tratamiento previo y otro en mujeres tratadas previamente con alendronato, denosumab demostró incrementar la DMO y reducir los marcadores de recambio óseo (p.ej., CTX sérico) de una manera más significante, en comparación con el alendronato. De manera consistente, se observaron mayores incrementos en la DMO en la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral, el trocánter de la cadera y el radio 1/3 distal en mujeres tratadas con denosumab, en comparación con aquellas que continuaron el tratamiento con alendronato (todos los valores p < 0,05). Eficacia clínica en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con terapia de ablación hormonal: Tratamiento de la pérdida ósea asociada con la privación de andrógenos: Se evaluaron los perfiles de eficacia y seguridad de denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la privación de andrógenos, en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 3 años de duración, realizado en 1.468 hombres con cáncer de próstata no metastásico de 48 a 97 años de edad. Los hombres menores de 70 años de edad también tenían un T-score de DMO en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral < -1,0, o bien, antecedentes de alguna fractura osteoporótica. Los sujetos recibieron inyecciones subcutáneas de 60 mg de denosumab (n = 734) o placebo (n = 734) una vez cada 6 meses. Los hombres recibieron suplementación diaria de calcio (cuando menos 1.000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 UI). Se observaron incrementos significantes en la DMO de la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral y el trocánter de la cadera en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. Denosumab incrementó DMO de columna lumbar en 7,9%, la DMO de la cadera total en 5,7%, la DMO del cuello femoral en 4,9%, la DMO del trocánter de la cadera en 6,9%, la DMO del radio 1/3 distal en 6,9%, y la DMO del cuerpo en general en 4,7% a lo largo de 3 años, en comparación con el placebo (p < 0,0001). Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad, la raza, la región geográfica, el peso/IMC, la DMO y el nivel de recambio óseo; la duración de la privación de andrógenos y la presencia de fracturas vertebrales en la línea basal. Denosumab redujo significantemente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales en 62% (cociente de riesgo: 0,38; p < 0,0063) a lo largo de 3 años. También se observaron reducciones a lo largo de 1 año (reducción en el riesgo relativo de 85%; reducción en el riesgo absoluto de 1,6%), y a los 2 años (reducción en el riesgo relativo de 69%; reducción en el riesgo absoluto de 2,2%) (todos los valores p < 0,01). Denosumab también redujo la incidencia por sujeto de más de una fractura osteoporótica en cualquier sitio en 72%, en relación con el placebo, a lo largo de 3 años (placebo 2,5% vs. denosumab 0,7%, p = 0,0063). Tratamiento de la pérdida ósea en mujeres sometidas a terapia con inhibidores de laaromatasa para el cáncer de mama: Se evaluaron los perfiles de eficacia y seguridad de denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa, en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 2 años de duración, realizado en 252 mujeres con cáncer de mama no metastásico de 35 a 84 años de edad. Las mujeres tienen T-score basales de DMO entre -1,0 a -2,5 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral. Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de 60 mg de denosumab (n = 127), o bien, de placebo (n = 125), una vez cada 6 meses. Las mujeres recibieron suplementación diaria de calcio (cuando menos 1.000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 UI). La variable primaria de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar. Denosumab incrementó la DMO en todos los sitios clínicos cuantificados, en relación con el tratamiento con placebo a 2 años: 7,6% en la columna lumbar, 4,7% en la cadera total, 3,6% en el cuello femoral, 5,9% en el trocánter de la cadera, 6,1% en el radio 1/3 distal y 4,2% en el cuerpo en general. Se observaron incrementos significantes en la DMO de la columna lumbar en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la duración de la terapia con inhibidores de la aromatasa, el peso/IMC, el uso previo de quimioterapia, el uso previo de moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM, por sus siglas en inglés), y el tiempo transcurrido desde la menopausia. Tratamiento de la osteoporosis en hombres: La eficacia y seguridad de Prolia en el tratamiento de hombres con osteoporosis se demonstró en un estudio de 1 año, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional en hombres con pérdida de masa ósea, quienes tenían un T-score de DMO basal entre -2,0 y -3,5 en la columna lumbar o cuello femoral. También se enrolaron hombres con un T-score de DMO entre -1,0 y -3,5 en la columna lumbar o cuello femoral con historia previa de fractura patológica. Se excluyeron hombres con otras enfermedades (tales como artritis reumatoide, osteogénesis imperfecta, y enfermedad de Paget) o con terapias que pudieran afectar el hueso. Los 242 hombres enrolados en el