NPLATE

Antihemorrágico.

Composición.

Cada frasco ampolla de 250 mg/0,5 mL contiene: Romiplostim 375 mg. Manitol 30 mg. Sacarosa 15 mg. L-histidina 1,2 mg. Polisorbato 20 0,03 mg. Ácido clorhídrico (para ajuste de pH). Cada frasco ampolla de 500 mg/1 mL contiene: Romiplostim 625 mg. Manitol 50 mg. Sacarosa 25 mg. L-histidina 1,9 mg. Polisorbato 20 0,05 mg. Ácido clorhídrico (para ajuste de pH).

Farmacología.

Romiplostim pertenece a la clase de miméticos de trombopoyetina (TPO) y es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que señala y activa las rutas de transcripción intracelular mediante el receptor de la TPO (también denonimado c-Mpl) para incrementar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1 con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena de péptidos que contiene dos dominios de unión al receptor de trombopoyetina. Romiplostim se produce por tecnología del ADN recombinante en Escherichia coli (E. coli). Romiplostim incrementa la producción de plaquetas uniéndose al receptor de la trombopoyetina y activándolo, lo cual constituye un mecanismo análogo a la trombopoyetina endógena (eTPO). El receptor de la TPO se expresa predominantemente sobre las células de la línea mieloide, como células madre que se transforman en precursores de megacariocitos y plaquetas. En estudios clínicos, el tratamiento con Nplate dio como resultado incrementos en el recuento de plaquetas que dependieron de las dosis. El recuento pico de plaquetas en pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) que recibieron una única dosis de Nplate de 1 a 10 mg/kg por vía subcutánea fue de 1,3 a 14,9 veces mayor que el recuento de plaquetas en la línea de base durante un período de 2 a 3 semanas. La respuesta fue variable entre los pacientes. Los recuentos de plaquetas de pacientes con PTI que recibieron dosis de Nplate de 1 ó 3 mg/kg en intervalos semanales durante 6 semanas estuvieron dentro del rango de 50 a 450 x 109/L en la mayoría de los pacientes, pero la respuesta fue variable. Se recomienda efectuar un ajuste de dosis de Nplate de manera individual, que debería basarse en el recuento de plaquetas observado.

Farmacocinética.

La farmacocinética de romiplostim implica una distribución mediada por células blanco a través de la unión a los receptores de la TPO sobre las plaquetas y los megacariocitos. Esto redunda en un volumen de distribución y un clearance no lineales. La concentración sérica de romiplostim administrado en dosis farmacológicamente activas ( < 3 mg/kg) no pudo calcularse en la mayoría de las muestras reunidas de voluntarios sanos y pacientes con PTI pese a que se utilizó el método ELISA, que es muy específico y sensible, con un límite de cuantificación menor (18 pg/mL). En pacientes con PTI que recibieron tratamiento semanal crónico de Nplate por vía subcutánea (duración mediana del tratamiento de 39 semanas, hasta 84 semanas para 100 pacientes), la farmacocinética de romiplostim en el rango de dosis de 3 a 15 mg/kg indicó que se observaron concentraciones séricas pico aproximadamente de 7 a 50 horas después de la dosis (mediana: 14 horas). Los valores de vida media varían de 1 a 34 días (mediana: 3,5 días). Las concentraciones séricas difirieron entre pacientes y no estuvieron relacionadas con la dosis administrada. En parte, la eliminación del romiplostim en suero depende del receptor de la TPO sobre las plaquetas. En consecuencia, para una dosis determinada, los pacientes con recuentos altos de plaquetas se asocian con bajas concentraciones séricas de romiplostim y viceversa. En otro estudio clínico sobre PTI, no se observó acumulación en las concentraciones séricas después de la administración semanal de 3 mg/kg de Nplate durante 6 semanas. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: El perfil farmacocinético no fue evaluado en pacientes de edad avanzada. Pacientes pediátricos: El perfil farmacocinético no fue evaluado en pacientes ≤ 18 años. Insuficiencia hepática: El perfil farmacocinético no fue evaluado en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: El perfil farmacocinético no fue evaluado en pacientes con insuficiencia renal.

Indicaciones.

Nplate está indicado para el tratamiento de trombocitopenia en pacientes adultos con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) (PTI) crónica: que no fueron sometidos a una esplenectomía o tuvieron una respuesta inadecuada o son intolerantes a los corticoides y las inmunoglobulinas. Que fueron sometidos a una esplenectomía y tuvieron una respuesta inadecuada a la esplenectomía.

Dosificación.

