KYPROLIS

Inhibidor de proteosoma.

Descripción.

KYPROLIS (carfilzomib) para inyección es un agente antineoplásico disponible solo para aplicación intravenosa. KYPROLIS es un polvo liofilizado estéril blanco o casi blanco disponible en vial de un solo uso. Cada vial de KYPROLIS contiene 60 mg de carfilzomib, 3000 mg sulfobutileter beta-ciclodextrin, 57.7 mg ácido cítrico, e hidróxido de sodio para ajustar el pH (a pH 3.5). Carfilzomib es un tetrapeptidil epóxido modificado aislado en base libre cristalina. El nombre químico de carfilzomib es (2S)-N-((S)-1-((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2- l)-1-oxopentan-2-ilcarbamoil)-2-feniletil)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4-fenil butanamido) - 4-metilpentanamida. Carfilzomib tiene Ia siguiente estructura:


Carfilzomib es una substancia cristalina con peso molecular de 719.9. La fórmula molecular es C40H57N5O7. Carfilzomib es prácticamente insoluble en agua y muy ligeramente soluble en condiciones ácidas.

Estudios clínicos.

Recaída en Mieloma Múltiple: La seguridad y eficacia de KYPROLIS se evaluaron en un estudio clínico de un brazo, multicéntrico. En total 266 pacientes con recaída de mieloma múltiple que habían recibido al menos dos terapias previas (incluyendo bortezomib y talidomida y/o lenalidomida) fueron inscritos. Ingresaron a estudio los pacientes cuya enfermedad había tenido respuesta de 25% o menos a Ia más reciente terapia o presentaban progresión de Ia enfermedad durante o en 60 días posteriores a Ia más reciente terapia. Los pacientes se excluyeron del estudio si tenían niveles totales de bilirrubina ≥ 2 x límite superior normal (ULN); depuración de creatinina < 30 mL/min; New York Heart Association Clases Ill a IV de falla cardiaca congestiva; isquemia cardiaca sintomática; infarto de miocardio en los 6 meses previos; neuropatía periférica Grados 3 o 4, o neuropatía periférica Grado 2 con dolor; infección activa que requiere tratamiento, y derrame pleural. KYPROLIS se administró IV en 2 a 10 minutos en dos días consecutivos cada semana por tres semanas, seguido de reposo de 12-días (ciclo de tratamiento de 28 días), hasta progresión de enfermedad, toxicidad inaceptable o por un máximo de 12 ciclos. Los pacientes recibieron 20 mg/m2en cada dosis en Ciclo 1 y 27 mg/m2en ciclos posteriores. Para reducir Ia incidencia y severidad de fiebre, rigidez, calofríos, disnea, mialgia, y artralgia, se administraba dexametasona 4 mg oral o IV previa a cada dosis de KYPROLIS durante el primer ciclo y antes de cada dosis de KYPROLIS en el primer ciclo con incremento (27 mg/m2). La pre medicación con Dexametasona (4 mg oral o IV) se reaplica si aparecen síntomas en ciclos posteriores. Las características basales de los pacientes y su enfermedad se resumen en la Tabla 5.




El número de ciclos iniciados (mediana) fue 4. El punto final primario era Ia tasa de respuesta general (ORR) como se determinó por un Comité de Evaluación y Revisión Independiente usando los criterios del "International Myeloma Working Group". El ORR (respuesta completa estricta [sCR] + completa respuesta [CR] + respuesta parcial muy buena [VGPR] + respuesta parcial [PR]) era de 22.9% (95% Cl:18.0, 28.5) (N = 266) (ver Tabla 6). La duración media de respuesta (DOR) era de 7.8 meses (95% Cl: 5.6, 9.2).

Farmacología.