estudio fluctuaron entre 31 y 84 años de edad y se aleatorizaron para recibir inyecciones SC ya sea de placebo (n = 121) o Prolia 60 mg (n = 121) una vez cada 6 meses. Los pacientes también recibieron suplementos diarios de cuando menos 1.000 mg de calcio y un mínimo de 800 UI de vitamina D. La variable primaria de eficacia fue el porcentaje de cambio en la DMO de columna lumbar a 1 año. Las variables secundarias de eficacia incluyeron el porcentaje de cambio en la DMO total de cadera, trocánter de cadera, cuello femoral, y 1/3 distal del radio a 1 año, y el cambio en los CTX al día 15. El tratamiento con Prolia aumentó significantemente la DMO a partir de la basal en la columna lumbar y todos los puntos esqueléticos medidos (fémur proximal, radio distal) a 1 año. Prolia aumentó la DMO de la columna lumbar en 4,8%, la DMO total de cadera en 2,0%, de trocánter de cadera un 2,3%, la DMO de cuello femoral en 2,2%, de la DMO del 1/3 distal del radio un 0,9%, en relación con placebo. Los aumentos en DMO de la columna lumbar, total de cadera, y trocánter de cadera se observaron tan temprano como 6 meses. Prolia aumentó la DMO de la columna lumbar a partir de la basal en un 94,7% de los hombres al año. Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar independientemente de los valores basales de edad, raza, peso/índice de masa corporal (IMC), DMO, y nivel de recambio óseo. Histología ósea e histomorfometría: Se obtuvieron por biopsia un total de 29 especímenes de cresta transilíaca de hombres con osteoporosis a los 12 meses (17 especímenes en el grupo Prolia, 12 especímenes en el grupo placebo). Las evaluaciones histológicas cualitativas mostraron una arquitectura normal, y no mostraron evidencia cualitativa de defectos en la mineralización, hueso esponjoso, o fibrosis de la médula ósea en los pacientes tratados con Prolia. Datos preclínicos de seguridad: Carcinogenicidad: Aún no se evalúa el potencial carcinogénico de denosumab en estudios a largo plazo realizados en animales. Mutagenicidad: Aún no se evalúa el potencial genotóxico de denosumab. Toxicología en la reproducción: Fertilidad: Denosumab no produjo efecto alguno en la fertilidad femenina ni en los órganos reproductivos de monos machos, a niveles de exposición ABC que fueron de 100 a 150 veces superiores al nivel de exposición en humanos que se logra al administrar subcutáneamente una dosis de 60 mg una vez cada 6 meses. : Farmacología en animales: El tratamiento a largo plazo (16 meses) de monos hembras ooforectomizadas con dosis SC de denosumab de 25 ó 50 mg/kg administradas una vez al mes, se asoció con incrementos significativos en la masa, la densidad (DMO) y la fuerza de los huesos cancelosos y corticales. El tejido fue normal sin indicios de defectos de mineralización, acumulación de osteoides o hueso no laminar. La transición del tratamiento durante 6 meses con alendronato a 25 mg/kg de denosumab en monos hembras ooforectomizadas no ocasionó ninguna disminución significativa en los niveles séricos de calcio. Se mantuvieron o se mejoraron la fuerza y la reducción óseas en la resorción ósea de todos los sitios esqueléticos. Se observaron placas con crecimiento anormal en monos adolescentes que recibieron dosis SC de denosumab de 10 y 50 mg/kg (27 y 150 veces el nivel de exposición ABC en adultos humanos que reciben una dosis SC de denosumab de 60 mg cada 6 meses), lo cual es consistente con la actividad farmacológica de denosumab. En monos cynomolgus neonatos expuestos in útero a denosumab a razón de 50 mg/kg, hubo aumento de la mortalidad postnatal; crecimiento óseo anormal resultando en reducida resistencia ósea, disminución de la hematopoyesis, alteración en la alineación dentaria; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. Después de un periodo de recuperación desde el nacimiento y hasta los 6 meses de edad, los efectos óseos regresaron a la normalidad; no hubo efectos adversos en la erupción dentaria; y hubo mínima a moderada mineralización en múltiples tejidos. El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal. A partir de ratones noqueados que carecen del RANK o RANKL, y mediante el uso de inhibidores de la vía RANKL en roedores, como la OPG-Fc, se ha obtenido información adicional sobre las propiedades farmacodinámicas de denosumab. Ratones noqueados: (1) tienen ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lobuloalveolar durante el embarazo); (2) exhibían un deterioro en la formación de los nódulos linfáticos; y (3) exhibían una reducción en el crecimiento óseo y una falta de erupción de dientes. Se observaron cambios fenotípicos similares en un estudio corroborativo que se realizó en ratas de 2 semanas de edad que recibieron OPG-Fc. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo cuando se descontinuó la dosificación con inhibidores de RANKL. Los estudios de distribución histológica indicaron que el denosumab no se fija a tejidos conocidos por expresar a otros miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo el ligando inductor de apoptosis que se relaciona con TNF (TRAIL, por sus siglas en inglés).