El tratamiento debería ser supervisado por un profesional de la salud experimentado. Régimen de dosis recomendado: Nplate se administra en forma semanal como una inyección subcutánea con ajustes de dosis basados en la respuesta del recuento plaquetario. Utilice la dosis más baja de Nplate necesaria para lograr y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50 X 109/L. La dosis de Nplate prescripta puede consistir en un volumen muy pequeño (por ejemplo, 0,15 mL). Nplate debería administrarse sólo con una jeringa con graduaciones de 0,01 mL. Dosis inicial: La dosis inicial de Nplate es 1 mg/kg basada en el peso corporal real. Ajustes de dosis: Ajustar la dosis semanal de Nplate en incrementos de 1 mg/kg hasta que el paciente logre un recuento plaquetario ≥ 50 x 109/L, pero ≤ 200 x 109/L. Evaluar el recuento plaquetario en forma semanal hasta que se logre un recuento plaquetario estable (≥ 50 x 109/L durante por lo menos 4 semanas sin ajuste de dosis). Después, obtener recuentos plaquetarios mensuales. No exceder la dosis máxima semanal de 10 mg/kg. Ajustar la dosis como se muestra en la Tabla 1.

Discontinuación del tratamiento: Los pacientes deberían evaluarse clínica y periódicamente y el médico debería decidir la continuación del tratamiento teniendo en cuenta a cada paciente en particular. Si el recuento de plaquetas no se incrementa a un nivel suficiente, después de 4 semanas de administración de la dosis más alta (10 mg/kg) en forma semanal, discontinuar Nplate para evitar un sangrado importante clínicamente. Es probable que la trombocitopenia reaparezca tras la discontinuación del tratamiento. Uso de Nplate con terapias farmacológicas concomitantes para la PTI: Las terapias farmacológicas para la PTI utilizadas en combinación con Nplate en estudios clínicos incluyeron corticoides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina normal (IVIG) e inmunoglobulina anti-D Rho. Si el recuento plaquetario del paciente es >50 x 109/L, otras terapias farmacológicas para la PTI pueden reducirse o discontinuarse: Reconstitución: Reconstituir sólo con agua estéril para inyecciones como se detalla en la tabla 2. No utilizar agua salina o bacteriostática para inyección al reconstituir el producto.

Dado que el volumen de inyección puede ser muy pequeño, debería utilizarse una jeringa con graduaciones de 0,01 mL. Remover el frasco ampolla ligeramente e invertirlo para reconstituir. No sacudir o agitar el frasco ampolla fuertemente. Generalmente, la disolución de Nplate lleva menos de 2 minutos. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora. Antes de la administración, los productos parenterales deben inspeccionarse visualmente a fin de identificar material particulado y decoloración. Si se observan partículas o decoloración, no debe utilizarse el contenido del recipiente. Nplate debe utilizarse dentro de las 24 horas de la reconstitución. El producto es para utilizarse una sola vez en un solo paciente. Desechar cualquier residuo. No deben agregarse otros medicamentos a las soluciones que contienen Nplate. Cálculo de la dosis: Para determinar el volumen de inyección que deberá administrarse, primero identificar la dosis total de los pacientes en microgramos, empleando la información sobre dosificación en Dosificación: Dosis inicial y ajustes de dosis. Para calcular la dosis de Nplate, siempre debe utilizarse el peso corporal real al inicio del tratamiento. Por ejemplo, un paciente de 75 kg que inicia una terapia a 1 mg/kg comenzará con una dosis de 75 mg. El volumen de la solución de Nplate que deberá administrarse se calcula dividiendo la dosis en microgramos por la concentración de la solución de Nplate reconstituida (500 mg/mL). En el ejemplo de este paciente, la dosis de 75 mg se divide por 500 mg/mL, lo cual da como resultado un volumen de inyección de 0,15 mL. Precauciones durante la administración: Se deberá tener precaución durante la preparación de Nplate en el cálculo de la dosis y la reconstitución con el volumen correcto de agua estéril para inyectable. Se debe tener especial cuidado para asegurar que se retira el volumen adecuado de Nplate del frasco ampolla para la administración subcutánea (ver las secciones Advertencias y Sobredosis).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes o a las proteínas derivadas de E.coli.

Reacciones adversas.

Experiencia en ensayos clínicos: La siguiente tabla presenta las reacciones adversas de los dos estudios de fase 3 controlados con placebo con una mayor incidencia en los pacientes con romiplostim ≥ 5% en relación con placebo. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de leves a moderadas en gravedad.

