VICTOZA 6MG/ML

Análogo de GLP-1 humano.

Solución para inyección en pluma pre-llenada.

Composición.

Un mililitro de Solución contiene 6 mg de liraglutida*. Una pluma pre-llenada contiene 18 mg de liraglutida en 3 mL. *Análogo del péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) producido por tecnología de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae. Listas de excipientes: Fosfato disódico dihidratado, Propilenglicol, Fenol, Agua para inyección. Forma farmacéutica: Solución para inyección en pluma pre-llenada. Solución, clara, incolora, isotónica; pH = 8.15. Listas de excipientes: Fosfato disódico dihidratado, Propilenglicol, Fenol, Agua para inyección.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos usados en la diabetes, otros medicamentos hipoglucemiantes, excluyendo las insulinas. Código ATC: A10BX07. Mecanismo de acción: Liraglutida es un análogo de GLP-1 con 97% de homología de secuencia con el GLP-1 humano que se une al receptor de GLP-1 y lo activa. El receptor de GLP-1 es el objetivo del GLP-1 nativo, una hormona incretina endógena que potencia la secreción de insulina dependiente de la glucosa a partir de las células beta-pancreáticas. A diferencia del GLP-1 nativo, liraglutida tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico en humanos apropiado para la administración una vez al día. Después de la administración subcutánea, el perfil de protracción se basa en tres mecanismos: auto-asociación, lo cual resulta en una absorción lenta; unión a la albúmina; y mayor estabilidad enzimática hacia las enzimas dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y Endo Peptidasa Neutra (NEP), dando como resultado una vida media plasmática más larga. La acción de liraglutida es mediada a través de una interacción específica con los receptores de GLP-1, lo que induce un aumento en la adenosin monofosfato cíclico (AMPc). Liraglutida estimula la secreción de insulina de manera dependiente de la glucosa. De forma simultánea, liragluida disminuye la secreción de glucagón inadecuadamente alta, también de manera dependiente de la glucosa. De este modo, cuando la glucosa sanguínea es alto, la secreción de insulina se estimula y se inhibe la secreción de glucagón. Por el contrario, durante la hipoglucemia, liraglutida disminuye la secreción de insulina y no altera la secreción de glucagón. El mecanismo de disminución de la glucosa sanguínea también involucra un leve retraso en el vaciamiento gástrico. Liraglutida reduce el peso corporal y la masa de grasa corporal a través de mecanismos que involucran la reducción del hambre y la disminución de la ingesta energética. Efectos farmacodinámicos: Liraglutida tiene una duración de la acción de 24 horas y mejora el control glucémico mediante la disminución de la glucosa sanguínea en ayunas y post-prandial en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Eficacia clínica y seguridad: Se realizaron cinco estudios clínicos doble-ciegos, aleatorizados, controlados para evaluar los efectos de liraglutida sobre el control glucémico (Tabla 2). El tratamiento con liraglutida produjo mejorías clínica y estadísticamente significativas en la hemoglobina glicosilada A1c(HbA1c), la glucosa plasmática en ayunas y la glucosa post-prandial comparado con placebo. Estos estudios incluyeron 3,978 pacientes expuestos con diabetes tipo 2 (2,501 pacientes tratados con Victoza®), 53.7% hombres y 46.3% mujeres, 797 sujetos (508 tratados con Victoza®) tenían ≥65 años de edad, y 113 sujetos (66 tratados con liraglutida) tenían ≥75 años de edad. Se han realizado estudios adicionales con liraglutida que incluyeron 1,901 pacientes en cuatro estudios clínicos controlados, aleatorizados, abiertos, controlados (que incluyeron 464, 658. 323 y 177 pacientes por estudio), y un estudio clínico doble ciego, aleatorizado y controlado, en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (279 pacientes) Control glucémico: Monoterapia: Liraglutida en monoterapia durante 52 semanas resultó en disminución estadísticamente significativa (p < 0.0014) y sostenida en HbA1cen comparación con los pacientes que recibieron glimepirida (Tabla 2). Combinación con antidiabéticos orales: Liraglutidaen terapia combinada, durante 26 semanas, con metformina, glimepirida o metformina y rosiglitazona presento como resultado reducciones estadísticamente significativas (p < 0.0001) y sostenidas en la HbA1c en comparación con los pacientes que recibieron placebo (Tabla 2). Los pacientes con HbA1csuperior a 9.35% al inicio experimentaron una disminución promedio de 2.1 % en la HbA1cdespués del tratamiento con Victoza®como monoterapia, mientras que los pacientes tratados con Victoza®en los estudios de combinación experimentaron disminuciones promedio de 1.1-2.5%. en la HbA1c

