ZYPREXA ZYDIS

Antipsicótico.

Descripción.

La olanzapina es un antipsicótico que demuestra un amplio perfil farmacológico a través de varios sistemas receptores.

Composición.

Cada comprimido de ZYPREXA®ZYDIS de 5 mg contiene: Olanzapina micronizada 5 mg.Excipientes (gelatina, manitol, aspartamo, metilparabeno, propilparabeno) c.s. Cada comprimido de ZYPREXA®ZYDIS de 10 mg contiene: Olanzapina micronizada 10 mg.Excipientes (gelatina, manitol, aspartamo, metilparabeno, propilparabeno) c.s. Forma farmacéutica: ZYPREXA®ZYDIS comprimidos bucodispersables es una preparación secada por congelación, de dispersión rápida que se puede depositar directamente en la boca o dispersarse en agua o cualquier otra bebida adecuada.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas:La olanzapina es un antipsicótico que demuestra un amplio perfil farmacológico a través de varios sistemas receptores. La olanzapina es un antagonista monoaminérgico selectivo con una alta afinidad de unión por los siguientes receptores: serotoninérgicos 5-HT2A/2C, 5-HT6(Ki=4 y 5 nM, respectivamente), dopaminérgicos D1-4 (Ki=11-31 nM), histaminérgicos H1 (Ki=7 nM) y adrenérgicos a1 (Ki=19 nM). La olanzanpina es un antagonista con moderada afinidad de unión por los receptores serotoninérgicos 5-HT3 (Ki = 57 nM) y muscarínicos M1-5 (Ki= 73, 96, 132, 32 y 48 nM respectivamente). La olanzapina presenta uniones débiles con los receptores GABAA, BZD y badrenérgicos (Ki >10 mM). Los estudios conductuales realizados con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y colinérgico consistente con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró in vitro una mayor afinidad para el receptor serotoninérgico 5HT2que para los receptores dopaminérgicos D2, así como también mayor actividad serotoninérgica 5HT2que D2in vivo. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la descarga de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), teniendo al mismo tiempo escaso efecto sobre las vías del cuerpo estriado (A9) involucradas en la función motora. La olanzapina redujo la respuesta evasiva condicionada, una prueba indicadora de actividad antipsicótica, en dosis inferiores a las que producen catalepsia, un efecto indicador de efectos colaterales motores. A diferencia de algunos otros antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en una prueba 'ansiolítica'. En dos de dos estudios controlados por placebo y en dos de tres estudios controlados con un comparador activo donde participaron más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos, la olanzapina estuvo asociada con mejorías significativamente mayores desde el punto de vista estadístico tanto en los síntomas negativos como en los positivos. Igual que con otros fármacos que tienen eficacia en la esquizofrenia, se desconoce el mecanismo de acción de la olanzapina. No obstante, se ha propuesto que la eficacia de este fármaco en la esquizofrenia está mediada a través de una combinación de antagonismo en receptores de dopamina y serotonina tipo 2 (5HT2). También se desconoce el mecanismo de acción de la olanzapina en el tratamiento de los episodios maníacos agudos asociados con el trastorno bipolar I. Algunos de los otros efectos tanto terapéuticos como secundarios de la olanzapina se pueden explicar mediante la existencia de antagonismo en otros receptores diferentes de los de la dopamina y del 5HT2con afinidades similares. El antagonismo de la olanzapina en los receptores muscarínicos M1-5puede servir para explicar sus efectos anticolinérgicos. Su antagonismo con los receptores histamínicos H1 puede explicar la somnolencia que se observa con este fármaco. Su antagonismo con los receptores adrenérgicos a1 puede explicar la hipotensión ortostática que se observa con este fármaco. Propiedades Farmacocinéticas:La olanzapina es bien absorbida luego de la administración oral y alcanza concentraciones máximas en plasma entre 5 y 8 horas. La absorción no es afectada por las comidas. En los estudios sobre dosificación en los que se administraron dosis entre 1 y 20 mg, las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis. Los estudios farmacocinéticos demostraron que las presentaciones farmacéuticas de ZYPREXA tabletas y ZYPREXA ZYDIS comprimidos bucodispersables son bioequivalentes. La olanzapina es metabolizada en el hígado por vías de conjugación y de oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, el cual no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, ambos de los cuales presentaron una actividad farmacológica in vivo significativamente inferior a la de la olanzapina en ensayos realizados con animales. La actividad farmacológica predominante proviene de la olanzapina madre. Luego de la administración oral de olanzapina a sujetos sanos, la vida media de eliminación promedio fue de 33 horas (21 a 54 horas para los percentiles 5 a 95) y la depuración plasmática promedio fue de 26 L/hora (12 a 47 L/hora para los percentiles 5 a 95). La farmacocinética de la olanzapina varía de acuerdo al sexo, edad y el hábito de fumar. La siguiente tabla resume estos efectos:

Aunque el hábito de fumar, el sexo y en menor grado la edad pueden afectar el clearance de la vida media de la olanzapina, la magnitud del impacto de estos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos. No se observaron diferencias significativas en la vida media de eliminación o en el clearance plasmático de la olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa, comparados con pacientes con función renal normal. Aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiomarcada es excretada en orina, principalmente como metabolitos. Debido a que la olanzapina es metabolizada en forma considerable antes de su excreción y ya que sólo el 7% del fármaco es excretado sin cambio alguno, es improbable que la disfunción renal sin otros factores concomitantes produzca un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina. Las características farmacocinéticas de la olanzapina fueron similares en pacientes con deficiencia renal grave y en individuos normales, lo que indica que no se requieren ajustes de la dosis sobre la base del grado de disfunción renal. Además, la olanzapina no se elimina a través de la diálisis. No se ha estudiado el efecto de la disfunción renal en la eliminación de metabolitos. Aunque es posible que la existencia de disfunción hepática reduzca la depuración de olanzapina, un estudio sobre el efecto de la disfunción hepática realizado en individuos (n = 6) con cirrosis clínicamente significativa (A y B según la clasificación de Childs Pugh) reveló un efecto poco importante en la farmacocinética de la olanzapina. Los sujetos con disfunción hepática moderada y fumadores tienen un clearance reducido comparados con sujetos no fumadores y con función hepática normal. La unión de la olanzapina a proteínas plasmáticas fue de alrededor del 93% en el rango de concentraciones de aproximadamente 7 a casi 1.000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida 1. La combinación de factores tales como la edad, el tabaquismo y el sexo de los pacientes puede causar diferencias farmacocinéticas sustanciales en las poblaciones. La depuración en hombres jóvenes fumadores, por ejemplo, puede ser tres veces mayor que en mujeres no fumadoras de edad avanzada. Es posible que se requieran modificaciones posológicas en pacientes con una combinación de factores que hagan más lento el metabolismo de la olanzapina (véase Dosificación). No hubo diferencias en la farmacocinética en un estudio con pacientes caucásicos, japoneses y chinos. El estado de la isoforma CYP2D6 no afecta el metabolismo de la olanzapina.

