GEMZAR

Antineoplásico.

Composición.

Cada frasco ampolla de GEMZAR®200 mg contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 200 mg. Manitol 200 mg. Acetato de sodio 12.50 mg. Acido clorhídrico y/o hidróxido de sodio c.s.p ajustar el pH. Nota: Se añade agua para inyectables (c.s.p 5mL) que luego es retirada durante el proceso de liofilización. Cada frasco ampolla de GEMZAR®1,00 g contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 1.00 g. Manitol 1.00 g. Acetato de sodio 62.50 mg. Acido clorhídrico y/o hidróxido de sodio c.s.p ajustar el pH. Nota: Se añade agua para inyectables (c.s.p 25mL) que luego es retirada durante el proceso de liofilización.

Farmacología.

La gemcitabina corresponde químicamente a 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidina monoclorhidrato (-isomérico). Acción farmacológica: La gemcitabina exhibe especificidad sobre una de las fases celulares, primariamente matando las células que se encuentran en síntesis de ADN (fase S) y bajo ciertas condiciones, bloqueando la progresión de las células a través de la fase de unión G1/S. La gemcitabina (dFdC) se metaboliza intracelularmente por nucleósido-quinasas al disfosfato (dFdCDP) y el trisfosfato (dFdCTP) nucleósidos activos. La acción citotóxica de la gemcitabina parece ser debida a la inhibición de la síntesis del ADN por dos acciones del dFdCDP y del dFdCTP. Primero, el dFdCDP inhibe a la ribonucleótido-reductasa que es la única responsable de catalizar las reacciones que generan los trisfosfatos desoxinucleósidos para la síntesis del ADN La inhibición de esta enzima por el dFdCDP causa una reducción en las concentraciones de desoxinucleósidos en general, y especialmente en aquella del dCTP. Segundo, el dFdCTP compite con el dCTP por la incorporación al ADN (auto-potenciación). De este modo, la reducción en la concentración intracelular de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP al ADN. La ADN polimerasa epsilon es fundamentalmente incapaz de remover la gemcitabina y reparar los crecientes filamentos del ADN. Luego que la gemcitabina es incorporada al ADN, un nucleótido adicional se agrega a los filamentos crecientes de ADN. Después de este agregado, se produce esencialmente una inhibición completa en la síntesis posterior del ADN (terminación encubierta de la cadena). Después de la incorporación al ADN, la gemcitabina aparece luego para inducir el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis. Farmacocinética: La Gemcitabina es rápidamente eliminada del plasma principalmente por metabolismo a un metabolito inactivo, la 2'-deoxi-2',2'-difluorouridina (dFdU). Menos del 10% de una dosis intravenosa se recupera en la orina como gemcitabina intacta. La gemcitabina y dFdU son los únicos compuestos hallados en el plasma y constituyen el 99% del material relacionado recuperado en orina. La unión de la gemcitabina a proteínas plasmáticas es despreciable. Los análisis de los estudios farmacocinéticos poblacionales de dosis simple y múltiple han demostrado que el volumen de distribución de la gemcitabina está significativamente influido por la duración de la infusión y por el sexo. El clearance sistémico se encuentra afectado por el sexo y la edad. Estos efectos determinan diferencias en las concentraciones plasmáticas de gemcitabina y en su velocidad de eliminación (vida media) de la circulación sistémica En pacientes típicos que reciben infusiones cortas ( < 70 min) de gemcitabina, el clearance sistémico se encuentra dentro de un rango aproximado de 30.7 L/hr/m2a 92.2 L/hr/m2y la vida media de gemcitabina, a velocidad de infusión recomendada, oscila entre 42 a 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo. Ver Tabla 1.

Indicaciones.

Cáncer de Vejiga: GEMZAR®en combinación con Cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico. Cáncer de Páncreas: GEMZAR®está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico. Cáncer Pulmonar de Células No-Pequeñas: GEMZAR®está indicado en combinación con cisplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado o mestastásico GEMZAR®como monoterapia puede ser considerado en pacientes en edad avanzada o en aquellos con evolución en estado 2. Cáncer de Ovario: GEMZAR®en combinación con carboplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial ovárico localmente avanzado o metastásico y en pacientes que han recaído después de un mínimo de 6 meses de finalizada una terapia de primera línea basada en platinos. Cáncer de Mama: GEMZAR®en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con recurrencia local o metastásico, no resecable, que han recaído después de quimioterapia adyuvante / neoadyuvante La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada.