Indicaciones.

Osteoporosis postmenopáusica: Prolia está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de fractura. Pérdida ósea en pacientes sometidos a terapia antineoplásica con ablación hormonal: Prolia está indicado en el tratamiento de la pérdida ósea en pacientes sometidos a terapia con ablación hormonal para cáncer prostático o mamario no metastásico. Osteoporosis en hombres: Prolia está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en hombres.

Dosificación.

Administración: La administración debe realizarse por un individuo que haya sido capacitado adecuadamente en cuanto a técnicas de inyección.Dosis: La dosis recomendada de Prolia consiste en una sola inyección subcutánea de 60 mg, administrada una vez cada 6 meses.Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D mientras se encuentren bajo tratamiento. Poblaciones: Niños: Prolia no se recomienda en pacientes pediátricos, ya que aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia de Prolia en el grupo de edad pediátrica. En estudios realizados en animales, la inhibición del ligando RANK/RANK (RANKL), con un constructo de osteoprotegerina enlazada a Fc (OPG-Fc), se ha relacionado con la inhibición del crecimiento óseo y la falta de erupción de dientes (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Por lo tanto, el tratamiento con denosumab es capaz de afectar el crecimiento de los huesos en niños con placas epifisiarias abiertas, así como de inhibir la erupción de los dientes. Pacientes de Edad Avanzada: De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación (véase Poblaciones de Pacientes Especiales). Insuficiencia Renal: De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal (véase Poblaciones de Pacientes Especiales).Los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) o sometidos a diálisis se encuentran en mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes con insuficiencia renal grave o sometidos a diálisis. Insuficiencia Hepática: Aún no se han estudiado los perfiles de seguridad y eficacia de Prolia en pacientes con insuficiencia hepática.

Contraindicaciones.

Hipocalcemia. Hipersensibilidad clinicamente significante a denosumab o cualquiera de los componentes de Prolia.

Reacciones adversas.

Datos de estudios clínicos: A continuación se enlistan las reacciones adversas por clase de sistema de órganos corporales según la MedDRA, así como por frecuencia. Se presentan las categorías de frecuencia basadas en tasas de eventos ocurridos durante un año: Muy común ≥ 1 en 10. Común ≥ 1 en 100 y < 1 en 10. No común ≥ 1 en 1.000 y < 1 en 100. Rara ≥ 1 en 10.000 y < 1 en 1.000. Muy rara < 1/10.000. Dentro de cada agrupación de frecuencia y clase de sistema de órganos, se presentan los efectos adversos en orden de gravedad decreciente.


Datos postcomercialización: Reacciones de Hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo exantema, urticaria, inflamación facial, eritema y reacciones anafilácticas se reportaron en pacientes recibiendo Prolia. Ipocalcemia grave:Se ha reportado hipocalcemia sintomática severa en pacientes con riesgo aumentado de desarrollar hipocalcemia que están recibiendo Prolia. Dolor musculoesquelético: Se ha reportado dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves, en pacientes recibiendo Prolia.

Advertencias.

Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en todos los pacientes que reciban Prolia. Se debe corregir la hipocalcemia a través de una ingesta adecuada de calcio y vitamina D antes de iniciar la terapia. En pacientes con predisposición a presentar hipocalcemia se recomienda instituir una vigilancia de los niveles de calcio durante el tratamiento, especialmente durante las primeras semanas del inicio del tratamiento (véase Reacciones Adversas). Los pacientes bajo tratamiento con Prolia podrían desarrollar infecciones cutáneas (predominantemente celulitis) que conduzcan a su hospitalización. Este tipo de infecciones fueron más frecuentes en el grupo tratado con denosumab (0,4%) que en el grupo tratado con placebo (0,1%) (véase Reacciones Adversas). La incidencia general de las infecciones cutáneas fue similar entre los grupos tratados con placebo y denosumab. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica oportuna si desarrollan signos o síntomas de celulitis. Fueron reportados casos de osteonecrosis mandibular (ONJ, por sus siglas en inglés) predominantemente en pacientes con cáncer avanzado recibiendo 120 mg cada 4 semanas. ONJ fue reportado raramente en pacientes con osteoporosis recibiendo 60 mg cada 6 meses (véase Reacciones Adversas). En los estudios clínicos, la higiene oral deficiente y los procedimientos dentales invasivos (p.ej, extracción de piezas dentales) fueron factores de riesgo para ONJ en pacientes recibiendo Prolia. El riesgo de ONJ puede incrementar con la duración de la exposición a Prolia. Es importante evaluar los factores de riesgo para ONJ en los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Si se identifican factores de riesgo, se recomienda un apropiado examen dental preventivo antes del tratamiento con Prolia. Debe mantenerse una buena práctica de higiene durante el tratamiento con Prolia. Evite procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con Prolia. En aquellos pacientes en quienes no se puedan evitar procedimientos dentales invasivos, el plan de manejo basado en la evaluación individual beneficio/riesgo debe ser el criterio clínico seguido por el médico tratante. A los pacientes en quienes se sospeche tengan o desarrollen ONJ mientras están bajo tratamiento con Prolia deben estar bajo el cuidado de un odontólogo o de un cirujano dental. En aquellos pacientes quienes desarrollen ONJ durante el tratamiento con Prolia, debe considerarse una interrupción temporal del tratamiento, tomando en consideración la evaluación individual riesgo/beneficio hasta que la condición se resuelva. Prolia contiene el mismo principio activo (denosumab) de Xgeva®. Los pacientes recibiendo Prolia no deben recibir Xgeva. Se han reportado fracturas femorales atípicas en pacientes recibiendo Prolia. Las fracturas femorales atípicas pueden ocurrir con traumatismo mínimo o sin traumatismo en la región subtrocantérica y de la diáfisis del fémur y puede ser bilateral. Los hallazgos radiográficos específicos caracterizan estos eventos. También se han reportado fracturas femorales atípicas en pacientes con ciertas condiciones comórbidas (p.ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia), y con el uso de ciertos agentes farmacéuticos (p.ej. bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos eventos también han ocurrido sin terapia antirresortiva ósea. Durante el tratamiento con Prolia, se debe recomendar a los pacientes que reporten cualquier dolor nuevo o inusual en muslos, caderas o ingles. A los pacientes que presenten dichos síntomas se les debe evaluar si presentan alguna fractura femoral incompleta, y también se les debe examinar el fémur contralateral.

Interacciones.

Prolia (60 mg subcutáneamente) no afectó la farmacocinética de midazolam, el cual es metabolizado por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), indicando que no debería afectar la farmacocinética de fármacos metabolizados por esta enzima (véase Farmacocinética). Embarazo y Lactancia: Embarazo: No hay datos adecuados en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Prolia en mujeres embarazadas. A niveles de exposición ABC hasta 100 veces superiores al nivel de exposición en seres humanos (60 mg cada 6 meses), el denosumab no mostró indicios de que afectara la fertilidad en monos cynomolgus (véase Datos Preclínicos de Seguridad). En un estudio con monos cynomolgus dosificados con denosumab durante el periodo equivalente al primer trimestre a exposiciones de ABC hasta de 99 veces más altas que las dosis empleadas en humanos (60 mg cada 6 meses), no hubo evidencia de daño materno o fetal. En este estudio, no se examinaron los nódulos linfáticos fetales. En otro estudio con monos cynomolgus dosificados con denosumab durante el embarazo a exposiciones de ABC hasta de 119 veces más altas que las dosis empleadas en humanos (60 mg cada 6 meses), hubo aumento de muertes fetales y de mortalidad postnatal; crecimiento óseo anormal resultante en una reducida resistencia ósea, disminución de la hematopoyesis, y alteración en la alineación dentaria; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. No hubo evidencia de daño materno antes del parto; efectos adversos maternos ocurrieron infrecuentemente durante el parto. El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal. Los estudios realizados en ratones con genes noqueados sugieren que la ausencia del RANKL podría interferir en la maduración de las glándulas mamarias de las madres, conduciendo así a una insuficiencia en la lactancia posparto. Lactancia: Se desconoce si el denosumab se excreta en la leche humana. Como el denosumab tiene el potencial de ocasionar reacciones adversas en lactantes amamantados, se deberá elegir entre suspender el amamantamiento o suspender la administración del medicamento. Efectos en la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben tratamiento con denosumab.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Conservación.