Indicaciones.

La olanzapina está indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis asociadas donde se destacan síntomas positivos (por ej. delirios, alucinaciones y trastorno del pensamiento) y/o síntomas negativos (ej. aplanamiento afectivo, retracción emocional y social). La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento continuo en pacientes que han demostrado respuesta al tratamiento inicial. La olanzapina está indicada para el tratamiento de la manía aguda o episodios mixtos asociados con el desorden bipolar Tipo I. La combinación de olanzapina con Litio o Valproato está indicada en el tratamiento a corto plazo, de la manía aguda o episodios mixtos en el desorden bipolar Tipo I. La olanzapina está indicada para prevención de recurrencia en pacientes con desorden bipolar Tipo I y que han respondido adecuadamente a la olanzapina, en un episodio maníaco o mixto agudo, ya sea como monoterapia o en combinación

Dosificación.

Esquizofrenia: Adultos: La olanzapina oral debe ser administrada como una sola dosis diaria independientemente de las comidas, generalmente comienza con 5 a 10 mg, con una dosis objetivo diaria de 10 mg/día varios días después del inicio. Los ajustes de dosis adicionales, si están indicados, deben realizarse a intervalos de no menos de 1 semana, ya que el estado de equilibrio de la olanzapina no se logrará por aproximadamente 1 semana en el paciente típico. Cuando se requiera los ajustes de dosis, se recomiendan incrementos o disminuciones de 5 mg QD. La eficacia ensayos clínicos en esquizofrenia, se demostró en un rango de dosis de 10 a 15 mg/día. Sin embargo, dosis superiores a 10 mg/día no demostraron ser más eficaz que la dosis de 10mg/día. Un aumento a una dosis mayor que la dosis objetivo de 10 mg/día (es decir 15 mg/día o más) se recomienda solo después de una evaluación clínica. La olanzapina no está indicada para su uso en dosis superiores a 20 mg/día. La efectividad de la administración oral de ZYPREXA®ZYDIS fue establecida en estudios clínicos controlados de 6 semanas de duración. Tratamiento de Mantenimiento:La eficacia de la olanzapina oral, de 10 mg/día a 20 mg/día, en el mantenimiento de la respuesta al tratamiento en pacientes esquizofrénicos que han estado estables con olanzapina durante aproximadamente 8 semanas y luego sufrieron una recaída ha sido demostrada en un estudio placebo-controlado. El médico que elija usar olanzapina por períodos prolongados, deberá reevaluar periódicamente la utilidad de la terapia a largo Plazo. Trastornos Bipolar I (episodios maníacos o mixtos):La dosis inicial recomendada para olanzapina es de 10 a 15 mg administrada una vez al día como monoterapia ó de 10 mg administrada una vez al día en terapia combinada con litio ó valproato. La olazanpina puede ser administrada independientemente de la comidas ya que su absorción no es afectada por los alimentos. La posología diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clínico individual dentro de un rango de 5 mg a 20 mg por día. Se recomienda que el ajuste (aumento / disminución) de la dosis inicial sugerida sea efectuado en intervalos de 5 mg sólo después de una adecuada evaluación clínica y debería ocurrir en períodos de tiempo no menores de 24 horas. En esta indicación la eficacia de olanzapina como monoterapia ha sido investigada hasta por 4 semanas. Cuando esta asociada a Litio o Valproato, la eficacia fue probada en estudios de 6 semanas de duración. Prevención de recurrencia en pacientes con desorden bipolar Tipo I y que han respondido adecuadamente a la olanzapina, en un episodio maníaco o mixto agudo, cuando fue usada como monoterapia o en combinación: Pacientes que han venido recibiendo olanzapina para el tratamiento de manía aguda deben inicialmente continuar con la terapia para el tratamiento de mantenimiento del desorden bipolar a la misma dosis. Para pacientes que se encuentran en remisión, la dosis inicial sugerida de olanzapina es de 10mg una vez al día. La posología diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clínico individual dentro de un rango de 5 mg a 20 mg por día.. La olazanpina puede ser administrada independientemente de la comidas ya que su absorción no es afectada por los alimentos. El médico que decida usar ZYPREXA®ZYDIS por períodos prolongados, deberá reevaluar periódicamente la utilidad de la terapia a largo plazo. Consideraciones generales de dosificación en poblaciones especiales: Puede considerarse una dosis inicial menor de 5 mg/día en pacientes geriátricos cuando los factores clínicos lo justifiquen. También puede considerarse una dosis inicial menor de 5 mg/día en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada.. Puede considerarse una dosis inicial más baja en pacientes que presentan una combinación de factores (sexo femenino, paciente geriátrico, no fumador) que podrían retardar el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años de edad. Instrucciones de Uso / Manipulación:Luego de abrir el estuche, despegue el foil posterior del blister y retire suavemente el comprimido. Inmediatamente después de abrir el blister, con las manos secas, remueva el comprimido y colóquelo en la boca. El comprimido es frágil y debe tomarse inmediatamente luego de abrir el blister. La disolución de ZYPREXA®ZYDIS ocurre rápidamente de manera tal que resulta fácil su deglución con o sin líquido. Alternativamente, ZYPREXA®ZYDIS puede mezclarse en un vaso con agua, café, leche, jugo de naranja o manzana inmediatamente antes de su administración.

Contraindicaciones.

La olanzapina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes del producto y en pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho. Para obtener información específica acerca de las contraindicaciones de litio o valproato, consulte la sección de contraindicaciones de los prospectos de estos productos.

Reacciones adversas.