Otras reacciones adversas que no mostraron una diferencia >5% entre romiplostim y placebo incluyen lo siguiente: Dolor de cabeza: el dolor de cabeza fue la reacción adversa más comúnmente reportada en el 35% de los pacientes que recibieron romiplostim y en el 32% de los pacientes que recibieron placebo. El dolor de cabeza ocurrió con mayor incidencia en pacientes que fueron sometidos a una esplenectomía y reciben romiplostim (43%) en comparación con pacientes que reciben placebo (33%). En los pacientes que no fueron sometidos a una esplenectomía, los dolores de cabeza ocurrieron en el 26% de los pacientes que reciben romiplostin y 30% en quienes reciben placebo. En general, los dolores de cabeza fueron leves o moderados y se controlaron con analgésicos no narcóticos. Las reacciones adversas menos comunes observadas en todo el programa clínico de PTI fueron trombocitopenia recurrente tras el cese del tratamiento con algunos pacientes que desarrollaron trombocitopenia de mayor gravedad que la presente antes de recibir romiplostim, reticulina de médula ósea aumentada y trombocitemia (véase sección Advertencias; Reaparición de trombocitopenia y hemorragia tras el cese del tratamiento y Reticulina de médula ósea aumentada). Análisis de eventos de sangrado informados: En todo el programa clínico sobre PTI, se observó una relación inversa entre los eventos de sangrado y los recuentos de plaquetas. Todos los eventos de sangrado clínicamente significativos (≥ grado 3) se produjeron en los recuentos de plaquetas < 30 x 109/L. Todos los eventos de sangrado >grado 2 se produjeron en los recuentos de plaquetas < 50 x 109/L. En los estudios de fase 3, 9 pacientes informaron un evento de sangrado que fue considerado serio (5 [6,0%] con romiplostim, 4 [9,8%] con placebo). El 15% de los pacientes tratados con Nplate y el 34% de los pacientes tratados con placebo informaron eventos de sangrado grado 2 o más alto. En el grupo de seguridad a largo plazo y de fase 3 en relación con la PTI, la tasa de eventos ajustada por duración del estudio de los eventos de sangrado grado 2 o mayor fue 71 cada 100 paciente-años para los pacientes tratados con Nplate y 132 cada 100 paciente-años para los pacientes tratados con placebo. Estas tendencias en las tasas de eventos de sangrado se observaron en el contexto de una mayor reducción de medicación concomitante para la PTI entre pacientes que recibían Nplate en comparación con placebo. Además, hubo una mayor incidencia de uso de medicación de rescate entre pacientes que recibían placebo. Inmunogenicidad: Los pacientes fueron evaluados con respecto a inmunogenicidad a Nplate por medio de un inmunoensayo biosensor basado en Biacore. Este ensayo tiene la capacidad de detectar anticuerpos de unión de alta y baja afinidad que se unen a romiplostim y presentan reacción cruzada con TPO. Las muestras de pacientes que dieron positivo con respecto a los anticuerpos de unión fueron luego evaluadas en relación con la capacidad neutralizante por medio de un bioensayo basado en células. En los estudios clínicos, la incidencia de anticuerpos preexistentes a romiplostim fue del 8% y la incidencia de desarrollo de anticuerpos de unión durante el tratamiento con romiplostim fue del 6%. La incidencia de anticuerpos preexistentes a TPO endógena fue del 5% y la incidencia de desarrollo de anticuerpos de unión a TPO endógena durante el tratamiento con romiplostim fue del 4%. De los pacientes con anticuerpos positivos a romiplostim o a TPO, 2 (0,4%) pacientes tuvieron actividad neutralizante a romiplostim y ninguno tuvo actividad neutralizante a TPO. Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad. Si se sospecha la formación de anticuerpos neutralizantes, contactar a Industrial Farmacéutica Unión de Vértices de Tecnofarma S.A.. Experiencia poscomercialización: Se informaron casos de eritromelalgia. Se informaron casos de hipersensibilidad y angioedema.