Almacenar en un refrigerador (2°C a 8°C). No congelar. Conservar la jeringa prellenada en la caja externa a fin de protegerla de la luz directa. No agitar. Si se retira de refrigeración, Prolia debe conservarse a temperatura ambiente controlada (almacenar por debajo de 25°C o de 30°C) en su caja original y deberá utilizarse en un lapso de 30 días. Las condiciones de almacenamiento dependen de la vida útil registrada localmente (véase la información en la caja). Vida útil: La fecha de caducidad se indica en el empaque. Instrucciones para su Uso/Manejo: Las personas sensibles al látex no deben manipular el tapón de la aguja que se encuentra en las jeringas prellenadas para uso único, el cual contiene caucho natural seco (un derivado del látex). Antes de su administración, se debe inspeccionar la solución de Prolia en cuanto a presencia de partículas y coloración. La solución no debe utilizarse si se encuentra turbia o presenta coloración. No agitar. Para evitar malestares en el sitio de la inyección, permita que la jeringa prellenada alcance la temperatura ambiente (hasta 25°C ó 30°C) antes de la inyección, e inyecte lentamente. Inyecte todo el contenido de la jeringa prellenada. Deseche cualquier medicamento remanente en la jeringa prellenada. Las instrucciones para la autoadministración a través de una inyección subcutánea se presentan más adelante. Se deberá desechar cualquier producto no utilizado o material de desecho, de conformidad con los requisitos locales. No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.Instrucciones para inyectar Prolia con jeringa prellenada sin protector de la aguja: Esta sección contiene información sobre cómo usar Prolia en jeringa prellenada. Es importante que usted o la persona que lo cuida no aplique la inyección a menos que haya recibido capacitación por su médico o profesional de la salud.Siempre lave sus manos antes de cada inyección. Si tiene preguntas acerca de cómo inyectar, por favor pida apoyo de su médico o profesional de la salud. Antes de iniciar: Lea por completo las instrucciones antes de utilizar la jeringa prellenada. NO use la jeringa prellenada si la cubierta de la aguja ha sido removida. ¿Cómo usar la jeringa prellenada de Prolia? Su médico le ha prescrito Prolia en jeringa prellenada para inyectarla en el tejido justo debajo de la piel (subcutáneo). Usted debe inyectar el contenido completo (1 mL) de la jeringa prellenada de Prolia tal como le fue instruido por su médico. Implementos: Para aplicar la inyección, necesitará: 1. Una jeringa prellenada de Prolia nueva; y 2. Algodón impregnado de alcohol o similar. ¿Qué hacer antes de administrar la inyeción subcutánea de Prolia? 1. Retirar la jeringa prellenada del refrigerador. No sujete la jeringa prellenada por el émbolo o la cubierta de la aguja. Esto puede dañar el dispositivo. 2. Debe dejar la jeringa prellenada fuera del refrigerador para que alcance la temperatura ambiente. Esto hará que la inyección sea más agradable. No calentar de ninguna otra forma, por ejemplo, en horno de microondas o en agua caliente. No dejar la jeringa expuesta a la luz del sol directa. 3. NO agitar excesivamente la jeringa prellenada. 4. No retirar la cubierta de la aguja de la jeringa prellenada hasta que esté listo para la inyección. 5. Verificar la fecha de vencimiento en la etiqueta de la jeringa prellenada (VEN:). No usar si la fecha de vencimiento ha pasado del último día del mes que se muestra. 6. Verificar la apariencia de Prolia. Esta debe ser una solución clara, incolora, o ligeramente amarilla. La solución no se debe inyectar si se observa que tiene partículas, o presenta coloración, o está turbia. 7. Encuentre un lugar cómodo, estable, con una superficie limpia y coloque todos los implementos a su alcance. 8. Lávese muy bien las manos. ¿Dónde debe administrar la inyección? Los mejores lugares para inyectar son la parte superior de los muslos y el abdomen. Su cuidador también puede utilizar el área externa de la parte superior del brazo.