Dosificación.

El médico debe indicarle la posología y el tiempo de tratamiento apropiados a su caso en particular; no obstante, las dosis usuales recomendadas se detallan a continuación. Cáncer de vejiga: GEMZAR®en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de GEMZAR®es de 1000 mg/m2, administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esta dosis debe darse los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. El cisplatino es administrado a una dosis recomendada de 70 mg/m2en el día 1, seguido de GEMZAR®o en el día 2 de cada un ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente Cáncer pancreático: La dosis recomendada de GEMZAR®es de 1000 mg/m2, administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse una vez a la semana por hasta 7 semanas seguido de una semana de descanso. Los ciclos posteriores deberán consistir en inyecciones una vez a la semana durante 3 de cada 4 semanas consecutivas. La reducción de la dosis se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer de pulmón a células no pequeñas: GEMZAR®solo: La dosis recomendada de GEMZAR®es de 1000 mg/m2, administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos Esto debe repetirse una vez a la semana durante tres semanas, seguido por un período de descanso de una semana. Luego se repite este ciclo de cuatro semanas. La reducción de la dosificación se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. GEMZAR®en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de GEMZAR®es 1250 mg/m2de masa corporal, administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días de tratamiento. La reducción de la dosificación se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. El cisplatino ha sido usado en dosis entre 75 y 100 mg/m2una vez cada 3 semanas. Cáncer de Mama: GEMZAR®en combinación con paclitaxel: La dosis recomendada de GEMZAR®en combinación con paclitaxel es: paclitaxel (175 mg/m2) administrado en el día 1 como infusión intravenosa en aproximadamente 3 horas, seguida de GEMZAR®(1250 mg/m2) administrada como una infusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de por lo menos 1,500 (x106/L) y de plaquetas mayor o igual a 100,000 (x106/L) previo a la iniciación de la combinación de GEMZAR®con paclitaxel. Cáncer de Ovario: GEMZAR®en combinación con carboplatino: Se recomienda administrar la siguiente combinación de gemcitabina y carboplatino: GEMZAR®1000 mg/m2 mediante infusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El carboplatino será administrado en el día 1, después de la administración de GEMZAR®, en una dosis consistente con el objetivo del área bajo la curva (ABC) de 4.0 mg / ml-min. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentado por el paciente. Monitoreo y ajuste de dosis debido a toxicidad no hematológica: Deberán realizarse exámenes físicos y chequeos periódicos de las funciones hepática y renal para detectar toxicidad no hematológica. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplicará de acuerdo al grado de toxicidad experimentada por el paciente. En general; en casos de toxicidad no hematológica severa (Grados 3 ó 4), excepto si se trata de alopecia y náuseas/vómitos, la terapia con GEMZAR®debe suspenderse o disminuirse dependiendo del criterio del médico tratante. La dosificación debe ser suspendida hasta que la toxicidad sea resuelta según la opinión del médico tratante. Para ajuste de dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en terapias combinadas, vea el inserto de su fabricante. Ajuste de dosis debido a toxicidad hematológica: Al iniciar un ciclo: En todas las indicaciones, los pacientes que reciben GEMZAR®deberán ser monitoreados antes de cada dosis con un recuento de plaquetas y granulocitos. Los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos ≥ 1,500 x 106/L y un recuento de plaquetas ≥ 100,000 x 106/L antes de cada ciclo. Dentro de un ciclo: Los ajustes de dosis de GEMZAR®dentro de un ciclo deben ser realizados de acuerdo a las siguientes Tablas:

Ajuste de dosis debido a toxicidad hematológica en ciclos subsecuentes - Todas las indicaciones: La dosis de GEMZAR®debe ser reducida al 75% de la dosis original al iniciar el ciclo en cualquiera de los siguientes casos de toxicidad hematológica: Recuento de granulocitos < 500 x 106por más de 5 días. Recuento de granulocitos < 100 x 106por más de 3 días. Neutropenia febril. Plaquetas < 25,000 x 106/L. Retraso del ciclo en más de una semana debido a la toxicidad. Pacientes en edad avanzada ( >65 años):GEMZAR®ha sido bien tolerado en pacientes mayores de 65 años No hay evidencia que sugiera un ajuste de dosis diferente al recomendado para el resto de pacientes. Deterioro hepático y renal:GEMZAR®deberá ser empleado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o con función renal deteriorada toda vez que la información de los estudios clínicos realizados es insuficiente y no permite recomendar una dosis inequívoca para éste tipo de pacientes. Pacientes pediátricos ( < 18 años):GEMZAR®no está recomendado en pacientes pediátricos menores de 18 años toda vez que no se ha demostrado la eficacia y seguridad de Gemzar en dichos pacientes.