Combinación con insulina: En un estudio clínico de 104 semanas, el 57% de los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina degludec en combinación con metformina lograron la meta de HbA1c< 7%. El resto los pacientes continuaron en un estudio de etiqueta abierta, de 26 semanas y fueron aleatorizados para añadir a su tratamiento liraglutida o una dosis única de insulina asparta (con la comida principal). En el brazo de insulina degludec + liraglutida, la dosis de insulina se redujo un 20% para minimizar el riesgo de hipoglucemia. La adición de liraglutida resultó en una mayor reducción estadísticamente significativa, de la HbA1c(-0.73% para liraglutida vs -0.40% para el comparador) y peso corporal (-3.03 vs 0.72 kg). La tasa de episodios de hipoglucemia (por paciente/año de exposición) fue menor, de forma estadísticamente significativamente, cuando se añadió liraglutida en comparación con la adición de una dosis única de insulina asparta (1.0 vs 8.15; razón: 0.13; IC 95%: 0.08 a 0.21). En un estudio clínico de 52 semanas, la adición de insulina detemir a liraglutida 1.8 mg y metformina en pacientes que no alcanzan metas de control glucemico con liraglutida y metformina solas, resultaron en una disminución desde el nivel basal de la HbA1cde 0.54%, en comparación con 0.20% en el grupo de control de liraglutida 1.8 mg y metformina. La pérdida de peso se conservó. Se presentó un ligero aumento en la tasa de episodios hipoglucémicos leves (0.23 versus 0.03 eventos por años paciente). Uso en pacientes con insuficiencia renal: En un estudio doble ciego que comparó la eficacia y seguridad de liraglutida 1.8 mg frente a placebo como tratamiento añadido a insulina y/o ADO en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada, liraglutida fue superior al tratamiento con placebo en la disminución de la HbA1cdespués de 26 semanas (-1.05% vs -0.38%). Un número significativamente mayor de pacientes lograron HbA1cinferior a 7% con liraglutida comparada con placebo (52.8% vs 19.5%). En ambos grupos se observó una reducción en el peso: -2.4 kg con liraglutida vs -1.09 con placebo. Existió un riesgo comparable de episodios hipoglucémicos entre los dos grupos de tratamiento. El perfil de seguridad de liraglutida fue por lo general similar al observado en otros estudios con liraglutida. Proporción de pacientes que lograron reducción de HbA1c: Victoza®en monoterapia resultó en una proporción estadísticamente significativa mayor (p≤0.0007) de pacientes que lograron una HbA1c < 7 % a las 52 semanas en comparación con los pacientes que recibieron glimepirida. Liraglutida en combinación con metformina, glimepirida, o metformina y rosiglitazona resultó en una mayor proporción estadísticamente significativa (p ≤ 0.0001) de pacientes que lograron una HbA1c ≤ 6.5% a las 26 semanas en comparación con los pacientes que recibieron estos medicamentos solos. Glucosa plasmática en ayunas: El tratamiento con liraglutida sola o en combinación con uno o dos medicamentos antidiabéticos orales resultó en una reducción en la glucosa plasmática en ayunas de 13-43.5 mg/dl (0.72-2.42 mmol/l). Esta reducción se observó dentro de las primeras dos semanas de tratamiento.Glucosa post-prandial: Liraglutida reduce la glucosa postprandial a lo largo de las tres comidas diarias en 31-49 mg/dl (1.68- 2.71 mmol/l). Función de las células beta: Estudios clínicos con liraglutidaindican una mejoría en la función de las células beta basada en mediciones como la evaluación del modelo de homeostasis para la función de las células beta (HOMA-B) y la relación proinsulina - insulina. Se demostró la mejoría en la secreción de insulina de primera y segunda fase después de 52 semanas de tratamiento con liraglutida en un sub-grupo de pacientes con diabetes tipo 2 (N=29). Peso corporal: La monoterapia con Victoza®durante 52 semanas estuvo asociada con una reducción sostenida del peso. Liraglutida en combinación con metformina, metformina y glimepirida o metformina y rosiglitazona estuvo asociada con una reducción sostenida en el peso durante la duración de los estudios en un rango de 1.0 kg a 2.8 kg. La reducción de peso observada fue más significativa cuanto mayor era el índice de masa corporal (IMC) al inicio. Evaluación cardiovascular: Presión arterial: A lo largo de la duración de los estudios, liraglutida disminuyó la presión arterial sistólica en un promedio de 2.3 a 6.7 mmHg desde el valor inicial y en comparación con el comparador activo la disminución fue de 1.9 a 4.5 mmHg. El análisis post-hocde los principales eventos adversos cardiovasculares serios (muerte cardiovascular, infarto al miocardio, evento cerebrovascular) de todos los estudios en fase 2 o 3 a medio y largo plazo (que variaron de 26 hasta 100 semanas de duración) que incluyeron 5,607 pacientes (3,651 expuestos a liraglutida), no mostraron ningún incremento en el riesgo cardiovascular (razón entre incidencias