¿Cómo debe administrar la inyección? 1. Desinfecte la piel con un algodón impregnado de alcohol. 2. Para evitar doblar la aguja, hale suavemente de la cubierta de la aguja en línea recta hacia afuera sin torcer, como se muestra en las figuras 1 y 2. NO toque la aguja ni empuje el émbolo. 3. Es posible que observe una pequeña burbuja de aire en la jeringa precargada. No tiene que remover la burbuja de aire antes de la inyección. Inyectar la solución con la burbuja de aire es inofensivo. 4. Sujete (sin apretar) la piel entre el pulgar y el índice. Inserte completamente la aguja en la piel, como fue indicado por su médico o profesional de la salud. 5. Empuje el émbolo con una presión constante lenta, manteniendo siempre la piel sujetada. Empuje el émbolo completamente hasta que haya inyectado toda la solución. 6. Retire la aguja y suelte su piel. 7. Si nota una mancha de sangre puede removerla suavemente con una bola de algodón o paño. No frote el sitio de la inyección. Si lo necesita, puede cubrir el sitio de la inyección con un vendaje. 8. Use la jeringa sólo para una inyección. NO use el producto de Prolia que quede en la jeringa.


Recuerde: Si tiene algún problema no dude en acudir a su médico por ayuda. Desecho de jeringas usadas: No tape de nuevo las jeringas usadas. Mantenga las jeringas usadas lejos del alcance y la vista de los niños. Las jeringas usadas deben desecharse de acuerdo con los requerimientos locales. Pregunte a su farmacéutico acerca de cómo deshechar los medicamentos que ya no necesita. Estas medidas ayudan a proteger el ambiente. Instrucciones para inyectar Prolia con jeringa prellenada con protector de la aguja: Esta sección contiene información sobre cómo autoadministrarse una inyección de Prolia. Es importante que usted o la persona que lo cuida no aplique la inyección a menos que haya recibido capacitación por su médico o profesional de la salud. Siempre lave sus manos antes de cada inyección. Si tiene preguntas acerca de cómo inyectar, por favor pida apoyo de su médico o profesional de la salud. Antes de iniciar: Lea por completo las instrucciones antes de utilizar la jeringa prellenada. NO use la jeringa prellenada si la cubierta de la aguja se ha removido. ¿Cómo usar la jeringa prellenada de Prolia? Su médico le ha prescrito Prolia en jeringa prellenada para inyectarla en el tejido justo debajo de la piel (subcutáneo). Usted debe inyectar el contenido completo (1 mL) de la jeringa prellenada de Prolia tal como le fue instruido por su médico. Implementos: Para aplicar la inyección, necesitará: 1. Una jeringa prellenada de Prolia nueva; y 2. Algodón impregnado de alcohol o similar. ¿Qué hacer antes de administrar la inyeción subcutánea de Prolia? 1. Retirar la jeringa prellenada del refrigerador. No sujete la jeringa prellenada por el émbolo o la cubierta de la aguja. Esto puede dañar el dispositivo. 2. Debe dejar la jeringa prellenada fuera del refrigerador para que alcance la temperatura ambiente. Esto hará que la inyección sea más agradable. No calentar de ninguna otra forma, por ejemplo, en horno de microondas o en agua caliente. No dejar la jeringa expuesta a la luz del sol directa. 3. No agitar excesivamente la jeringa prellenada. 4. No retirar la cubierta de la aguja de la jeringa prellenada hasta que esté listo para la inyección. 5. Verificar la fecha de vencimiento en la etiqueta de la jeringa prellenada (VEN:). No usar si la fecha de vencimiento ha pasado del último día del mes que se muestra. 6. Verificar la apariencia de Prolia. Esta debe ser una solución clara, incolora, o ligeramente amarilla. La solución no se debe inyectar si se observa que tiene partículas, o presenta coloración, o está turbia. 7. Encuentre un lugar cómodo, estable, con una superficie limpia y coloque todos los implementos a su alcance. 8. Lávese muy bien las manos. Importante:Para minimizar el riesgo de pinchazos accidentales, la jeringa prellenada de Prolia de un solo uso tiene un protector verde de seguridad; el protector de seguridad se activa manualmente una vez que se aplica la inyección. No deslice el protector verde de seguridad sobre la aguja antes de administrar la inyección; pues esto lo bloquea y evita la inyección.