Contraindicaciones.

GEMZAR®está contraindicado en aquellos pacientes con una hipersensibilidad conocida a la droga o a cualquiera de sus excipientes. El riesgo-beneficio debe ser considerado cuando existan los siguientes problemas médicos: Depresión de la médula ósea, viruela, herpes zoster, infección.

Reacciones adversas.

Hematológicas:Como GEMZAR®es un supresor medular óseo, puede darse anemia, leucopenia y trombocitopenia como resultado de la administración de GEMZAR®. Comúnmente, se reporta también neutropenia febril. Gastrointestinales:Las anormalidades en los test de función hepática son muy comunes, pero éstas son habitualmente leves, no progresivas y raramente necesitan suspender el tratamiento. No obstante, GEMZAR®deberá ser empleado con precaución en pacientes con función hepática deteriorada Náuseas y náuseas acompañadas de vómito se dan en forma frecuente. Este efecto adverso raramente resulta limitante de la dosis, y es fácilmente manejable con anti-eméticos estándar. Diarrea y estomatitis también han sido informados con frecuencia. Hepáticas:En estudios clínicos, la administración de GEMZAR®estuvo asociada con elevaciones transitorias de una o las dos transaminasas séricas en cerca del 70% de los pacientes, pero no se notó evidencia de toxicidad hepática creciente con la mayor duración del tratamiento con GEMZAR®o con el aumento de la dosis cumulativa total. En muy raras ocasiones se han registrado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo falla hepática y muerte, en pacientes que recibieron GEMZAR®solo o en combinación con otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. Renales:Se ha informado en forma frecuente sobre proteinuria moderada y hematuria. Fiebre:La incidencia global de los casos de fiebre fue 41%. Esta cifra se contrasta con la incidencia de infección (16%) e indica que GEMZAR®puede causar fiebre sin infección clínica. La presencia de fiebre estuvo asociada a menudo con otros síntomas similares a los de influenza y, en general, fue leve y manejable clínicamente. Piel y apéndices:Se ha observado rash, frecuentemente asociado con prurito. El rash es por lo general moderado. También se ha reportado alopecia (usualmente mínima caída del cabello) con frecuencia. Respiratorias:Disnea ha sido reportada con frecuencia Raramente se ha reportado broncoespasmo luego de la infusión de GEMZAR®Muy infrecuentemente se ha reportado neumonitis intersticial (véase reportes post-mercadeo). Genito-urinarias:Hematuria y Proteinuria moderada son muy comunes (véase reportes post-mercadeo). Generales:Se ha informado sobre una enfermedad similar a la gripe Los síntomas más comúnmente informados son fiebre, dolor de cabeza, dolor de espalda, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia. También son comúnmente informados los siguientes síntomas: tos, rinitis, malestar, sudoración e insomnio. Se han reportado muy infrecuentemente reacciones anafilactoideas. Se ha reportado también sobre toxicidad a la radiación (ver sección de interacciones), neuropatía sensitiva y motora, fatiga, artralgia, estomatitis / faringitis, constipación y dolor de huesos. Cardiovasculares:Se ha informado frecuentemente sobre edema / edema periférico. Unos pocos casos de hipotensión han sido informados (véase reportes post-mercadeo). Reportes post-mercadeo: Respiratorios: Raramente se han reportado casos de toxicidad parenquimatosa, a veces severos (como fibrosis pulmonar, edema pulmonar, neumonitis intersticial, o síndrome de distrés respiratorio del adulto) en asociación a la terapia con gemcitabina. Si se desarrollaran estos efectos, se debe considerar la discontinuación del tratamiento con GEMZAR®. El uso temprano de medidas de apoyo puede mejorar la condición. Sistema genito-urinario: Se ha informado raramente de hallazgos clínicos consistentes con Síndrome Urémico Hemolítico en pacientes que reciben GEMZAR®GEMZAR®debe discontinuarse a los primeros síntomas de cualquier evidencia microangiopática de anemia hemolítica, tales como la rápida caída de la hemoglobina concomitante a trombocitopenia, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico o LDH La insuficiencia renal puede no ser reversible aún con la discontinuación de la terapia y puede requerirse diálisis. Cardiovasculares: Se han informado muy infrecuentemente casos de falla cardiaca congestiva e infarto al miocardio Se han reportado también arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular. Trastornos vasculares: La toxicidad vascular que se ha registrado incluye la presencia de signos clínicos de vasculitis periférica y grangrena, los cuales se han reportado muy raramente. Piel y apéndices: Se han reportado muy raramente reacciones severas en piel que incluyeron descamación y erupciones. En raras ocasiones se han registrado casos de celulitis y reacciones no graves en el sitio de inyección sin extravasación. Hepáticos: Se han registrado casos muy raros de hepatotoxicidad grave incluyendo falla hepática y muerte en pacientes que han recibido GEMZAR®solo o en combinación con otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. Pruebas de función hepáticas aumentadas que incluyen elevaciones de los niveles de la aspartato aminotransferasa (AST), de la alanina aminotransferasa (ALT), de la gamma-glutamil transferasa (GGT), de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina, han sido reportadas raramente. Lesiones, envenamiento y complicaciones procesales: Se han reportado reacciones a radiación recall.