Mecanismo de acción: Carfilzomib es un tetrapéptido epoxicetona inhibidor de proteasoma que se une en forma irreversible al N-terminal de treonina que contiene el sitio activo del proteasoma 20S, Ia partícula central proteolítica dentro del proteasoma 26S. Carfilzomib tiene actividades antiproliferativas y proapoptóticas in vitroen células de tumores sólidos y hematológicos. En animales, carfilzomib inhibe Ia actividad del proteasoma en sangre y tejidos y retarda el crecimiento de tumores en modelos de mieloma múltiple, tumores hematológicos y sólidos. Farmacodinamia: La administración intravenosa de carfilzomib ocasiona Ia supresión de proteasoma con actividad similar a quimiotripsina (chymotrypsin-like) cuando se mide en sangre 1 hora después de Ia primera dosis. En el Día 1 de Ciclo 1, Ia inhibición de proteasoma en células mononucleares en sangre periférica (PBMCs) está en el rango de 79% a 89% a 15 mg/m2, y de 82% a 83% 20 mg/m2. Además la administración de carfilzomib ocasiona inhibición de subunidades LMP2 y MECL1 del inmuno-proteasoma variando entre 26% a 32% y 41% a 49% respectivamente a 20 mg/m2. La inhibición de proteasoma se mantiene por ≥ 48 horas luego de Ia primera dosis de carfilzomib en cada semana de dosificación. Farmacocinetica: Absorción:Las Cmax y ABC luego de una dosis IV de 27 mg/m 2 fue 4232 ng/mL y 379 ng?hr/mL, respectivamente. Luego de dosis repetidas de carfilzomib a 15 y 20 mg/m2, Ia exposición sistémica (ABC) y vida media fueron similares en los días 1 y 15 o 16 del Ciclo 1, sugiriendo que no hay acumulación sistémica de carfilzomib. A dosis entre 20 y 36 mg/m2, hubo un incremento en la exposición que es dosis dependiente. Distribución:El volumen medio de distribución en estado estacionario de dosis de 20 mg/m2de carfilzomib fue de 28 L. Cuando se estudia in vitro, el promedio de unión a proteínas de plasma del carfilzomib es de 97% en el rango de concentración de 0.4 - 4 micromolar. Metabolismo:Carfilzomib se metaboliza rápida y extensamente. El metabolito predominante en plasma humano y orina, y generado in vitropor hepatocitos humanos fueron fragmentos péptidos y diol de carfilzomib, sugiriendo que Ia ruptura por peptidasa y Ia hidrólisis epóxida fueron las principales vías de metabolismo. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 juegan un papel menor en el metabolismo general de carfilzomib. Los metabolitos no tienen actividad biológica conocida. Eliminación:Luego de Ia administración intravenosa de dosis ≥ 15 mg/m2, carfilzomib se depuró rapidamente de Ia circulación sistémica con una vida media de ≤1 hora en Día 1 del ciclo 1. La depuración sistémica varía entre 151 a 263 L/ hora, y excede el flujo hepático sanguíneo lo que sugiere que el carfilzomib es depurado ampliamente extra hepáticamente. Las vías de eliminación de carfilzomib no han sido caracterizadas en los humanos. Edad:Análisis de los datos de farmacocinética en Ia población luego de Ia primera dosis de Ciclo 1 (Día 1) en 154 pacientes que habían recibido dosis IV de 20 mg/m2no mostraron diferencias clínicamente significativas en exposición entre los pacientes < 65 años y los de ≥ 65 años de edad. Género:Los valores medios de ABC y C max eran comparables entre pacientes varones y mujeres en el estudio de farmacocinética. Daño hepático:No se hicieron estudios farmacocinéticos con KYPROLIS en pacientes con alteraciones hepáticas (ver Advertencias y Precauciones). Daño renal:Se hizo un estudio farmacocinético en 43 pacientes con mieloma múltiple que tenían diferentes grados de alteración de Ia función renal que se clasificaron de acuerdo a sus depuraciones de creatinina (CLcr) en los siguientes grupos: función normal (Clcr >80 mL/min, n=8), alteración leve (Clcr 50-80 mL/min, n=12), alteración moderada (Clcr 30-49 mL/min, n=8), alteración severa (CLcr < 30 mL/min, n=7), y en diálisis crónica (n=8). KYPROLIS se administró vía intravenosa en 2 a 10 minutos, en dos días consecutivos, semanalmente, por tres semanas (Días 1, 2, 8, 9, 15, y 16), seguidos de 12 días de reposo cada 28 días. Los pacientes recibieron dosis inicial de 15 mg/m2, que se puede escalar hasta 20 mg/m2desde el ciclo 2 si Ia dosis de 15 mg/v se toleró bien en ciclo 1. En este estudio el status de función renal no afecta Ia depuración o la exposición al carfilzomib luego de una dosis o de dosis repetidas [ver Uso en poblaciones específicas]. Citocromo P450: En un estudio in vitrousando microsomas de hígado humano, carfilzomib muestra un modesto efecto directo y tiempo dependiente de tipo inhibitorio en el citocromo humano CYP3A4/5. Los estudios in vitroindicaron que el carfilzomib no induce CYP1A2 y CYP3A4 en cultivo fresco de hepatocitos humanos. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 juegan un papel menor en el metabolismo general de carfilzomib. Un estudio clínico de 17 pacientes usando midazolam oral como prueba de CYP3A demostró que Ia farmacocinética de midazolam no fue afectada por Ia administración concomitante de carfilzomib. No se espera que KYPROLIS inhiba la actividad CYP3A4/5 y/o afecte Ia exposición a substratos de CYP3A4/5. P-gp: Carfilzomib es un substrato P-glicoproteína (P-gp) y mostró efectos inhibitorios marginales sobre P-gp en sistema monolaminar Caco-2. Dado que KYPROLIS se administra IV y se metaboliza ampliamente es poco probable que el perfil farmacocinético de KYPROLIS sea afectado por inhibidores o inductores de P-gp.