Reacciones adversas en Adultos: Peso corporal: En estudios clínicos, el promedio en la ganancia de peso fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los tratados con placebo. Un aumento clínicamente significativo fue observado a lo largo de todas las categorías de Índice Masa Corporal en estado basal. En estudios a largo plazo (al menos 48 semanas), tanto la magnitud de peso ganado como la proporción de pacientes tratados con olanzapina que tuvieron un aumento de peso clínicamente significativo fueron mayores que las de los estudios a corto plazo. El porcentaje de pacientes con exposición a largo plazo que tuvo un aumento de peso mayor o igual al 25% respecto de su peso inicial fue muy común (≥ 10%). Niveles de Glucosa: En estudios clínicos (hasta 52 semanas) la olanzapina estuvo asociada con un mayor cambio promedio de los niveles de glucosa en relación con placebo. La diferencia en el cambio promedio de los niveles de glucosa entre olanzapina y el placebo fue mayor en aquellos pacientes con evidente desregulación de la glucosa en estado basal (incluidos aquellos pacientes diagnosticados con diabetes o quienes cumplen con el criterio sugestivo de hiperglucemia). Estos pacientes tuvieron un mayor incremento en los niveles de HbA1c en comparación con los tratados con placebo. La proporción de pacientes que tuvieron un cambio en los niveles de glucosa en estado basal de valores normales o en el límite a valores elevados aumentó a lo largo del tiempo. En un análisis de pacientes que completaron una terapia con olanzapina de 9 a 12 meses, la tasa de aumento en los niveles promedio de glucosa disminuyó luego de los 6 meses aproximadamente. Niveles de Lípidos: En estudios clínicos de hasta 12 semanas de duración, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio mayor en los valores de Colesterol total, colesterol LDL y Triglicéridos en ayunas comparados con los tratados con placebo. Los incrementos promedio de los valores de los niveles de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos) fueron mayores en los pacientes sin evidencia de una desregulación de lípidos en estado basal. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los valores de colesterol HDL en ayunas entre los pacientes tratados con olanzapina y los tratados con placebo. La proporción de pacientes que tuvieron un cambio en los niveles de Colesterol total, colesterol LDL o Triglicéridos de valores normales o en el límite a valores elevados o cambios en los niveles de colesterol HDL de valores normales o en el límite a valores bajos, fueron mayores en estudios a largo plazo (por lo menos 48 semanas) que en estudios a corto plazo. En un análisis de pacientes que completaron 12 meses de terapia, el valor promedio del Colesterol total en cualquier momento del día no se incrementó más allá de 4 a 6 meses después aproximadamente. Niveles de Prolactina: En estudios clínicos controlados de hasta 12 semanas de duración se observaron elevaciones de los niveles plasmáticos de prolactina en el 30% de los pacientes tratados con olanzapina comparado con el 10,5% observado en los pacientes tratados con placebo. En la mayoría de éstos pacientes, las elevaciones fueron generalmente moderadas y permanecieron por debajo del doble del límite superior del rango normal. En pacientes con esquizofrenia los eventos adversos relacionados con la menstruación potencialmente asociados con elevaciones de prolactina1fueron comunes ( < 10% a =1%); tanto las manifestaciones relacionadas con la función sexual como las relacionadas con las mamas fueron infrecuentes ( < 1% a =0.1%). En pacientes tratados por otras enfermedades mentales2las manifestaciones relacionadas con la función sexual fueron comunes ( < 10% a =1%); tanto los eventos adversos relacionados con las mamas como los relacionados con la menstruación fueron infrecuente ( < 1% a =0,1%). 1Análisis hasta las 52 semanas de tratamiento, 2Depresión Bipolar, Depresión psicótica, Desorden de la personalidad y Manía Bipolar. Aminotransferasas Hepáticas: Excepcionalmente se observaron aumentos asintomáticos transitorios de las aminotransferasas hepáticas ALT y AST. Eosinofilia: Ocasionalmente se observó eosinofilia asintomática. Exposición a largo plazo (por lo menos 48 semanas): La proporción de pacientes que tuvieron eventos adversos clínicamente significativos en lo que es ganancia de peso, valores de glucosa sanguínea, colesterol total / LDL / HDL o Triglicéridos aumentó a lo largo del tiempo. En pacientes adultos que completaron entre 9 y 12 meses de terapia, el rango de incremento en sus valores promedio de glucosa sanguínea bajó aproximadamente después de 6 meses de tratamiento. Reacciones adversas en poblaciones especiales: Los eventos adversos frecuentes (≥10 %) asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos con pacientes geriátricos con psicosis relacionadas con demencia fueron la alteración de la marcha y caídas. Los eventos adversos ocasionales ( < 10 % y ≥1 %) asociados con el uso de olanzapina en pacientes geriátricos con psicosis relacionadas con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía. En estudios clínicos en pacientes con psicosis inducidas por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) relacionadas con enfermedad de Parkinson fue reportado, muy raramente y más frecuentemente que con placebo, un empeoramiento de la sintomatología de la enfermedad de Parkinson. También fueron reportadas, muy comúnmente y con mayor frecuencia que con placebo, alucinaciones. En estos estudios, los pacientes debieron estar estables a la dosis efectiva más baja de la medicación anti-Parkinsoniana antes de comenzar el estudio y debieron permanecer con la misma medicación y dosis a lo largo del estudio. La olanzapina comenzó con una dosis de 2,5 mg/día y fue titulada hasta un máximo de 15 mg/día según el criterio del investigador. En cinco estudios placebo-controlados de olanzapina en pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia (n=1184), los siguientes efectos adversos que surgieron durante el tratamiento fueron reportados en pacientes tratados con olanzapina con una incidencia de por lo menos 2% y significativamente más que en los pacientes tratados con placebo: caídas, somnolencia, edema periférico, marcha anormal, incontinencia urinaria, letargia, aumento de peso, astenia, pirexia, neumonía, boca seca y alucinaciones visuales. La tasa de descontinuación debido a los efectos adversos fue significativamente más alta con olanzapina que con placebo (13% vs 7%). La siguiente tabla resume los efectos adversos y su frecuencia identificados durante los ensayos clínicos con olanzapina oral e intramuscular y/o durante la experiencia post-venta:

Reacciones adversas en Niños y Adolescentes: El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos realizados en adultos. La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas) que a corto plazo. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10).