de 0.75 (IC 95% 0.35; 1.63) para el criterio de valoración compuesto de liraglutida versus todos los comparadores (metformina, glimepirida, rosiglitazona, insulina glargina, placebo)). Los pacientes en alto riesgo cardiovascular fueron excluidos de los estudios y las tasas de incidencia de eventos cardiovasculares serios importantes en los estudios fueron bajas (6.02 por 1,000 paciente/año en pacientes tratados con liraglutida y 10.45 en pacientes tratados con todos los comparadores), lo que impide conclusiones sólidas. Inmunogenicidad: De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los productos medicinales que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra la liraglutida después del tratamiento con liraglutida. En promedio, 8.6% de los pacientes desarrollaron anticuerpos. La formación de anticuerpos no ha sido asociada con una disminución en la eficacia de liraglutida. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido aplazar la presentación de los resultados de los estudios realizados con Victoza®en uno o más grupos de la población pediátrica en diabetes mellitus tipo 2 (ver Posología y método de administración para la información sobre el uso pediátrico). Otros datos clínicos: En un estudio de etiqueta abierta que comparó la eficacia y la seguridad de liraglutida(1.2 mg y 1.8 mg) y sitagliptina (un inhibidor de DPP-4, 100 mg) en pacientes con control inadecuado con la terapia con metformina (HbA1cpromedio 8.5%), liraglutida a ambas dosis fue estadísticamente superior al tratamiento con sitagliptina en la reducción de HbA1cdespués de 26 semanas (-1.24%, -1.50% vs -0.90%, p < 0.0001). Los pacientes tratados con liraglutidapresentaron una disminución significativa en el peso corporal comparados con los pacientes tratados con sitagliptina (-2.9 kg y -3.4 kg vs -1.0 kg, p < 0.0001). Una mayor proporción de pacientes tratados con liraglutida experimentaron náusea transitoria vs los pacientes tratados con sitagliptina (20.8% y 27.1% para liraglutida vs. 4.6% para sitagliptina). La disminución en HbA1cy la superioridad frente a sitagliptina observadas después de 26 semanas de tratamiento con liraglutida (1.2 mg y 1.8 mg) se mantuvieron después de un tratamiento de 52 semanas (-1.29% y -1.51% vs -0.88%, p < 0.0001). El cambio de tratamiento de los pacientes con sitagliptina a liraglutida después de 52 semanas de tratamiento resulto en una reducción adicional estadísticamente significativa en la HbA1c (-0.24% y -0.45%, IC 95%: -0.41 a -0.07 y -0.67 a -0.23) a la semana 78, pero no había un grupo de control formal disponible. En un estudio de etiqueta abierta que comparó la eficacia y seguridad de Victoza® 1.8 mg una vez al día y exenatida 10 mcg dos veces al día en pacientes con inadecuado control con metformina y/o sulfonilurea (HbA1cpromedio 8.3%), liraglutida fue estadísticamente superior al tratamiento con exenatida en la reducción de la HbA1cdespués de 26 semanas (-1.12% vs -0.79%, diferencia estimada del tratamiento (-0.33; IC 95%: -0.47 a -0.18). Un número significativamente mayor de pacientes lograron una HbA1cinferior a 7% con liraglutida comparada con exenatida (54.2% vs 43.4%, p=0.0015). Ambos tratamientos dieron como resultado una pérdida de peso corporal promedio de aproximadamente 3 kg. El cambio de los pacientes de exenatida a liraglutida después de 26 semanas de tratamiento resultó en una disminución adicional estadísticamente significativa en HbA1c(­0.32%, IC 95%: ­0.41 a ­0.24) a la semana 40, pero no existía un grupo de control formal disponible. Durante las 26 semanas, se presentaron 12 eventos serios en 235 pacientes (5.1%) que usaban liraglutida, mientras que se presentaron 6 eventos adversos serios en 232 pacientes (2.6%) que usaban exenatida. No hubo un patrón consistente en relación con la clase sistema órgano de los eventos. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La absorción de liraglutida después de la administración subcutánea es lenta, alcanzando una concentración máxima 8-12 horas después de la administración. La concentración máxima estimada de liraglutida fue 9.4 nmol/l para una dosis única subcutánea de liraglutida de 0.6 mg. Con una dosis de 1.8 mg de liraglutida, la concentración promedio en régimen estacionario de liraglutida (ABCt/24) alcanzó aproximadamente 34 nmol/l. La exposición a liraglutida aumentó proporcionalmente con la dosis. El coeficiente de variación intra-individual para la ABC de liraglutida fue 11% después de la administración de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta de liraglutida después de la administración subcutánea es aproximadamente 55%. Distribución: El volumen de distribución aparente después de la administración subcutánea es de 11-171. El volumen medio de distribución después de la administración intravenosa de liraglutida es de 0.07 l/kg. Liraglutida se une extensamente a la proteínas plasmáticas ( >98%). Biotransformación: Durante las 24 horas después de la administración de una dosis única radio-marcada de liraglutida-[3H] a sujetos sanos, el mayor componente plasmático era liraglutida intacta. Se detectaron dos metabolitos plasmáticos menores (≤9% y ≤5% de la exposición plasmática radioactiva). Liraglutida es metabolizada de forma similar a las grandes proteínas sin haber identificado un órgano específico como su principal vía de eliminación. Eliminación: Después de una dosis de liraglutida-[3H], no se detectó liraglutida intacta en la orina o en las heces. Solo una parte menor de la radioactividad administrada fue excretada en forma de metabolitos relacionados con liraglutida en orina o heces (6% y 5%, respectivamente). La radioactividad en orina y heces fue principalmente excretada durante los primeros 6-8 días, y corresponde a tres metabolitos menores, respectivamente. La depuración media de después de la administración por vía subcutánea de una dosis única de liraglutida es aproximadamente de 1.2 l/h con una vida media de eliminación de aproximadamente 13 horas. Poblaciones especiales: Adultos mayores: La edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de liraglutida basados en el análisis de los resultados de un estudio farmacocinético en sujetos sanos y el análisis de los datos farmacocinéticos de los pacientes (18-80 años). Género: El género no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida con base en los resultados de los análisis de datos farmacocinéticos de la población de pacientes masculinos y femeninos y un estudio farmacocinético en sujetos sanos. Origen étnico: El origen étnico no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de liraglutida basados en los resultados del análisis farmacocinético de la población el cual incluyó sujetos de grupos caucásicos, negros, asiátios e hispanos. Obesidad: El análisis de farmacocinética de población sugiere que el índice de masa corporal (IMC) no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de liraglutida. Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de liraglutida en sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática en un estudio de una sola dosis. La exposición de liraglutida disminuyó 13-23% en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada en comparación con sujetos saludables. La exposición fue significativamente inferior (44%) en sujetos con insuficiencia hepática grave (Puntaje de Child Pugh >9). Insuficiencia renal: La exposición a liraglutida disminuyo en pacientes con insuficiencia renal en comparación con individuos con función renal normal. La exposición a liraglutida disminuyó 33%, 14%, 27% y 28%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina, CrCl 50-80 ml/min), moderada (CrCl 30-50 ml/min) y severa (CrCl < 30 ml/min) y con enfermedad renal en etapa terminal con necesidad de diálisis. De igual manera, en un estudio clínico de 26 semanas, los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (CrCl 30-59 ml/min, ver Propiedades Farmacocinéticas) tuvieron una exposición a liraglutida un 26% inferior en comparación con un estudio independiente que incluyó pacientes con diabetes tipo 2 en con función renal normal o insuficiencia renal leve. Datos de seguridad pre-clínica: Los datos de los estudios no clínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetitiva o genotoxicidad. Se observaron tumores no letales de células C tiroideos en estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas y ratones. En ratas, no se ha observado el nivel sin efecto adverso observable (NOAEL). Estos tumores no se observaron en monos tratados durante 20 meses. Estos hallazgos en roedores son causados por un mecanismo específico, no genotóxico mediado por el receptor de GLP-1, al cual los roedores son particularmente sensibles. La relevancia para los humanos es probablemente baja pero no puede excluirse por completo. No se han encontrado otros tumores relacionados con el tratamiento. Los estudios en animales no indicaron efectos perjudiciales directos con respecto a fertilidad, pero si un leve aumento de las muertes tempranas a la dosis más alta. La administración de Victoza®a la mitad del periodo de gestación causó una reducción en el peso materno y en el crecimiento del feto con efectos ambiguos en las costillas en ratas y variación esquelética en el conejo. El crecimiento neonatal se vio reducido en las ratas durante la exposición a Victoza®, y persistió en el periodo del post-destete en el grupo de dosis alta. Se desconoce si la reducción en el crecimiento de las crías es causada por la reducción en la ingesta de leche debido a un efecto directo del GLP-1, o a una disminución en la producción de la leche materna debido a una baja en la ingesta calórica. Después de una inyección intra-arterial de liraglutida en conejos, se observó hemorragia leve a moderada, eritema e inflamación en el sitio de inyección.