Toxicología.

Carcinogénesis,Mutagénesis, y alteraciones de fertilidad: No se han hecho estudios de carcinogénesis con carfilzomib. Carfilzomib fue clastogénico en el test de aberración cromosómica in vitro en linfocitos de sangre periférica. Carfilzomib no fue mutagénico en Ia prueba in vitro de mutación inversa bacteriana (Ames) y no fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos en medula ósea de ratón. No se han hecho estudios de fertilidad con carfilzomib. No se han encontrado efectos en estudios de toxicidad crónicos en reproducción en un periodo de 28-días con dosis repetidas en rata y micos o estudios por 6 meses en ratas y de 9 meses en micos. Toxicología Animal y/o Farmacología: Los micos que recibieron un bolus IV de carfilzomib 3 mg/kg (aproximadamente 1.3 veces Ia dosis recomendada en humanos de 27 mg/m2basado en Ia superficie del área corporal) presentaron hipotensión, incremento de frecuencia cardiaca, aumento de niveles séricos de troponin-T. La administración de bolus a repetición de carfilzomib a ≥ 2 mg/kg/dosis en ratas y de 2 mg/kg/dosis en micos usando esquemas de dosis similares a los usados en Ia clínica ocasionaron mortalidad debida a toxicidades en sistemas cardiovascular (falla cardiaca, fibrosis cardiaca, acumulación de líquido en pericardio, hemorragia/degeneración cardiaca), gastrointestinal (necrosis / hemorragia), renal (glomerulonefropatía, necrosis tubular, disfunción), y pulmonar (hemorragia /inflamación). La dosis de 2 mg/kg/dosis en ratas es similar a Ia mitad de Ia dosis recomendada en humanos de 27 mg/m2basados en área corporal. La dosis de 2 mg/kg/dosis en micos es aproximadamente equivalente a Ia dosis recomendada en humanos basados en área corporal.

Indicaciones.

KYPROLIS está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas, incluyendo bortezomib y un inmunomodulador, y han demostrado progresión de la enfermedad durante el tratamiento o en los 60 días siguientes de completar la terapia previa.

Dosificación.

Guía de dosificación: KYPROLIS es administrado intravenosamente (IV) durante 2 a 10 minutos, en dos días consecutivos cada semana durante tres semanas (Días 1, 2, 8,9, 15, y 16), seguido de un reposo de 12-días (Días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento (Tabla 1). En el Ciclo 1, KYPROLIS se administra a dosis de 20 mg/m2. Si se tolera en el Ciclo 1 Ia dosis se debe incrementar hasta 27 mg/m2en Ciclo 2 y seguir esta dosis en ciclos posteriores. El tratamiento puede ser continuado hasta cesar Ia progresión de Ia enfermedad o hasta que ocurra toxicidad inaceptable [ver Dosis y Administración]. La dosis se calcula usando el área corporal del paciente al momento del inicio. Los pacientes con área corporal superior a 2.2 m2deben recibir una dosis basada en un área corporal de 2.2 m2. No se necesitan ajustes de dosis para cambios de peso de 20% o menos.