Precauciones.

Pruebas de laboratorio: Deberá monitorearse el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos en pacientes que reciban GEMZAR®antes de cada dosis Debe tenerse en cuenta la suspensión o modificación de la terapia cuando se detecte depresión medular inducida por la droga Se deben realizar pruebas de laboratorio de función renal y hepática en forma periódica. Se debe tener precaución en pacientes que han tenido quimioterapia o terapia de radiación previas. La administración de gemcitabina en pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial médico pre-existente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática, puede llevar a exacerbar la insuficiencia hepática subyacente.

Advertencias.

La prolongación del tiempo de la infusión y la frecuencia de dosis aumentada han demostrado que aumentan la toxicidad. La gemcitabina puede suprimir la función medular ósea como lo manifiestan la leucopenia, la neutropenia, la trombocitopenia y la anemia. En Centroamérica:Debido a su potencial toxicidad, este medicamento debe utilizarse únicamente en áreas hospitalarias.

Interacciones.

Puede ocurrir interacción con los siguientes medicamentos: Depresores de la médula ósea e inmunosupresores tales como: azatioprina, clorambucil, corticosteroides, glucocorticoides, ciclofosfamida, ciclosporina, mercaptopurina, muromonab CD-3, tacrolimús, vacunas de virus muertos o vivos. Radioterapia concurrente (administrada conjuntamente o con menos de 7 días de diferencia): La toxicidad asociada con esta terapia multimodal es dependiente de diferentes factores incluyendo la dosis de gemcitabina, la frecuencia de administración de la gemcitabina, la dosis de la radiación, la técnica planificada para la radioterapia, el tejido blanco y el volumen objetivo. Basado en los resultados de los estudios preclínicos y clínicos, GEMZAR®mostró actividad radiosensibilizante. En un ensayo único en el cual se administró GEMZAR®a una dosis de 1000 mg/m2en forma conjunta por hasta 6 semanas consecutivas con radiación torácica terapéutica a pacientes con cáncer de pulmón a célula no pequeñas, se observó una toxicidad significativa en forma de esofagitis y neumonitis grave y potencialmente mortal, especialmente en pacientes que recibían grandes volúmenes de radioterapia (mediana igual a 4,795 cm3). Los estudios realizados subsecuentemente han sugerido que es factible administrar GEMZAR®a menores dosis con radioterapia con una toxicidad predecible, como en el estudio de fase II en pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas. Dosis de radiación torácica de 66Gy fueron administrados con GEMZAR®(600 mg/m2, cuatro veces) y cisplatino (80 mg/m2, dos veces) durante 6 semanas. Diversos estudios fase I y II han demostrado que la gemcitabina usada como agente simple en dosis de hasta 300mg/m2/semana es posible de ser administrada con radioterapia en cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer pancreático. El régimen óptimo para la administración segura de GEMZAR®con dosis terapéuticas de radiación todavía no ha sido determinado. Radioterapia secuencial (administrada con más de 7 días de diferencia):La información disponible no indica que haya aumento de la toxicidad con la administración de GEMZAR®en pacientes que recibieron radiación previa otra que radiación recall. La data sugiere que GEMZAR®puede comenzarse luego de que los efectos agudos de la radiación se hayan resuelto o por lo menos una semana después de la radioterapia. La información disponible no indica aumento alguno de la toxicidad de la radioterapia seguida de GEMZAR®. Se ha reportado lesión por radiación en los tejidos blancos (por ejemplo esofagitis, colitis y neumonitis) asociada al uso de gemcitabina tanto con radioterapia concurrente como con radioterapia secuencial. Uso Durante el Embarazo y la Lactancia:El uso de GEMZAR®durante el embarazo debe evitarse por el potencial peligro para el feto. La evaluación de estudios con animales de experimentación ha demostrado toxicidad en la reproducción, por ej., defectos de nacimiento u otros efectos en el desarrollo del embrión o feto, el curso de gestación o desarrollo peri- y postnatal. El uso de GEMZAR®debe evitarse en madres en período de lactancia por el potencial peligro para el lactante. Efectos sobre la Capacidad de Manejar y Utilizar Máquinas: Se ha informado que la gemcitabina causa somnolencia leve a moderada Los pacientes deberán ser advertidos contra el manejo o utilización de maquinarias hasta que se establezca que no les produce somnolencia. Carcinogénesis, Mutagénesis, Fertilidad: Carcinogénesis: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de GEMZAR®. Mutagénesis: La gemcitabina produjo daño citogenético en un ensayo in vivo. La gemcitabina induce mutación precoz en ensayos in vitro en linfoma de ratón (L5178Y). Efectos sobre la fertilidad: La gemcitabina ha causado una hipoespermatogénesis dosis reversible y esquema de dosificación dependiente en ratones machos. Aunque los estudios en animales han demostrado un efecto de la gemcitabina sobre la fertilidad masculina, no se ha observado ningún efecto en la fertilidad femenina.