Indicaciones.

Victoza®está indicado para el tratamiento con diabetes mellitus tipo 2 para lograr el control glicémico: Como monoterapia junto con dieta y ejercicio o en combinación con: Metformina o una sulfonilurea, en pacientes con control glicémico insuficiente a pesar de la dosis máxima tolerada de la monoterapia con metformina o sulfonilurea. Metformina y una sulfonilurea o metformina y una tiazolidinediona en pacientes con un control glicémico insuficiente a pesar del tratamiento dual. Terapia combinada con insulina basal en pacientes que no logran un adecuado control glicémico con Victoza®y metformina.

Dosificación.

Posología:A fin de mejorar la tolerabilidad gastrointestinal, la dosis inicial es de 0.6 mg de liraglutida al día. Después de al menos una semana, la dosis debe ser aumentada a 1.2 mg. Se espera que algunos pacientes se beneficien de un aumento en la dosis de 1.2 mg a 1.8 mg y, basados en la respuesta clínica, después de al menos una semana, la dosis puede ser aumentada a 1.8 mg para una mejoría adicional del control glucémico. No se recomienda dosis diarias superiores a 1.8 mg. Victoza®puede ser adicionado a la terapia existente con metformina o a una terapia combinada de metformina y tiazolidinediona. La dosis actual de metformina y tiazolidinediona puede permanecer sin cambios. Victoza®puede ser adicionado a la terapia existente con sufonilurea o con una combinación de metformina y sulfonilurea o con insulina basal. Cuando Victoza®es adicionado a una terapia con sulfonilurea o insulina basal, se debe considerar una disminución en la dosis de la sulfonilurea o insulina basal para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Advertencias). No se necesita el auto-monitoreo de la glucosa sanguínea para ajustar la dosis de Victoza®. Sin embargo, cuando se inicia el tratamiento con Victoza®en combinación con una sulfonilurea o insulina basal, puede ser necesario el auto-monitoreo de la glucosa sanguínea para ajustar la dosis de la sulfonilurea o la insulina basal. Poblaciones especiales: Adultos mayores ( >65 años):No se requieren ajustes de la dosis basados en la edad. La experiencia terapéutica en pacientes 75 años de edad es limitada (ver Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina 60-90 ml/min y 30-59 ml/min, respectivamente). No existe experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina por debajo de 30 ml/min). Actualmente no se puede recomendar Victoza®para su uso en pacientes con insuficiencia renal grave incluyendo los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ver Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática: Actualmente la experiencia terapéutica en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática es muy limitada para recomendar su uso en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver Propiedades farmacocinéticas). Población pediátrica:No se ha establecido la seguridad y eficacia de Victoza®en niños y adolescentes menores de 18 años de edad (ver Propiedades farmacocinéticas). No existen datos disponibles. Método de administración:Victoza®no debe ser administrado por vía intravenosa o intramuscular. Victoza®se administra una vez a cualquier hora del día, independiente de las comidas, y puede ser inyectada por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. El sitio y hora de inyección pueden ser cambiados sin ajustes en la dosis. Sin embargo, es preferible que Victoza®sea inyectado aproximadamente a la misma hora del día, tan pronto se haya escogido la hora del día más conveniente. Para instrucciones adicionales sobre la administración (ver Precauciones especiales de manejo y desecho).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de la lista de excipientes.

Efectos indeseables.