Hidratación y control de líquidos: Hidrate a los pacientes para reducir el riesgo de toxicidad renal y del síndrome de lisis tumoral (TLS) con el tratamiento con KYPROLIS [ver Advertencias y precauciones). Mantener un adecuado volumen de líquidos durante el tratamiento y hacer monitoreo de química sanguínea cuidadosamente. Antes de cada dosis en ciclo 1 dar 250 mL a 500 mL de Solución Salina normal IV u otro líquido IV apropiado. Dar dosis adicional de 250 mL a 500 mL de líquidos IV, si es necesario, luego de la administración de KYPROLIS. Continuar Ia hidratación intravenosa a necesidad, en ciclos posteriores. Se debe monitorear a los pacientes durante este periodo para evitar sobrecarga de líquidos [ver Advertencias]. Premedicación con Dexametasona: Pre medicar con 4 mg de dexametasona oral o IV previa a todas las dosis de KYPROLIS durante el Ciclo 1 y previo a todas las dosis de KYPROLIS durante el primer ciclo de escalada de dosis hasta 27 mg/m2para reducir Ia incidencia y severidad de las reacciones por Ia infusión [ver Advertencias]. Reinicie la pre medicación con dexametasona (4 mg oral o IV) si esos síntomas se presentan o reaparecen durante ciclos posteriores. Modificaciones de dosis basadas en Toxicidad: Las acciones recomendadas y modificaciones de dosis se presentan en Ia Tabla 2.


Precauciones en Ia Administración: La cantidad contenida en un vial de KYPROLIS (60 mg carfilzomib) puede exceder Ia dosis requerida. Calcular Ia dosis a aplicar con cuidado para prevenir sobredosis. No mezclar KYPROLIS con o administrar como infusión con otros productos medicinales. La vía IV de administración debe ser "lavada" con Solución Salina normal o con Dextrosa al 5% USP inmediatamente antes y después de administración de KYPROLIS. KYPROLIS no debe ser administrado como bolo IV. KYPROLIS debe ser aplicado entre 2 a 10 minutos. Reconstitución y Preparación para administración intravenosa: Los viales de KYPROLIS no contienen persevantes antimicrobianos y son de uso único. Los viales no abiertos de KYPROLIS son estables hasta Ia fecha de caducidad indicada en el empaque cuando son almacenados en el empaque original a 2°C a 8°C. La solución reconstituida contiene carfilzomib a concentración de 2 mg/mL. Leer las instrucciones de preparación antes de su reconstitución. Pasos en Ia reconstitución/Preparación: 1. Remover el vial del refrigerador justo antes de usar. 2. Asépticamente reconstituir cada vial inyectando lentamente 29 mL de agua estéril para inyección, USP, dirigiendo Ia solución hacia Ia PARED INTERIOR DEL VIAL para minimizar Ia formación de espuma.


3. Girar suavemente y/o invertir lentamente el vial durante cerca de 1 minuto o hasta completar Ia disolución de cualquier fracción del liofilizado. NO AGITAR para evitar formación de espuma. Si aparece espuma, dejar en reposo Ia solución en el vial entre 2 a 5 minutos, hasta que desaparezca Ia espuma. 4. Luego de Ia reconstitución, KYPROLIS está listo para administración IV. El producto reconstituido debe ser una solución nítida sin color. Si hay cambio de coloración o se observa material particulado no use el producto reconstituido. 5. Cuando se administre en bolsa IV, retirar Ia dosis calculada [ver Dosis y Administración] del vial y diluir con 50 mL de Dextrosa al 5%, USP en bolsa de infusión. 6. Inmediatamente descartar el vial que contiene Ia porción no usada. Las estabilidades de las diluciones de KYPROLIS reconstituido a varias temperaturas y según contenedor se muestran en Ia Tabla 3.

Contraindicaciones.