Advertencias.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): El SNM es una afección potencialmente fatal asociada con el uso de antipsicóticos, incluyendo la olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Otros signos pueden ser creatinina fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Para poder hacer el diagnóstico, es importante excluir aquellos casos en los cuales la presentación clínica incluye tanto enfermedad médica grave (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales no tratados o tratados inadecuadamente. Otras consideraciones importantes para hacer el diagnóstico diferencial incluyen, entre otros, toxicidad anticolinérgica central, insolación, fiebre medicamentosa y patología primaria del sistema nervioso central. El manejo del síndrome neuroléptico maligno debe incluir: 1) suspensión inmediata de los antipsicóticos y otros fármacos no indispensables para la terapia concurrente; 2) tratamiento sintomático intensivo y monitorización médica y 3) tratamiento de cualquier problema médico concomitante grave para el que exista terapia específica. No hay acuerdo general sobre los regímenes farmacológicos específicos para tratar el síndrome neuroléptico maligno. Si un paciente desarrolla signos y síntomas que indican SNM o presenta temperatura elevada inexplicable sin otros síntomas clínicos de SNM debe interrumpirse el uso de todas las drogas antipsicóticas, incluida la olanzapina. Si un paciente requiere terapia con antipsicóticos después de recuperarse del síndrome, es necesario considerar cuidadosamente la posibilidad de reintroducir la terapia con fármacos. Debe monitorizarse al paciente con atención, ya que se han registrado recurrencias del síndrome neuroléptico maligno. Disquinesia tardía:Los pacientes tratados con antipsicóticos pueden desarrollar un síndrome que consiste en movimientos disquinéticos involuntarios potencialmente irreversibles. Aunque la prevalencia de este síndrome parece ser mayor entre personas de edad avanzada, especialmente del sexo femenino, es imposible fiarse en los cálculos de prevalencia para predecir, al comienzo del tratamiento con antipsicóticos, cuáles pacientes son propensos a desarrollar el síndrome. Se desconoce si diversos antipsicóticos difieren en cuanto a su potencial para causar disquinesia tardía. En estudios clínicos comparativos con olanzapina por vía oral, de un año de duración o menos, la olanzapina estuvo asociada de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de disquinesia emergente del tratamiento. Se cree que el riesgo de padecer disquinesia tardía y la probabilidad de que ésta se vuelva irreversible son mayores con el aumento de la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de los fármacos antipsicóticos administrados. Sin embargo, el síndrome puede presentarse, aunque con mucha menos frecuencia, después de períodos relativamente cortos de tratamiento a dosis bajas, por consiguiente, si en un paciente tratado con olanzapina aparecen signos o síntomas de disquinesia tardía, deberá considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden deteriorarse temporalmente o incluso surgir después de la discontinuación del tratamiento. No existe tratamiento conocido para los casos establecidos de disquinesia tardía, aunque el síndrome puede entrar en remisión, ya sea parcial o totalmente, si se suspende el tratamiento con antipsicóticos. No obstante, el tratamiento mismo con antipsicóticos puede suprimir (así sea sólo parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, hecho que puede enmascarar el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión de los síntomas en el curso del síndrome a largo plazo. Teniendo en cuenta lo anterior, la olanzapina se debe recetar de tal manera que se reduzca la aparición de disquinesia tardía en la medida de lo posible. El tratamiento crónico con antipsicóticos debe reservarse en general para pacientes (1) que sufren de una enfermedad crónica cuya respuesta a los agentes antipsicóticos es conocida y (2) para quienes no se dispone de terapias alternativas igualmente eficaces pero potencialmente menos nocivas o en quienes el uso de las mismas no es apropiado. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y el período más corto de tratamiento que logren una respuesta clínica satisfactoria. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento. Pacientes geriátricos con Psicosis asociada con Demencia: Los pacientes geriátricos con psicosis asociada con demencia tratados con drogas antipsicóticas presentaron una mayor mortalidad. Un meta-análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración promedio de 10 semanas) realizados mayormente en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en los pacientes tratados con dichos antipsicóticos entre 1.6 y 1,7 veces el riesgo de muerte observado en los pacientes tratados con placebo. En tales ensayos, la incidencia de mortalidad fue de 4,5% para los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos en comparación con 2,6% para los pacientes que reciben placebo. Aunque las causas de muerte fueron diversas, muchas de ellas fueron de naturaleza cardiovascular (por ejemplo falla cardiaca o muerte súbita) o infecciosas (por ejemplo, neumonía). Estudios observacionales sugieren que, al igual que con los antipsicóticos atípicos, tratamientos con antipsicóticos convencionales podrían incrementar la mortalidad. La dimensión de los hallazgos en los estudios observacionales que permitan atribuir el incremento de la mortalidad a los antipsicóticos en lugar de a algunas características de los pacientes no está clara. Se debe evitar el uso de este tipo de medicamento en pacientes con psicosis asociada a demencia. La olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o disturbios de la conducta relacionados con Demencia en pacientes geriátricos, no recomendándose su uso en este grupo de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. Un meta análisis de estudios clínicos randomizados efectuados en pacientes ancianos con demencia, tratados con olanzapina o placebo mostró un riesgo de accidente vascular tres veces superior en los pacientes que recibieron olanzapina versus los que recibieron placebo. En los mismos estudios clínicos se detectó una incidencia de muerte dos veces superior (3.5% versus 1.5% respectivamente) a la observada en el grupo de pacientes que recibieron placebo, ésta no estuvo asociada a la dosis de olanzapina o a la duración del tratamiento. Factores de riesgo que pudieron predisponer a estos pacientes a un aumento de mortalidad incluyen: edad ( >65 años), disfagia, sedación, malnutrición, condiciones pulmonares (por ejemplo, neumonía, con o sin aspiración), y uso concomitante de benzodiazepinas. Este medicamento no debe ser usado para el tratamiento de los síntomas conductuales de la demencia. El uso de olanzapina para el manejo de condiciones psicóticas agudas en pacientes geriátricos que también tienen demencia debe estar limitado a un período corto y bajo supervigilancia del especialista. Se debe considerar el riesgo mayor de eventos cerebrovasculares asociados al uso de olanzapina en pacientes con antecedentes de infarto cerebral, accidente isquémico transitorio o con factores de riesgo, tales como hipertensión, diabetes, tabaquismo y fibrilación auricular. Indices de función hepática:Ocasionalmente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las aminotransferasas hepáticas, ALT y AST, especialmente al comienzo del tratamiento. Durante el posmercadeo de olanzapina rara vez se han recibido reportes de hepatitis. Muy raros casos de daño hepático mixto o colestático han sido también reportados durante dicho periodo. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se deberá interrumpir el tratamiento con olanzapina. Se deberá tener cuidado y organizar seguimiento en pacientes con ALT y/o AST elevadas, en pacientes con signos y síntomas de disfunción hepática, en pacientes con enfermedades preexistentes asociadas con reserva funcional hepática limitada y en pacientes que reciben fármacos potencialmente hepatotóxicos. Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: Existe una prevalencia incrementada de Diabetes en pacientes con Esquizofrenia. Se ha reportado hiperglucemia, en algunos casos asociado a cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte, en pacientes que consumen antipsicóticos atípicos incluida olanzapina. Es difícil evaluar la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades de la glicemia, no sólo por la posibilidad de que exista un riesgo mayor subyacente de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia, sino por la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. No se conoce completamente la relación entre los antipsicóticos atípicos y la hiperglucemia, como tampoco el riesgo asociado. No obstante, los estudios epidemiológicos sugieren que existe un mayor riesgo de episodios adversos relacionados con hiperglicemia y asociados con el tratamiento en pacientes que reciben los antipsicóticos atípicos. Aunque los estimados de riesgo relativo son inconsistentes, la asociación entre los antipsicóticos atípicos y el aumento de los niveles de glucosa parecen caer en una constante así como la olanzapina parece tener una mayor asociación que algunos otros antipsicóticos atípicos. Los médicos deben considerar los riesgos y beneficios cuando prescriban olanzapina a pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes o a aquellos que tienen un nivel incrementado de glucosa en sangre en el límite (en ayunas: 100 - 126 mg/dL, no en ayunas: 140 - 200 mg/dL). Los pacientes diabéticos que comiencen un tratamiento con antipsicóticos atípicos deberán ser estrechamente controlados. Aquellos pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus (por ejemplo, obesos o con historia familiar de diabetes) que inician un tratamiento con antipsicóticos atípicos deberán ser sometidos a un test de tolerancia a la glucosa y/o a un examen de glucemia en ayunas al comenzar y periódicamente durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos. Todos los pacientes que consuman éste tipo de principios activos deberán ser vigilados respecto a la aparición de síntomas que sugieren hiperglucemia (polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Si el paciente desarrolla hiperglucemia se le deberá practicar un test de tolerancia a la glucosa y/o a un examen de glucemia en ayunas. En ciertos casos la hiperglucemia desaparece luego de la discontinuación del fármaco; sin embargo, en algunos sujetos se requiere la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de haber discontinuado este tipo de antipsicóticos. Alteraciones en los lípidos circulantes:En estudios placebo-controlados en pacientes tratados con olanzapina se observaron alteraciones indeseadas en los lípidos circulantes (veáse Reacciones adversas). Se recomienda realizar un apropiado monitoreo clínico. Ganancia de Peso:Se deben considerar las consecuencias potenciales de la ganancia de peso antes de comenzar tratamiento con olanzapina. Los pacientes que reciban olanzapina deben ser monitoreados regularmente respecto de su peso. Ver Reacciones adversas. Eventos Adversos Cerebrovasculares (EAC), incluyendo accidentes cerebrovasculares, en pacientes geriátricos con Demencia:Se informaron de episodios cerebrovasculares adversos (por ejemplo accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), algunos de ellos de desenlace mortal, en pacientes geriátricos con psicosis relacionadas con demencia que participaron en estudios clínicos con olanzapina. En estudios placebo-controlado efectuados en pacientes geriátricos con demencia, tratados con olanzapina o placebo hubo un riesgo de accidente cerebrovascular tres veces superior (1,3% vs 0,4% respectivamente) en los pacientes que recibieron olanzapina versus los que recibieron placebo. Estos eventos adversos cerebrovasculares los presentaron con condiciones médicas simultáneas y/o medicamentos concomitantes habiendo una asociación temporal con eventos adversos cerebrovasculares. Se identificaron, la edad mayor de 75 años y la demencia de tipo vascular / mixta, como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. Se les aconseja a los médicos evaluar los riesgos y beneficios del uso de olanzapina en pacientes geriátricos con psicosis asociada a demencia, teniendo en cuenta los factores de riesgo de accidentes cerebrovasculares en el paciente individual. Se debe informar de inmediato signos o síntomas de Eventos Adversos Cerebrovasculares potenciales, tales como repentina debilidad o entumecimiento de la cara, brazos o piernas y problemas del lenguaje o la visión, debiéndose discontinuar el tratamiento. Asimismo, se debe considerar el riesgo mayor de eventos cerebrovasculares asociados al uso de olanzapina en pacientes con antecedentes de infarto cerebral, accidente isquémico transitorio o con factores de riesgo, tales como hipertensión, diabetes, tabaquismo y fibrilación auricular. Debido a estos hallazgos de mayor riesgo de eventos adversos cerebrovasculares así como también a los resultados del meta-análisis de ensayos realizados con los antipsicóticos que sugieren un posible aumento en la mortalidad por cualquier causa, el tratamiento sintomático con olanzapina en pacientes geriátricos con demencia se debe restringir al tratamiento de síntomas psicóticos severos o agresión. La duración del tratamiento debe ser tan breve como sea posible en base a necesidades individuales de cada paciente, y el tratamiento solo debe prescribirse si los síntomas no responden a las intervenciones no farmacológicas. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis y/o disturbios de la conducta relacionados con demencia. Convulsiones:Durante los estudios hechos antes de la comercialización, las convulsiones ocurrieron en un 0,9% (22/2500) de pacientes tratados con olanzapina. Hubo factores de confusión que pudieron haber contribuido en la ocurrencia de convulsiones en muchos de estos casos. La olanzapina deberá utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral de las convulsiones, por ejemplo, Alzheimer. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Las condiciones que bajan el umbral convulsivo pueden ser más frecuentes en una población de 65 años o más. En la mayoría de los casos, se informaron antecedentes de convulsiones o factores de riesgo para convulsiones. Raramente se ha informado la aparición de convulsiones en pacientes tratados con olanzapina. Indices hematológicos:Al igual que con otros antipsicóticos, se deberá tener precaución en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa: en pacientes con antecedentes de depresión/toxicidad de la médula ósea inducida por fármacos; en pacientes con depresión de la médula ósea causada por enfermedad concomitante, terapia de radiación o quimioterapia; en pacientes con trastornos de hipereosinofilia o con enfermedades mieloproliferativas. En ensayos clínicos, un número significativo de pacientes con neutropenia o historia de agranulocitosis relacionada con clozapina, recibieron olanzapina sin recurrencias. La neutropenia se ha reportado comúnmente cuando se ha usado concomitantemente olanzapina con valproato. En los primeros ensayos clínicos orales, treinta y dos pacientes con antecedentes de neutropenia o agranulocitosis relacionadas con la administración de clozapina recibieron olanzapina, sin reducciones en los recuentos basales de neutrófilos Hipotensión ortostática:La olanzapina puede inducir hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia y, en algunos paciente, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de la dosis, lo que probablemente refleja sus propiedades antagonistas 1-adrenérgicas. La olanzapina deberá ser utilizada con especial cuidado en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto o isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca, o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular, y condiciones que predispondrían a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) en las cuales el síncope, la hipotensión y/o la bradicardia pueden aumentar los riesgos médicos del paciente. Infrecuentemente se observó hipotensión posturalen pacientes geriátricos durante los ensayos clínicos con olanzapina por vía oral. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda medir periódicamente la presión arterial en pacientes mayores de 65 años de edad. Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis: Efecto de clase - En estudios clínicos y/o experiencias posmercadeo se han reportado temporalmente eventos de leucopenia / neutropenia relacionados con agentes antipsicóticos incluyendo olanzapina. Agranulocitosis también ha sido reportada. Los posibles factores de riesgo para leucopenia / neutropenia incluyeron recuento bajo de glóbulos blancos preexistente e historia de leucopenia / neutropenia inducida por medicamentos. Los pacientes con historia de recuento bajo de glóbulos blancos clínicamente significativo o con leucopenia / neutropenia inducida por medicamentos deben monitorear frecuentemente su recuento de sangre completa durante los primeros meses de tratamiento. La discontinuación de olanzapina debería ser considerada al primer signo clínicamente significativo que indique, en ausencia de otras causales, una disminución en el recuento de glóbulos blancos. Pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser monitoreados cuidadosamente para fiebre u otros signos o síntomas de infección y deben ser tratados rápidamente si dichos signos o síntomas aparecen. Pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm3) deben discontinuar la olanzapina y deben hacer seguimiento a su recuento de glóbulos blancos hasta su recuperación. Hiperprolactinemia:Al igual que con otros fármacos antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, la olanzapina aumenta los niveles de prolactina y, durante la administración crónica de este fármaco persiste un mínimo aumento. La hiperprolactinemia puede suprimir la GnRH del hipotálamo, lo que conlleva a una reducción de la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductora por insuficiencia gonadal debida a esteroidogénesis en los pacientes de ambos sexos. Se han reportado galactorrea, amenorrea, ginecomastia, e impotencia en pacientes que recibieron compuestos que elevan la prolactina. La hiperprolactinemia por largos periodos de tiempo, asociada con hipogonadismo, puede llevar a una disminución de la densidad ósea en pacientes de ambos sexos. Experimentos con cultivos de tejidos in vitro indican que aproximadamente un tercio de los canceres de mama en humanos son dependientes de la prolactina, es un factor de potencial importancia si la prescripción de estos fármacos están contemplado en un paciente con cáncer de mama detectado previamente. Como es común con compuestos que aumentan la liberación de prolactina, se observó un aumento de la neoplasia de la glándula mamaria en los estudios de carcinogénesis de la olanzapina realizado en ratones y ratas. Ni los estudios clínicos ni epidemiológicos realizados hasta la fecha han demostrado una asociación entre la administración crónica de esta clase de drogas y la tumorigénesis en humanos, la evidencia disponible es demasiado limitada como para ser concluyente. En los estudios clínicos, se observaron concentraciones elevadas de prolactina plasmática en un 34% de adultos tratados con olanzapina en comparación con el 13.1% de los pacientes tratados con placebo. En un análisis combinado de estudios clínicos, que incluyen 8136 adultos tratados con olanzapina se reportaron las siguientes manifestaciones clínicas potencialmente asociadas: galactorrea (14/8136; 0.2%), ginecomastia (8/4896; 0.2% de hombres), y el agrandamiento de mama (2/3240; 0.06% de mujeres) Estudios placebo-controlados de monoterapia con olanzapina en pacientes adolescentes con esquizofrenia o trastorno bipolar I (episodios maníacos o mixtos), las concentraciones elevadas de prolactina en comparación con la línea base fueron de 47.4% en pacientes tratados con olanzapina en comparación con el 6.8% en pacientes tratados con placebo. En ensayos clínicos a largo plazo de la olanzapina en adolescentes, la ginecomastia ocurrió en 2.4% de hombres (7/286) y la galactorrea en 1.8% de mujeres (3/168). Trastornos cognitivos y motores potenciales:Un efecto adverso que se registró comúnmente con el uso de olanzapina fue la somnolencia; ésta se presentó con una incidencia del 26% en los pacientes que recibieron olanzapina, en comparación con 15% de los pacientes que recibieron placebo. Se observó que este efecto adverso estaba relacionado con la dosis. Puesto que la olanzapina tiene el potencial de afectar el juicio, el raciocinio o las habilidades motoras, se debe advertir a los pacientes que se abstengan de operar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta estar razonablemente seguros de que la olanzapina no los afecta de manera adversa. Regulación de la temperatura corporal:Se les ha atribuido a los agentes antipsicóticos el efecto de trastornar la capacidad del organismo para reducir la temperatura normal del cuerpo. Se recomienda tener especial cuidado al recetar olanzapina a pacientes que vayan a someterse a condiciones que puedan contribuir a una elevación de la temperatura normal del cuerpo, por ejemplo, ejercicios agotadores, exposición a calor extremo, administración concomitante de medicación con actividad anticolinérgica o deshidratación. Disfagia:El uso de agentes antipsicóticos ha estado asociado a dismotilidad esofágica y a aspiración. La olanzapina y otros agentes antipsicóticos deberán ser utilizados con cuidado en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. Actividad anticolinérgica:La experiencia durante los trabajos clínicos reveló una baja incidencia de eventos anticolinérgicos. No obstante, como la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedad concomitante es limitada, se recomienda tener precaución cuando se la prescribe a pacientes con hipertrofia de próstata o íleo paralítico y afecciones relacionadas. Suicidio:La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la esquizofrenia y al trastorno bipolar, y toda terapia farmacológica debe ir acompañada de una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo. El médico debe recetar la menor cantidad posible de comprimidos que sea necesaria para el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de una sobredosis. Aspartamo:Los comprimidos bucodispersables de ZYPREXA®ZYDIS contienen Aspartamo que es una fuente de fenilalanina. Proceder con precaución en pacientes fenilcetonúricos. Manitol:los comprimidos de ZYPREXA®ZYDIS contienen manitol. Metilparahidroxibenzoato de sodio y propilparahidroxibenzoato de sodio:cada comprimido de olanzapina contiene metilparahidroxibenzoato de sodio y propilparahidroxibenzoato de sodio. Se sabe que estos conservantes causan urticaria. Generalmente pueden aparecer reacciones tardías tales como dermatitis de contacto; sin embargo, en raras ocasiones se pueden producir reacciones inmediatas con broncoespasmo. Antagonismo dopaminérgico:Debido a que la olanzapina exhibe antagonismo dopaminérgico in vitro, en teoría y como otros antipsicóticos, podría antagonizar los efectos de la levodopa y agonistas dopaminérgicos. No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociada a agonistas dopaminérgicos en pacientes con enfermedad de Parkinson. En ensayos clínicos con pacientes con psicosis inducida por drogas (agonista dopaminérgico) asociada a la enfermedad de Parkinson, se informó el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y las alucinaciones fueron reportadas muy comúnmente y más frecuentemente con respecto a placebo. Además, la olanzapina no fue más efectiva que el placebo en los síntomas psicóticos. En estos ensayos, los pacientes permanecieron con la dosis efectiva más baja de medicación antiparkinsoniana (agonista dopaminérgico) antes de comenzar el estudio y permanecieron con la misma dosis y medicación a lo largo del estudio. Se administró olanzapina 2.5 mg/día y se tituló hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador. Actividad sobre el SNC en general:Dados los efectos principales de la olanzapina sobre el SNC, se deberá tener precaución cuando se la administra combinada con otras drogas de acción central incluyendo alcohol. Muerte cardíaca:En un estudio observacional retrospectivo; pacientes tratados con antipsicóticos atípicos (incluyendo olanzapina) o antipsicóticos típicos, tuvieron un incremento similar (casi dos veces el riesgo) de presumible muerte cardíaca súbita dosis relacionada comparado con el presentado en los pacientes que no usaban antipsicóticos. En reportes posmercadeo con olanzapina, el evento de muerte cardíaca súbita ha sido reportado muy raramente. Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en la condición clínica del paciente puede llevar de varios días a algunas semanas. Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente durante este período. En estudios clínicos, la olanzapina administrada por vía oral no estuvo asociada con un aumento persistente en los intervalos QT absolutos. Sólo 8 de los 1.685 pacientes tuvieron aumento del intervalo QTc en varias ocasiones. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se deberá tener precaución cuando se prescribe olanzapina con fármacos que aumenta el intervalo QTc, especialmente en pacientes geriátricos, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia. Se han comunicado, muy escasamente ( < 0.01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas ó vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente. Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina. Muy raramente ( < 0.01%), se ha comunicado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia presentan, a menudo, factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas. Uso durante el Embarazo y la Lactancia: Embarazo:No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con olanzapina en mujeres embarazadas. Se deberá recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o intentan quedar embarazadas mientras reciben olanzapina. No obstante, debido a la limitada experiencia en humanos, esta droga deberá ser utilizada durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre. Lactancia:En un estudio hecho en mujeres sanas que estaban dando de lactar se determinó que la olanzapina era excretada en la leche materna. La media de exposición del infante (mg/kg) en estado constante fue estimada en un 1.8% de la dosis de olanzapina materna (mg/kg). Se deberá recomendar a las pacientes que no amamanten si reciben tratamiento con olanzapina. Trabajo de parto y parto:La olanzapina no afectó el parto en las ratas. Se desconoce el efecto de la olanzapina en el trabajo de parto y en el parto en la mujer. Uso en Niños y Adolescentes: La seguridad y la efectividad de la olanzapina en pacientes menores de 18 años de edad no han sido establecidas. No deberá ser utilizado en esta población hasta tanto se disponga de los datos clínicos pertinentes. Uso en pacientes geriátricos: El 11% (263) de los 2500 pacientes que participaron en estudios clínicos de premercadeo con olanzapina eran mayores de 65 años de edad. En pacientes con Esquizofrenia, no hubo indicación de alguna tolerabilidad diferente a la olanzapina en pacientes geriátricos en comparación con los pacientes más jóvenes. Estudios en pacientes geriátricos con psicosis relacionadas con demencia han sugerido que en esta población podría haber un perfil de tolerabilidad totalmente diferente en comparación con pacientes más jóvenes con Esquizofrenia. Los pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia tratados con drogas antipsicóticas atípicas tienen un mayor riesgo de muerte que lo pacientes que reciben placebo. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis y/o disturbios de la conducta relacionados con demencia. La presencia de factores que puedan reducir la eliminación farmacocinética o aumentar la respuesta farmacodinámica a la olanzapina deberían dar lugar a la consideración de una dosis inicial más baja para cualquier paciente geriátrico. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y manejar maquinarias: Debido a que la olanzapina puede causar somnolencia, se debe advertir a los pacientes acerca del manejo de maquinarias peligrosas, incluidos los vehículos motorizados. Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad y toxicidad animal: Carcinogenicidad:Sobre la base de los resultados de los estudios con administración oral en ratones y ratas, se llegó a la conclusión de que la olanzapina no es carcinogénica. Hallazgos significativos en los estudios de oncogenicidad se limitaron a un aumento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembras. Este es un hallazgo común entre los roedores tratados con agentes que aumentan la secreción de prolactina y no tiene significancia directa en humanos. Mutagenicidad:La olanzapina no fue mutagénica ni clastogénica en todas las pruebas estándar, las cuales incluyeron pruebas de mutación bacteriana y pruebas in vitro e in vivo (estos últimos con administración oral) con mamíferos. La olanzapina no tuvo efectos teratogénicos. La sedación afectó la función de apareamiento de las ratas macho. Los ciclos estruales fueron afectados en dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima administrada en humanos) y los parámetros de reproducción fueron modificados en ratas que recibieron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima administrada en humanos). En la progenie de ratas tratadas con olanzapina, se observaron demoras en el desarrollo fetal y disminuciones transitorias en los niveles de actividad de la progenie. En los estudios de olanzapina en animales, los principales efectos hematológicos fueron: citopenias periféricas en perros individuales a los que se administró altas dosis de olanzapina (24 a 30 veces la dosis diaria máxima en humanos), reducciones dosis-dependiente de linfocitos y neutrófilos en ratones, y linfopenia secundaria a un estado nutricional comprometido en ratas. Unos pocos perros tratados con dosis entre 24 y 30 veces la dosis diaria máxima en humanos desarrollaron neutropenia o anemia hemolítica reversibles entre 1 y 10 meses de tratamiento. Los efectos sobre los parámetros hematológicos en cada especie involucraron células sanguíneas circulantes y no hubo evidencia de citotoxicidad de médula ósea en ninguna de las especies. Toxicidad aguda (una sola dosis):Los signos de toxicidad oral en roedores fueron característicos de los agentes antipsicóticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. Las dosis letales promedio fueron aproximadamente de 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin mortalidad. Los signos clínicos incluyeron sedación, ataxia, temblores, aumento de la frecuencia cardiaca, dificultad respiratoria, miosis y anorexia. En monos, dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg provocaron postración y, con dosis más elevadas, semi-inconciencia. Toxicidad con dosis repetidas:En ensayos de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año realizados en ratas y perros, los efectos predominantes fueron depresión del SNC, efectos anticolinérgicos y trastornos hematológicos periféricos. Se desarrolló tolerancia a la depresión del SNC. Los parámetros de crecimiento disminuyeron con las dosis altas. Los efectos reversibles consistentes con niveles elevados de prolactina en ratas incluyeron disminución del peso de los ovarios y el útero y cambios morfológicos en el epitelio vaginal y en la glándula mamaria. Toxicidad hematológica:En cada especie, se hallaron efectos sobre parámetros hematológicos, incluyendo reducciones dosis-dependiente en los leucocitos circulante s en ratones y reducciones no específicas de leucocitos circulantes en ratas; sin embargo, no se halló evidencia de toxicidad de la médula ósea. Se desarrolló neutropenia reversible, trombocitopenia, o anemia en unos pocos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día (la exposición total a olanzapina [ABC] es 12 a 15 veces superior a la observada en un hombre que recibe una dosis de 12 mg). En perros citopénicos, no se observaron efectos no deseados sobre las células progenitoras y proliferativas en la médula ósea. Toxicidad reproductiva:La olanzapina no tuvo efectos teratogénicos. La sedación afectó el desempeño de apareamiento de las ratas macho. Los ciclos menstruales se vieron afectados con dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima utilizada en humanos) y los parámetros de reproducción se vieron afectados en ratas que recibieron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima utilizada en humanos). En la progenie de ratas tratadas con olanzapina, se observaron demoras en el desarrollo fetal así como también reducciones transitorias en los niveles de actividad. Abuso y drogadependencia: Dependencia física y psicológica: En estudios diseñados prospectivamente para determinar el potencial de abuso y dependencia, la olanzapina demostró tener efectos depresores agudos del SNC pero potencial escaso o nulo de abuso o dependencia física en ratas que recibieron dosis orales de hasta 15 veces la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos (20 mg) y monos rhesus que recibieron dosis orales de hasta 8 veces la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos sobre una base de mg/m2. La olanzapina no ha sido estudiada sistemáticamente en seres humanos para determinar su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física. Si bien los estudios clínicos no revelaron ninguna tendencia hacia ninguna conducta adictiva, estas observaciones no fueron sistemáticas y, por lo tanto, no es posible predecir sobre la base de esta experiencia limitada en qué grado será utilizado erróneamente y/o de manera abusiva un fármaco de acción sobre el SNC una vez comercializado. Por consiguiente, los pacientes deberán ser evaluados minuciosamente respecto de antecedentes de abuso de fármacos, y dichos pacientes deberán ser observados cuidadosamente para determinar signos de uso erróneo o abusivo de la olanzapina (por ejemplo, desarrollo de tolerancia, aumentos en las dosis, conducta adictiva).