Activar el protector verde de seguridad (deslizar sobre la aguja) después de la inyección. La cubierta de la aguja de la jeringa prellenada de un solo uso contiene caucho natural (un derivado del látex); las personas sensibles al látex no deben manipular la cubierta. Paso 1: Retire la Cubierta de la Aguja. Retire la cubierta de la aguja.


Paso 2: Administre la Inyección. Los mejores lugares para inyectar son la parte alta de sus muslos y el abdomen.


La persona que lo cuida también puede usar el área externa del brazo superior. Desinfecte la piel con un algodón impregnado de alcohol y sujete (sin apretar) la piel entre los dedos pulgar e índice. Introduzca la aguja totalmente dentro de la piel como le indicó su médico o profesional de la salud. Inserte la aguja. Empuje el émbolo con una presión constante lenta, mientras mantiene su piel sujetada. Empuje el émbolo completamente hasta que haya inyectado toda la solución. Retire la aguja y suelte su piel. No ponga nuevamente la cubierta en la aguja.


Paso 3: Deslice Inmediatamente el Protector Verde de Seguridad Sobre la Aguja con la aguja apuntando lejos de usted. Sostenga la jeringa prellenada por la agarradera de plástico claro con una mano. Después, con la otra mano, sostenga el protector verde de seguridad por su base y deslice suavemente hacia la aguja hasta que el protector verde de seguridad se bloquee en su lugar y/o usted escuche un "clic". No sujete el protector verde de seguridad muy firmemente - éste se moverá más fácilmente si usted lo sostiene y lo desliza suavemente.


Sostenga la agarradera de color claro. Deslice suavemente el protector verde de seguridad sobre la aguja para bloquearlo en su sitio. No sujete el protector verde de seguridad muy firmemente cuando lo esté deslizando sobre la aguja.


Deseche inmediatamente la jeringa y la cubierta de la aguja en el contenedor de materiales punzocortantes más cercano. NO ponga nuevamente la cubierta sobre la aguja de la jeringa usada. Si nota una mancha de sangre puede removerla suavemente con una bola de algodón o paño. No frote el sitio de la inyección. Si lo necesita puede cubrir el sitio de la inyección con un vendaje. Use la jeringa sólo para una inyección. No use el producto que quede en la jeringa. Recuerde: Si tiene algún problema no dude en acudir a su médico por ayuda. Desecho de jeringas usadas: No tape de nuevo las jeringas usadas. Mantenga las jeringas usadas lejos del alcance y la vista de los niños. Las jeringas usadas deben desecharse de acuerdo con los requerimientos locales. Pregunte a su médico acerca de cómo deshechar de las medicamentos que ya no necesita. Estas medidas ayudan a proteger el ambiente.

Sobredosificación.

No se dispone de datos obtenidos de estudios clínicos en relación con la sobredosificación de Prolia. Denosumab ha sido administrado en estudios clínicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas (dosis acumuladas de hasta 1.080 mg durante 6 meses).

Presentación.

Prolia es un producto estéril y libre de conservantes. Jeringa: Uso único de la jeringa prellenada con aguja de acero inoxidable de calibre 27. Tamaño de empaque de una jeringa prellenada, presentada en blíster (jeringa prellenada con o sin protector de aguja) o en un empaque sin blíster (solo jeringas prellenadas). La cubierta de la aguja de la jeringa prellenada contiene caucho natural seco, el cual es un derivado del látex (véase Instrucciones para su Uso/Manejo). Vial: 1 mL de solución en un vial para uso único fabricado con vidrio Tipo I. Registro Sanitario No. INVIMA 2011M-0012429.