Kyprolis está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a Carfilzomib o sus derivados o a cualquier excipiente de la formulación.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se discuten en mayor detalle en otras secciones de este escrito: Paro cardiaco, Falla cardiaca congestiva, Isquemia miocárdica [ver Advertencias y precauciones]. Hipertensión Pulmonar [ver Advertencias y precauciones]. Complicaciones Pulmonares [ver Advertencias y precauciones]. Reacciones a Ia Infusión [ver Advertencias y precauciones]. Síndrome de Lisis tumoral [ver Advertencias y precauciones]. Trombocitopenia [ver Advertencias y precauciones]. Toxicidad y falla hepática [ver Advertencias y precauciones]. Púrpura trombocitopénica trombótica / síndrome hemolítico urémico [ver Advertencias y precauciones]. Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) [ver Advertencias y precauciones]. Las reacciones adversas más comunes (incidencia del 30% o superior) a KYPROLIS observadas en estudios clínicos de los pacientes con mieloma múltiple fueron fatiga, anemia, náuseas, trombocitopenia, disnea, diarrea, y pirexia. Experiencia sobre seguridad en Estudios Clínicos: Debido a que los estudios clínicos se efectúan bajo condiciones de amplia variabilidad, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento, y puede no reflejar las tasas observadas en Ia práctica clínica. Un total de 526 pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario recibieron KYPROLIS como monoterapia o con dosis previa de dexametasona. Los pacientes recibieron una media de cuatro ciclos de tratamiento con dosis media acumulada de KYPROLIS de 993.4 mg. Las muertes debidas a toda causa en los 30 días de Ia ultima dosis de KYPROLIS ocurrieron en 37/526 (7%) de los pacientes. Las muertes no atribuidas a progresión de Ia enfermedad fueron cardiacas en 5 pacientes (síndrome coronario agudo, paro cardiaco, problema cardiaco), falla terminal de órgano en 4 pacientes (falla multi-orgánica, falla hepática, falla renal), infección en 4 pacientes (sepsis, neumonía, infección bacteriana respiratoria), disnea y hemorragia intracraneal en 1 paciente cada uno, y 1 paciente murió de causa desconocida. Se informaron reacciones adversas serias en 45 % de los pacientes. Las más comunes reacciones adversas serias fueron neumonía (10%), falla renal aguda (4%), pirexia (3%), y falla cardiaca congestiva (3%). Las reacciones adversas que llevan a Ia descontinuación de KYPROLIS ocurrieron en 15% de los pacientes e incluyen falla cardiaca congestiva (2%), paro cardiaco, disnea, incremento de creatinina en sangre y falla renal aguda (1% cada una). Las reacciones adversas que ocurrieron a tasa de 10% o superiores se presentan en Ia Tabla 4.



Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Eventos Renales: Las más comunes reacciones adversas eran incremento de creatinina en sangre (24%) y Falla renal (9%), que en su mayoría eran de Grado 1 o Grado 2 en severidad. Las reacciones adversas Grado 3 renales ocurrieron en 6% de los pacientes y eventos Grado 4 ocurrieron en el 1%. Las descontinuaciones debido al incremento de creatinina sérica y falla renal aguda era 1% de cada una. En un paciente Ia muerte ocurrió con sepsis concurrente y empeoramiento de función renal [ver Dosificación y Administración]. Neuropatía Periférica: La neuropatía periférica (incluyendo todos los eventos de neuropatía periférica sensorial y motora) ocurrió en 14% de los pacientes que ingresaron a los estudios clínicos. La neuropatía periférica Grado 3 ocurrió en 1% de los pacientes. La neuropatía seria periférica ocurrió en < 1% de los pacientes, Io que lleva a reducción de dosis en < 1% y descontinuación de tratamiento en < 1%. Se recomienda posponer o descontinuar el tratamiento [ver Dosis y Administración]. Infección por Virus Herpes: La reactivación de Herpes zóster se informó en 2% de los pacientes. Considerar terapia antiviral profiláctica para los pacientes que tienen historia de infección por herpes zóster. Experiencia Post Mercadeo: Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en la experiencia post mercadeo: deshidratación, neuropatía periférica, salpullido, púrpura trombocitopénica trombótica/ síndrome hemolítico urémico (TTP/HUS), síndrome de lisis tumoral incluyendo desenlaces fatales, y síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).

Advertencias.