Resumen del perfil de seguridad: En cinco grandes estudios clínicos a largo plazo, más de 2,500 pacientes recibieron tratamiento con Victoza®solo o en combinación con metformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o con metformina más rosiglitazona. Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos fueron desórdenes gastrointestinales: náusea y diarrea fueron muy frecuentes, mientras que vómito, constipación, dolor abdominal y dispepsia fueron frecuentes. Al inicio de la terapia, estas reacciones adversas gastrointestinales pueden presentarse con mayor frecuencia. Estas reacciones usualmente disminuyen en unos pocos días o semanas durante el tratamiento continuo. La cefalea y la nasofaringitis también fueron frecuentes. Adicionalmente, la hipoglucemia fue frecuente y muy frecuente cuando se usó liraglutida en combinación con una sulfonilurea. La Hipoglucemia severa se observó principalmente cuando se combinó con una sulfonilurea. Lista tabulada de las reacciones adversas: En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas reportadas en los estudios a largo plazo fase 3 controlados y en los reportes espontáneos (post-mercadeo). Las frecuencias de los reportes espontáneos relacionados (post-mercadeo) han sido calculadas con base en su incidencia en estudios clínicos fase 3. Las frecuencias están definidas como sigue: Muy frecuente (1/10); frecuente (1/100 a < 1/10); poco frecuente (1/1,000 a < 1/100); raro (1/10,000 a < 1/1,000); muy raro ( < 1/10,000); y desconocida (no puede ser estimada a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de seriedad decreciente.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: En un estudio clínico con liraglutida como monoterapia, la tasa de hipoglucemia reportada con liraglutida fue más baja que la tasa reportada para los pacientes tratados con un comparador activo (glimepirida). Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia fueron los trastornos gastrointestinales, las infecciones y las infestaciones. Hipoglucemia: La mayoría de los episodios confirmados de hipoglucemia en los estudios clínicos fueron menores. No se observaron episodios de hipoglucemia grave en el estudio con liraglutida usada como monoterapia. La hipoglucemia grave puede presentarse de manera poco frecuente y principalmente ha sido observada cuando se combina liraglutida con una sulfonilurea (0.02 eventos/paciente año). Se observaron muy pocos episodios (0.001 eventos/paciente año) con la administración de liraglutida en combinación con antidiabéticos orales diferentes a la sulfonilurea. El riesgo de hipoglucemia es bajo con el uso combinado de insulina basal y liraglutida (1.0 eventos por paciente/año, ver Propiedades farmacodinámicas). Reacciones adversas gastrointestinales: Cuando se combinó liraglutida con metformina, 20.7% de los pacientes reportaron al menos un episodio de náusea, y 12.6% de los pacientes reportaron al menos un episodio de diarrea. Al combinar liraglutida con una sulfonilurea, 9.1% de los pacientes reportaron al menos un episodio de náusea, y 7.9% de los pacientes reportaron al menos un episodio de diarrea. La mayoría de los eventos fueron de leves a moderados y se presentaron de manera dependiente de la dosis. Con el tratamiento continuo, la frecuencia y gravedad disminuyeron en la mayoría de los pacientes que inicialmente experimentaron náusea. En monoterapia, los pacientes tratados con ambas dosis de Victoza®reportaron una mayor ocurrencia de náusea en las primeras semanas de la terapia (14%), comparado con glimepirida (3%). La proporción de pacientes tratados con Victoza®con náusea disminuyó con el tiempo y después de 16 semanas la proporción era similar a la de los pacientes tratados con glimepirida. Los pacientes >70 años pueden experimentar más efectos gastrointestinales cuando son tratados con liraglutida. Los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (depuración de creatinina 60-90 ml/min y 30-59 ml/min, respectivamente) pueden experimentar más efectos gastrointestinales cuando son tratados con liraglutida. Abandono del tratamiento: La incidencia de abandonos debidos a reacciones adversas fue de 7.8% para los pacientes tratados con liraglutida y de 3.4% para los pacientes tratados con el comparador, en los estudios controlados a largo plazo (26 semanas o más). Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento en pacientes tratados con liraglutida fueron náusea (2.8% de los pacientes) y vómito (1.5%). Reacciones en el sitio de inyección: Se han reportado reacciones en el sitio de inyección en aproximadamente el 2% de los pacientes que reciberon Victoza®en los estudios controlados a largo plazo (26 semanas o más). Estas reacciones normalmente han sido leves. Pancreatitis: Se han reportado pocos casos ( < 0.2%) de pancreatitis aguda durante estudios clínicos a largo plazo con Victoza®. También se ha reportado pancreatitis durante su comercialización. Reacciones alérgicas: Se han reportado reacciones alérgicas incluyendo urticaria, sarpullido y prurito durante la comercialización de Victoza®. Se reportaron pocos casos de reacciones anafilácticas con síntomas adicionales tales como hipotensión, palpitaciones, disnea, y edema con el uso en el mercado de Victoza®. Se han reportado pocos casos (0.05%) de angioedema durante todos los estudios clínicos a largo plazo con Victoza®. Reporte de sospecha de reacciones adversas: Es importante reportar las sospechas de reacciones adversas al medicamento después de su autorización. Esto permite una supervisión continuada del balance riesgo/beneficio de un producto medicinal. A los profesionales de la salud se les solicita reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de reporte.