Interacciones.

Efectos de otros fármacos sobre la olanzapina: El metabolismo de la olanzapina se puede ver afectado por inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, especialmente la acitividad del CYP1A2. El clearance de la olanzapina fue incrementado por el tabaco y la administración concomitante de la Carbamazepina de quienes se sabe inducen la actividad del CYP1A2. Conocidos potentes inhibidores de la actividad del CYP1A2 pueden disminuir el clearance de la olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad del CYP1A2. La farmacocinética de la Teofilina, una droga que es metabolizada principalmente por el CYP1A2, no es alterada por la olanzapina. Los agentes que inducen enzimas del tipo CYP1A2 o glucuronil transferasa, tales como omeprazol y rifampicina, pueden causar un aumento en la depuración de olanzapina. Los inhibidores de la CYP1A2 podrían inhibir potencialmente la eliminación de olanzapina. A pesar de que la olanzapina es metabolizada por múltiples sistemas enzimáticos, la inducción o la inhibición de una sola enzima puede cambiar de manera significativa la depuración de olanzapina. Por lo tanto, tal vez sea necesario considerar un aumento de la dosis (para inducción) o una disminución de la dosis (para inhibición) cuando se administran fármacos específicos. Carbón vegetal: La administración de carbón vegetal activado (1 g) redujo la Cmáx y el área bajo la curva (ABC) de olanzapina oral en alrededor de 60%. Debido a que no se alcanzan los niveles máximos de olanzapina sino típicamente hasta unas 6 horas después de tomada la dosis, el carbón activado puede ser un tratamiento útil para la sobredosis de olanzapina. Cimetidina y antiácidos: La administración de dosis únicas de cimetidina (800 mg) o de antiácidos con aluminio y magnesio no afectó la biodisponibilidad oral de la olanzapina. Carbamazepina: La terapia con carbamazepina (200 mg - dos veces por día) produce un aumento de aproximadamente 50% en la depuración de olanzapina. Es probable que este aumento se deba al hecho de que la carbamazepina es un inductor potente de actividad del CYP1A2. La administración de dosis mayores de carbamazepina al día puede ocasionar un aumento aun mayor de la depuración de olanzapina. Etanol: El etanol (dosis única de 45 mg/70 kg) no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de la olanzapina. Sin embargo, efectos farmacológicos aditivos como el aumento de sedación pueden ocurrir cuando se ingiere alcohol junto con olanzapina. Fluoxetina: La fluoxetina (dosis única de 60 mg ó 60 mg diariamente durante 8 días) produce un pequeño aumento (media de 16%) en la concentración máxima de olanzapina y una pequeña disminución (media de 16%) en la eliminación de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequeña en comparación con la variabilidad global entre los individuos y, por lo tanto, no se recomienda habitualmente hacer modificaciones de la dosis. Fluvoxamina: La fluvoxamina, un inhibidor del citocromo CYP1A2, disminuye la depuración de olanzapina. Esto produce un aumento promedio en el nivel Cmáx de olanzapina de 54% en mujeres no fumadoras y de 77% en hombres fumadores luego de tomar fluvoxamina. El aumento promedio en el área bajo la curva (ABC) de la olanzapina es de 52% y 108%, respectivamente. Se deberán considerar dosis más bajas de olanzapina en pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con fluvoxamina o con cualquier otro inhibidor del citocromo CYP1A2 como la ciprofloxacina. Warfarina: La warfarina (dosis única de 20 mg) no afectó la farmacocinética de la olanzapina. La absorción de la Olanzapina no es afectada por las comidas. Efectos de la olanzapina sobre otros fármacos: Los estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos sugieren que la olanzapina tiene poco potencial para inhibir el CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A. Por eso, es improbable que la olanzapina produzca interacciones farmacológicas clínicamente significativas mediadas por estas enzimas. Litio: El uso de dosis múltiples de olanzapina (10 mg durante 8 días) no tuvo ninguna influencia en la cinética del litio. Por lo tanto, la administración concomitante de olanzapina no requiere ajustes de la dosis del litio. Valproato: Una serie de estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos revelaron que la olanzapina tiene un bajo potencial para inhibir la vía metabólica principal del valproato: la glucuronidación. Más aún, el valproato tiene poco efecto en el metabolismo de la olanzapina in vitro. In vivo, la administración de olanzapina (10 mg al día durante 2 semanas) no afectó las concentraciones plasmáticas de valproato en el estado estacionario. Por lo tanto, la administración concomitante de olanzapina no necesita ajustes de la dosis de valproato. Lorazepam: La administración de lorazepam intramuscular (2 mg) 1 hora después de la olanzapina intramuscular inyectable (5 mg) no afectó de manera significativa la farmacocinética de la olanzapina, el lorazepam no conjugado o el lorazepam total. No obstante, esta co-administración de lorazepam intramuscular y olanzapina intramuscular inyectable aumentó la somnolencia que se observó con cualquiera de esos medicamentos en forma individual. Otros: La administración de dosis únicas de olanzapina no afectó la farmacocinética de la imipramina o de su metabolito activo desipramina ni de la warfarina. La administración de dosis múltiples de olanzapina no afectó la cinética del diazepam y su metabolito activo N-desmetildiazepam ni del etanol o del biperideno. No obstante, la coadministración de diazepam o etanol con olanzapina potenció la hipotensión ortostática que se observa con el uso de olanzapina. La administración de dosis múltiples de olanzapina no afectó la farmacocinética de la teofilina ni de sus metabolitos. La olanzapina tiene una actividad antagonista -1 adrenérgica. Se debe tener cuidado en pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que disminuyen la presión sanguínea por mecanismos diferentes al antagonismo -1 adrenérgico.

Incompatibilidades.

No se han descrito.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente no mayor a 30°C y al abrigo de la luz. Mantener los comprimidos bucodispersables en el envase original. No use este producto después

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