Paro Cardiaco, Falla cardiaca congestiva, isquemia de miocardio: Ha ocurrido muerte debido a para cardiaco en el mismo día de la administración de KYPROLIS. El inicio o empeoramiento de falla cardiaca congestiva persistente con baja de Ia función ventricular izquierda o isquemia de miocardio se ha presentado luego de Ia aplicación de KYPROLIS. Los eventos de falla cardiaca (e.g., falla cardiaca congestiva, edema pulmonar, baja de Ia fracción de eyección) se informaron en 7% de los pacientes. Monitorear por complicaciones cardiacas y manejar adecuadamente. Posponer KYPROLIS en caso de eventos cardiacos Grado 3 o 4 hasta Ia recuperación y evaluar reinicio de KYPROLIS basados en Ia evaluación de riesgo/beneficio (Ver Dosificación y Adminisración]. Los pacientes con falla cardiaca (según New York Heart Association) Clases Ill y IV, infarto de miocardio en los 6 meses previos y anormalidades de la conducción no controladas por medicamentos no eran elegibles en los estudios clínicos. Esos pacientes pueden estar a mayor riesgo de complicaciones cardiacas. Hipertensión pulmonar: Se ha informado hipertensión arterial pulmonar (PAH) en 2% de pacientes tratados con KYPROLIS y fue Grado 3 o superior en menos del 1% de los pacientes. Evaluar con imágenes cardiacas y/o con otros métodos según esté indicado. Posponer KYPROLIS en hipertensión pulmonar hasta que se resuelva o retorne a cifra basal y considere si se debe reiniciar KYPROLIS basados en Ia evaluación de riesgo/beneficio [ver Dosificación y Administración]. Complicaciones pulmonares: La disnea fue reportada en el 35% de los pacientes participantes en los estudios clínicos. La disnea Grado 3 ocurrió en 5%; no se informaron eventos de Grado 4, y se reportó una muerte (Grado 5). Monitorear y manejar de inmediato Ia disnea, interrumpir KYPROLIS hasta Ia resolución de síntomas o retorno al nivel basal [ver Dosificación y Reacciones adversas]. Reacciones a Ia Infusión: Las reacciones a Ia infusión se caracterizaron por un espectro de síntomas sistémicos incluyendo fiebre, calofríos, artralgia, mialgia, eritema/ rubor facial, edema facial, vómitos, debilidad, dificultad respiratoria, hipotensión, sincope, "pecho apretado" o angina. Esas reacciones pueden ocurrir inmediatamente o en las 24 horas post infusión de KYPROLIS. Administrar dexametasona previa a KYPROLIS para reducir Ia incidencia y severidad de las reacciones [ver Dosis y Administración). Informar a los pacientes del riesgo y de los síntomas y que deben ir al médico si ocurren síntomas por Ia infusión [ver Información de orientación a los pacientes]. Síndrome de lisis tumoral: El Síndrome de lisis tumoral (TLS) ocurrió luego de Ia administración de KYPROLIS en < 1% de los pacientes. Los pacientes con mieloma múltiple y una alta carga tumoral deben ser considerados de mayor riesgo de TLS. Antes de recibir KYPROLIS, asegurarse que los pacientes estén bien hidratados [ver Dosis y Administración]. Monitorear por evidencia de TLS durante el tratamiento y manejar en forma rápida. Interrumpir el uso de KYPROLIS hasta que se resuelva el TLS [ver Dosificación y Administración]. Trombocitopenia: KYPROLIS causa trombocitopenia con nadir de plaquetas cerca al Día 8 