Advertencias.

Liraglutida no debe ser usada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Liraglutida no es un sustituto de la insulina. Existe una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase I y II de la New York Heart Association (NYHA) y por lo tanto, liraglutida debe ser utilizada con precaución. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III y IV según la NYHA, y por lo tanto liraglutida no está recomendada para estos pacientes. Existe una experiencia clínica limitada en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria y gastroparesia. No se recomienda el uso de liraglutida en estos pacientes ya que está asociada con reacciones adversas gastrointestinales transitorias, que incluyen náusea, vómito y diarrea. Pancreatitis aguda: El uso de antagonistas del receptor de GLP-1 se ha asociado con un riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Se han reportado pocos eventos de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Si se sospecha de pancreatitis, se debe descontinuar el tratamiento con Victoza®; si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reanudar Victoza®. Se debe extremar la precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Enfermedad tiroidea: Se han reportado eventos adversos tiroideos en los estudios clínicos, incluyendo incremento en la calcitonina sanguínea, bocio y neoplasia tiroidea, en particular en pacientes con enfermedad tiroidea pre-existente, y por lo tanto, liraglutida debe ser utilizada con precaución. Hipoglucemia: Los pacientes que reciben liraglutida en combinación con una sulfonilurea o insulina basal pueden tener un mayor riesgo de hipoglucemia (ver Efectos indeseables). Se puede reducir el riesgo de hipoglucemia disminuyendo la dosis de sulfonilurea o insulina basal. Deshidratación: Se han reportado signos y síntomas de deshidratación, incluyendo insuficiencia renal y falla renal aguda en los pacientes tratados con liragluida. Los pacientes tratados con liraglutida deben ser advertidos del riesgo potencial de deshidratación relacionado con los efectos adversos gastrointestinales y deben tomar las precauciones para evitar la pérdida de líquidos.

Interacciones.

In vitro, liraglutida ha mostrado un potencial muy bajo de estar involucrado en interacciones farmacocinéticas con otras sustancias activas relacionadas con el citocromo P450 y la unión a proteínas plasmáticas. El leve retraso en el vaciamiento gástrico con liraglutida puede influenciar la absorción de medicamentos orales administrados de manera concomitante. Los estudios de interacción no mostraron ningún retraso clínicamente relevante de la absorción, y por lo tanto no se requiere un ajuste en la dosis. Pocos pacientes tratados con liraglutida reportaron al menos un episodio de diarrea severa. La diarrea puede afectar la absorción de medicamentos de administración oral concomitantes. Warfarina y otros derivados de la cumarina: No se han realizado estudios de interacción. No se puede excluir una interacción clínicamente relevante con sustancias activas con pobre solubilidad o con un estrecho índice terapéutico como la warfarina. Al inicio del tratamiento con liraglutida en pacientes tratados con warfarina u otros derivados de la cumarina, se recomienda un monitoreo más frecuente de INR (Razón Internacional Normalizada). Paracetamol: Liraglutida no cambia la exposición global a paracetamol después de una dosis única de 1,000 mg. La Cmáx de paracetamol disminuyó 31% y la media de tmáx se retrasó hasta 15 min. No se requiere ajuste de la dosis para el uso concomitante de paracetamol. Atorvastatina: Liraglutida no cambia la exposición global de atorvastatina en un grado clínicamente relevante después de la administración de una dosis única de atorvastatina de 40 mg. Por lo tanto, no se requiere ajustar la dosis de atorvastatina cuando se administra con liraglutida. La Cmáxde atorvastatina disminuyó 38% y el tmáxse retrasó de 1h a 3h con liraglutida. Griseofulvina: Liraglutida no cambió la exposición global de griseofulvina después de la administración de una dosis única de griseofulvina de 500 mg. La Cmáxde griseofulvina aumentó 37% mientras que el tmáxno cambió. No se requiere ajuste de la dosis de griseofulvina y de otros compuestos con baja solubilidad y alta permeabilidad. Digoxina: La administración de una dosis única de digoxina de 1 mg con liraglutida dio como resultado una reducción en el ABC de digoxina en 16%; la Cmáxdisminuyó 31%. La media de (tmáx) de digoxina para una concentración máxima se retrasó de 1h a 1.5 h. Basados en estos resultados, no se requiere ajuste de la dosis de digoxina. Lisinopril:La administración de una dosis única de lisinopril de 20 mg con liraglutida dio como resultado una reducción en el ABC de lisinopril de 15%; la Cmáxdisminuyó en 27%. El tmáxpromedio de lisinopril se retrasó de 6 h a 8 h con liraglutida. Basados en estos resultados, no se requiere ajuste de la dosis de lisinopril. Anticonceptivos orales: Liraglutida disminuyó la Cmáxde etinilestradiol y levonorgestrel 12 y 13%, respectivamente, después de la administración de una dosis única de un medicamento anticonceptivo oral. El tmáxse retrasó en 1.5 h con liraglutida para ambos compuestos. No hubo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición global de etinilestradiol o levonorgestrel. Por lo tanto, se espera que el efecto del anticonceptivo no se vea afectado cuando es co-administrado con liraglutida. Insulina: No se ha observado ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica entre liraglutida e insulina detemir cuando se administra una dosis única de insulina detemir de 0.5 U/kg con liraglutida 1.8 mg en régimen estacionario en pacientes con diabetes tipo 2. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No existen datos adecuados del uso de liraglutida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (ver Datos de seguridad pre-clínica). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. No debe utilizarse liraglutida durante el embarazo; en su lugar se recomienda el uso de insulina. Si una paciente desea quedar embarazada, o queda embarazada, se deberá suspender el tratamiento con Victoza®. Lactancia: Se desconoce si liraglutida es excretada en la leche materna. Los estudios en animales mostraron que la transferencia a la leche de liraglutida y de sus metabolitos de estrecha relación estructural es baja. Ningún estudio clínico ha demostrado una disminución del crecimiento neonatal en crías de ratas relacionada con el tratamiento (ver Datos de seguridad pre-clínica). Debido a la falta de experiencia, Victoza®no debe ser usado durante la lactancia. Fertilidad:Aparte de una ligera disminución del número de implantes vivos, los estudios en animales no indican efectos nocivos relacionados con la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas: Victoza®tiene poca o ninguna influencia sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conducen y operan maquinaria, en particular cuando se usa Victoza®en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal.