Incompatibilidades.

No se ha evaluado la compatibilidad de la gemcitabina con otras drogas.

Conservación.

Instrucciones de uso:El único diluyente aprobado para reconstitución del polvo estéril de GEMZAR®es la Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9% sin preservantes. Debido a las consideraciones sobre solubilidad, la concentración máxima para GEMZAR®en la reconstitución es de 40 mg/mL. La reconstitución en concentraciones mayores de 40 mg/mL puede resultar en disolución incompleta y debe ser evitada Para reconstituir, agregar por lo menos 5 ml de la Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9% para el vial de 200 mg o por lo menos 25 ml de la Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9% para el vial de 1,00 g Agitar para disolver La cantidad adecuada de droga podrá ser administrada en la forma preparada o más diluida con la Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9%. Los frasco ampolla de GEMZAR®deben almacenarse a temperatura ambiente no mayor a 30°C. Las soluciones de GEMZAR®reconstituidas son estables por 24 horas a temperatura ambiente. Desechar las porciones no usadas Las soluciones de GEMZAR®reconstituidas no deberán ser refrigeradas, ya que puede ocurrir la cristalización. Las drogas parenterales deberán ser inspeccionadas visualmente para observar si tienen materia particulada en suspensión y si presentan decoloración, antes de la administración, toda vez que la solución y el envase lo permitan. Deben tenerse en cuenta los procedimientos para el manejo y eliminación apropiada de las drogas anticancerígenas. Algunas pautas sobre este tema han sido publicadas No existe consenso general para todos los procedimientos recomendados en las pautas en lo que respecta a si son necesarios o apropiados. Antes de su reconstitución, el frasco cerrado debe conservarse a temperatura ambiente no mayor a 30°C.

Sobredosificación.

No existe un antídoto para la sobredosis de gemcitabina. Las dosis tan altas como 5,7 g/m2han sido administradas mediante infusión IV cerca de 30 minutos cada dos semanas con toxicidad clínicamente aceptable. En el caso de sospecha de sobredosis, deberá monitorearse al paciente con recuentos de sangre adecuados y deberá recibir terapia de apoyo, en la forma que resulte necesaria.

Presentación.

Un vial conteniendo 200 mg de gemcitabina. Un vial conteniendo 1g de gemcitabina. Reg Sanit N° INVIMA 2007 M-006958-R1 (Gemzar 1 g) e INVIMA 2007 M-006959-R1 (Gemzar 200 mg).