de cada ciclo de 28 días y Ia recuperación a los valores iniciales para el inicio del próximo ciclo de 28 días. En pacientes con mieloma múltiple, 36% de los pacientes presentaron trombocitopenia, incluyendo Grado 4 en 10%. La trombocitopenia luego de Ia administración de KYPROLIS llevó a reducción de dosis en el 1% de los pacientes y descontinuación del tratamiento con KYPROLIS en < 1% de los pacientes. Monitorear recuentos de plaquetas frecuentemente durante el tratamiento con KYPROLIS. Reduzca o interrumpa las dosis según se indique clínicamente [ver Dosificación]. Toxicidad hepática y falla hepática: Se han informado casos de falla hepática, incluyendo casos fatales ( < 1%). KYPROLIS puede ocasionar elevaciones de transaminasas en suero y de las bilirrubinas. Evitar KYPROLIS en pacientes que presenten Grado 3 o superior de elevación de transaminasas, bilirrubina, o de otras anormalidades de hígado hasta que se resuelvan o regresen a los valores iniciales. Luego de Ia resolución evaluar si Ia reiniciación de KYPROLIS es apropiada. Monitorear las enzimas hepáticas frecuentemente [ver Dosificación y Reacciones Adversas]. Púrpura trombocitopénica trombótica /síndrome hemolítico urémico:Casos de Púrpura trombocitopénica trombótica / síndrome hemolítico urémico (TTP/HUS) incluyendo desenlace fatal han sido reportados en pacientes que recibieron KYRPOLIS. Monitoree por posibles signos y síntomas de TTP/HUS. Si se sospecha el diagnóstico, suspender KYPROLIS y manejar por cuidados estándar incluyendo intercambio de plasma si es clínicamente apropiado. Si se excluye el diagnóstico de TTP/UHS, puede reiniciar el tratamiento con KYPROLIS. Se desconoce la seguridad en pacientes con TTP/UHS al reiniciar la terapia con KYPROLIS. Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES): PRES (por sus siglas en Inglés) formalmente denominado Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS), es un trastorno neurológico raro, el cual se puede presentar con convulsiones, dolor de cabeza, letargia, confusión, ceguera, alteración de la conciencia, y otras alteraciones visuales y neurológicas, además de hipertensión, y el diagnóstico es confirmado por medio de imágenes neuroradiológicas (Resonancia Magnética). Si es diagnosticado y tratado a tiempo, los síntomas de PRES pueden ser reversibles. Se han reportado casos de PRES en pacientes recibiendo KYPROLIS. Suspender KYPROLIS si se sospecha de PRES. Se desconoce la seguridad en pacientes con PRES al reiniciar la terapia con KYPROLIS. Toxicidad embrio fetal: KYPROLIS puede ocasionar daño fetal cuando se administra a Ia mujer gestante basados en su mecanismo de acción y los hallazgos en animales. No hay estudios adecuados y bien controlados en embarazadas usando KYPROLIS. Carfilzomib causó toxicidad embrión-fetal en conejas gestantes a dosis que son inferiores a las recomendadas en pacientes. Las mujeres en edad gestacional deben ser advertidas para evitar iniciar embarazo mientras están siendo tratadas con KYPROLIS. Si este medicamento se usa en gestante, o si Ia paciente inicia gestación mientras recibe este medicamento, Ia paciente debe ser advertida del potencial riesgo fetal [ver Uso en Poblaciones específicas].