Incompatibilidades.

Las sustancias agregadas a Victoza®pueden causar la degradación de liraglutida. En ausencia de estudios de compatibilidad, este producto medicinal no debe mezclarse con otros productos medicinales.

Conservación.

Conservar en refrigerador (2°C - 8°C). No congelar. Almacenar alejado del elemento congelante. Después del primer uso:Conservar por debajo de 30°C o en refrigerador (2°C - 8°C). No congelar. Mantenga la pluma tapada para protegerla de la luz. Vida Útil:Después del primer uso: 1 mes. Precauciones especiales de manejo y desecho: No se debe utilizar Victoza®si no tiene una apariencia clara e incolora o casi incolora. No se debe utilizar Victoza®si ha sido congelado. Victoza®puede administrarse con agujas de una longitud de hasta 8 mm y de un calibre desde 32G. La pluma está diseñada para utilizarse con agujas desechables NovoFine®o NovoTwist®. No se incluyen las agujas. Se debe advertir al paciente que deseche la aguja de inyección de acuerdo con los requisitos locales después de cada inyección y que guarde la pluma sin ninguna aguja para inyección acoplada. Esto evita la contaminación, la infección y las fugas. También garantiza que la dosificación sea exacta.

Sobredosificación.

A partir de los estudios clínicos y del uso en el mercado se han reportado casos de sobredosis de hasta 40 veces (72 mg) la dosis de mantenimiento recomendada. Los eventos reportados incluyeron náusea y vómito severos. Ninguno de los reportes incluyó hipoglucemia severa. Todos los pacientes se recuperaron sin complicaciones. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte adecuado en función de los síntomas y signos clínicos del paciente.

Presentación.

Naturaleza y contenido del empaque: Cartucho (vidrio tipo 1) con émbolo (bromobutilo) y tapón (bromobutilo/poliisopreno) contenidos en una pluma desechable multidosis pre-llenada hecha de poliolefina y poliacetal. Cada pluma contiene 3 ml de solución, que suministra 30 dosis de 0.6 mg, 15 dosis de 1.2 mg o 10 dosis de 1.8 mg. Tamaño del empaque de 1, 2 o 3 plumas pre-llenadas. Puede que no se comercialicen todos los tamaños de empaque. Registro Invima 2013M-0014110.