Precauciones.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática o renal severa. En estas poblaciones, Nplate debería usarse con precaución. Efectos sobre la fertilidad: Romiplostim no tuvo un efecto observado sobre la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis subcutáneas de hasta 100 mg/kg administradas 3 veces por semana (hasta 9 veces el ABC en humanos en la dosis clínica máxima recomendada). No obstante, el valor predictivo de este estudio efectuado en animales es limitado debido al desarrollo frecuente de anticuerpos neutralizantes contra el medicamento. Uso en el embarazo: Estudios sobre el desarrollo embriofetal mostraron que no hubo un incremento en las anomalías fetales en ratas que recibieron dosis subcutáneas de romiplostim de hasta 100 mg/kg cada dos días durante la gestación (hasta 3 veces el ABC en humanos en la dosis clínica máxima recomendada). Sin embargo, el valor predictivo de estos estudios está limitado por el bajo nivel de exposición animal:humano y el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra el medicamento en las especies. En un estudio de desarrollo pre- y post-natal realizado en ratas, en este nivel de dosis, se incrementó el número de muertes al nacer y disminuyó la sobrevida prenatal. Se observó un aumento en la pérdida post- implantación en ratones que recibieron una dosis subcutánea de 100 mg/kg cada tres días. Romiplostim atraviesa la placenta en ratas y se puede producir la transmisión materna al feto en desarrollo en humanos. No existen estudios con romiplostim en mujeres embarazadas. Nplate no debería utilizarse durante el embarazo a menos que el posible beneficio justifique el posible riesgo al feto. Uso durante el período de lactancia: Se desconoce si romiplostim se secreta en la leche humana. Dado que muchos medicamentos se secretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Nplate a mujeres que están amamantando. Uso en pacientes pediátricos: No se determinaron la seguridad y la eficacia de Nplate en pacientes pediátricos ( < 18 años). En un estudio de búsqueda de dosis de fase 1/2 de 22 pacientes pediátricos, se demostró que el perfil de Nplate es comparable con el de los estudios en adultos. Uso en pacientes de edad avanzada: De los 271 pacientes que recibieron Nplate en estudios clínicos sobre PTI, 55 (20%) eran ≥ 65 años y 27 (10%) eran ≥ 75. No se observaron diferencias globales de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes en los estudios controlados con placebo. Carcinogénesis: No se ha investigado el potencial carcinogénico de romiplostim. Hay una preocupación teórica de que romiplostim puede estimular la proliferación de células cancerosas existentes que expresan el receptor de la TPO (ver sección Advertencias: Progresión de síndromes mielodisplásicos (SMD) existentes). Genotoxicidad: No se ha investigado el potencial genotóxico de romiplostim. Interacciones medicamentosas: No se efectuaron estudios de interacciones medicamentosas con Nplate. Las terapias médicas para la PTI utilizadas en combinación con Nplate en estudios clínicos incluyeron corticoides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina normal (IVIG) e inmunoglobulina anti-D Rho. Deberían controlarse los recuentos de plaquetas al combinar Nplate con otras terapias farmacológicas para la PTI a fin de evitar los recuentos de plaquetas fuera del rango recomendado. Efectos sobre los ensayos de laboratorio: No se identificaron interacciones con pruebas de diagnóstico y de laboratorio.

Advertencias.