Interacciones.

Carfilzomib se metaboliza primordialmente vía peptidasa y epóxido - hidrolasa y, como resultado, es poco probable que el perfil farmacocinético sea afectado por Ia administración concomitante de inhibidores o inductores de citocromo P450. Se espera que Carfilzomib no influencie Ia exposición de otros medicamentos [ver Farmacología Clínica]. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Está en categoría D en Embarazo [ver Advertencias y Precauciones]. A las mujeres en edad gestacional se les debe advertir que no deben iniciar gestación mientras estén siendo tratadas con KYPROLIS. Basados en su mecanismo de acción y los hallazgos en animales, KYPROLIS puede afectar el feto cuando se administra a Ia embarazada. Carfilzomib muestra toxicidad embrión fetal en conejas gestantes a dosis inferiores a las dosis recomendadas para los pacientes. Si KYPROLIS se usa en el embarazo, o si Ia paciente inicia gestación mientras recibe este medicamento se le debe advertir los posibles riesgos para el feto. Carfilzomib se administró intravenosamente a ratas y conejas gestantes durante el periodo de organogénesis a dosis de 0.5, 1, y 2 mg/kg/día en ratas y 0.2, 0.4, y 0.8 mg/kg/día en conejas. Carfilzomib no fue teratogénico a ninguna de las dosis estudiadas. En conejas hay un incremento en pérdidas pre implantación a dosis ≥ 0.4 mg/kg/día y un incremento de Ia reabsorción temprana y pérdidas post implantacionales y baja de peso fetal a dosis tóxica para la madre de 0.8 mg/kg/día. Las dosis de 0.4 y 0.8 mg/kg/día en conejas son aproximadamente 20% y 40%, respectivamente, de Ia dosis recomendada de 27 mg/m2basados en área corporal de los humanos. Madres en lactancia: No se sabe si KYPROLIS se excreta en Ia leche humana. Como muchos de los medicamentos se excretan en Ia leche humana y hay potenciales riesgos de reacciones adversas serias en niños en lactancia debidas a KYPROLIS, Ia decisión debiera ser descontinuar lactancia o descontinuar el medicamento teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido seguridad y efectividad de KYPROLIS en pacientes pediátricos. Uso Geriátrico: En estudios de KYPROLIS no se encontraron diferencias clínicamente significativas en seguridad y eficacia entre los pacientes menores de 65 años de edad y en pacientes de 65 años de edad o más. Falla renal: La farmacocinética y seguridad de KYPROLIS se evaluaron en estudios de Fase 2 en pacientes con función renal normal y aquellos con fallas renales leve, moderada y severa y pacientes en diálisis crónica. Los pacientes se trataron en promedio por 5.5 ciclos usando KYPROLIS a dosis de 15 mg/m2en Ciclo 1, 20 mg/m2en Ciclo 2, y 27 mg/m2en ciclos 3 y posteriores. La farmacocinética y seguridad de KYPROLIS no fueron afectadas por el grado de alteración de la función renal, incluyendo a los pacientes en diálisis. Como no se ha estudiado Ia depuración de Ias dosis de KYPROLIS en la di álisis, el medicamento se debe administrar después del procedimiento de diálisis [ver Farmacología clínica]. Falla Hepática: La seguridad, eficacia, y farmacocinética de KYPROLIS no han sido evaluadas en pacientes con falla hepática mínima. Los pacientes con los siguientes valores de laboratorio se excluyeron de los estudios clínicos de KYPROLIS: ALT/AST≥ 3 x límite superior de lo normal (ULN) y bilirrubina ≥ 2 x ULN [ver Farmacología clínica]. Falla cardiaca: Pacientes con Clases Ill y IV de falla cardiaca (New York Heart Association) no eran elegibles para estudios clínicos. La seguridad entre ellos no se ha evaluado.

Conservación.

Los viales no abiertos se deben almacenar refrigerados (2°C a 8°C; 36°F a 46°F) y se deben mantener en su empaque original para proteger de Ia luz.

Sobredosificación.

No hay antídoto conocido para sobredosis de KYPROLIS. En el evento de sobredosis, monitorear el paciente y dar terapia de soporte.

Información al paciente.

Discutir lo siguiente con los pacientes antes de iniciar tratamiento con KYPROLIS: Instruir al paciente para que consulte a su médico si presenta alguno de los siguientes síntomas: fiebre, calofríos, rigidez, dolor en pecho, tos, o edema de pies o piernas. lnformar a los pacientes que KYPROLIS puede causar fatiga, mareos, desmayos, y/o caída de presión arterial. Aconsejar a los pacientes no manejar o conducir maquinas si presentan alguno de esos síntomas. Advertir a los pacientes que pueden presentar disnea durante el tratamiento con KYPROLIS. La gran mayoría se presentan en el día de aplicar Ia dosis. Advertir a los pacientes que deben ir al médico si presentan dificultad para respirar. Aconsejar a los pacientes que eviten deshidratación puesto que los pacientes que reciben KYPROLIS pueden presentar vómitos y/o diarrea. lnstruir al paciente para que busque consejo médico si presenta síntomas como mareos, vértigo, o caídas por desmayos. Se debe aconsejar a las mujeres en edad gestacional que utilicen medidas anticonceptivas para prevenir un embarazo mientras reciben tratamiento con KYPROLIS. Avisar al paciente que si ella inicia gestación durante el tratamiento debe contactar a su médico de inmediato. Advertir a los pacientes que no reciban tratamiento con KYPROLIS mientras estén en gestación o lactando. Si una paciente desea reiniciar Ia lactancia materna después del tratamiento debe consultar al médico para determinar cuándo lo puede hacer. Recordar a los pacientes que discutan con su médico el uso de cualquier medicamento que estén recibiendo antes del inicio de tratamiento con KYPROLIS, o antes de iniciar cualquier medicamento nuevo(s) durante el tratamiento con KYPROLIS.

Presentación.

KYPROLIS en un vial de un solo uso, que contiene 60 mg de carfilzomib como polvo liofilizado blanco o casi blanco esteril. Registro Sanitario No. INVIMA 2015M-0016431.