Se han observado las siguientes advertencias y precauciones especiales o efectos de clase de estimuladores del receptor de la TPO. Reaparición de trombocitopenia y hemorragia tras la finalización del tratamiento: Tras la discontinuación de Nplate, es probable que la trombocitopenia reaparezca; algunos pacientes podrían desarrollar trombocitopenia de mayor severidad que la que estaba presente antes de recibir Nplate. Existe un riesgo aumentado de sangrado si romiplostim se discontinúa en la presencia de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios. Los pacientes deberían seguirse de cerca a fin de detectar una disminución en el recuento de plaquetas y ser controlados por el médico para evitar sangrado al discontinuar Nplate. Luego de la discontinuación de Nplate, obtener semanalmente hemogramas, incluyendo recuentos plaquetarios, al menos durante 2 semanas y considerar tratamientos alternativos para el empeoramiento de la trombocitopenia, de acuerdo con pautas actuales de tratamiento. Si se discontinúa el tratamiento con Nplate, se recomienda reiniciar la terapia para la PTI de acuerdo con las pautas de tratamiento actuales. El manejo médico adicional puede incluir el cese de la terapia con anticoagulantes y/o tratamiento antiplaquetario, la reversión de la anticoagulación o el soporte plaquetario. Aumento de la reticulina en la médula ósea: Se ha observado reticulina en la médula ósea de algunos pacientes con PTI antes del tratamiento con Nplate y pareció aumentar en algunos pacientes tratados con Nplate. Se cree que la reticulina incrementada en médula ósea se debe al aumento del número de megacariocitos en la médula ósea, que posteriormente podrían liberar citocinas. En estudios clínicos con Nplate, la reticulina no se asoció con efectos clínicos adversos, casos de mielofibrosis idiopática crónica (MIC) o mielofibrosis secundaria y puede mejorar tras la discontinuación de Nplate. El aumento en la reticulina puede detectarse mediante una biopsia de la médula ósea y puede indicarse por cambios morfológicos en las células sanguíneas periféricas. Antes del y durante el tratamiento con Nplate, analice los frotis de sangre periférica y el conteo sanguíneo completo a fin de identificar nuevas anomalías morfológicas o anomalías morfológicas agravadas (por ejemplo, glóbulos rojos con forma de lágrima y nucleados, leucocitos inmaduros) o citopenia(s). Si un paciente desarrolla nuevas anomalías morfológicas o anomalías morfológicas agravadas o citopenia(s), interrumpir el tratamiento con Nplate y considerar efectuar una biopsia de médula ósea, con tinción adecuada para detectar fibrosis. También debería tenerse en cuenta el análisis citogenético de la muestra de médula ósea a fin de identificar una anomalía clonal. Complicaciones trombóticas/tromboembólicas:Los recuentos de plaquetas por encima del rango normal presentan un riesgo teórico de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Las incidencias de eventos trombóticos/tromboembólicos observadas en los grupos de control son comparables con Nplate en los estudios clínicos. No se notó una asociación entre estos eventos y los recuentos elevados de plaquetas. Se debe cumplir con las normativas respecto de los ajustes de dosis (ver la sección Dosificación). En el contexto de poscomercialización, se han observado eventos trombóticos/tromboembólicos. Progresión de síndrome mielodisplásico (SMD) existente: Los estimuladores del receptor de la TPO son factores de crecimiento hematopoyético que llevan a la expansión de la célula madre trombopoyética, a la diferenciación y la producción de plaquetas. El receptor de la TPO se expresa predominantemente sobre la superficie de las células de la línea mieloide. No hay expresión confirmada del receptor de la TPO sobre tumores sólidos. Se ha demostrado que la TPO estimula la proliferación de un subconjunto de células de leucemia mieloblástica aguda in vitro. En cuanto a los estimuladores del receptor de la TPO, hay una preocupación teórica de que éstos pueden estimular la progresión de SMD existente. En estudios clínicos del tratamiento con Nplate en pacientes con SMD, hubo casos reportados de progresión a leucemia mieloide aguda (LMA), un potencial resultado clínico de SMD. Además, hubo casos de aumentos transitorios de blastocitos, que no progresaron a LMA. No se estableció el perfil de riesgo-beneficio para Nplate en SMD u otras poblaciones de pacientes sin púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). Pérdida de respuesta a Nplate: Una pérdida de respuesta o el hecho de no mantener una respuesta plaquetaria con Nplate debería impulsar la búsqueda de factores causales, incluso anticuerpos neutralizantes contra Nplate y un aumento de reticulina de la médula ósea. Errores de medicación: Se han reportado errores de medicación, incluida la sobredosis y la administración insuficiente de dosis, en pacientes que reciben Nplate. La sobredosis podría generar un aumento excesivo en los recuentos plaquetarios asociado con complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios aumentan excesivamente, discontinuar el tratamiento con Nplate y monitorear los recuentos plaquetarios. Reiniciar el tratamiento con Nplate de acuerdo con las recomendaciones de dosis y administración. Una administración insuficiente de dosis podría causar recuentos de plaquetas más bajos de lo esperado y posible sangrado. Los recuentos plaquetarios deben ser monitoreados en pacientes que reciben Nplate (ver secciones Dosificación, Advertencias y Sobredosis). Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos: Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y blancos (aumento) en estudios toxicológicos no-clínicos (ratas y monos) pero no en pacientes con PTI. Debería considerarse el control de estos parámetros en los pacientes tratados con romiplostim.

Conservación.

Nplate se debe almacenar entre 2° y 8°C (Refrigerar. No congelar). Los frascos ampolla deben mantenerse en su envase para protegerlos de la luz hasta el momento de utilizarlos. Luego de la reconstitución: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25°C y durante 24 horas entre 2°C - 8°C, cuando el producto se protege de la luz y se mantiene en un frasco original.

Sobredosificación.

En el evento de sobredosis, los recuentos plaquetarios podrían aumentar excesivamente y generar complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios aumentan excesivamente, discontinuar Nplate y controlar los recuentos plaquetarios. Reiniciar el tratamiento con Nplate de acuerdo con las recomendaciones de dosis y de administración (véase secciones Dosificación, Advertencias y Precauciones).

Presentación.

Nplate está disponible en un envase que contiene 1 frasco de ampolla de: presentación de 250 mg/0,5 mL: 375 mg de romiplostim o presentación de 500 mg/1 mL: 625 mg de romiplostim. Nplate®250 mg, Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable, Reg. San. INVIMA 2012M-0013068. Nplate®500 mg, Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable, Reg. San. INVIMA 2012M-0013223.