BORTEN BORTEZOMIB

Antineoplásico.

Composición.

Polvo liofilizado para reconstituir. Cada vial contiene 3.5mg de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Propiedades.

Mecanismo de acción: BORTEN®inhibe los proteosomas, complejos de enzimas que regulan la homeostasis de la proteína dentro de la célula. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

Farmacocinética.

Absorción: Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 mg/m2y 1,3 mg/m2a 24 pacientes con mieloma múltiple (n=12, por cada dosis), la concentración plasmática máxima de BORTEN®(Cpmáx) después de la primera dosis (día 1) fue de 57 a 112ng/mL, respectivamente. En dosis siguientes, cuando se administró 2 veces por semana, la media de las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a 106 ng/mL para la dosis de 1,0 mg/m2y de 89 a 120 ng/mL para la dosis de 1,3 miligramos/m2. Distribución: La media del volumen de distribución (Vd) de BORTEN®osciló desde 498 a 1884 L/m2después de la administración intravenosa de una dosis única o dosis repetida de 1,0 mg/m2o 1,3 miligramos/m2a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que BORTEN®se distribuye extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del BORTEN®de 0,01 a 1,0 microgramo/mililitro, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 83%. Metabolismo: Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en cDNA humano, indican que BORTEN®se metaboliza principalmente por oxidación, vía citocromo P450, enzimas 3A4, 2C19 y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S. Eliminación: La media de la semivida de eliminación (t1/2) de BORTEN®en dosis múltiple osciló entre 40-193 horas. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de 102 y 112 L/h para las dosis de 1,0 miligramo/m2y 1,3 miligramos/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litros/hora y 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes para las dosis de 1,0 miligramo/m2y 1,3 miligramos/m2, respectivamente.

Indicaciones.

Terapia combinada para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que previamente no han recibido tratamiento. Tratamiento de mieloma múltiple en pacientes que han recibido cuando menos una terapia previa. Tratamiento de linfoma de células del manto en pacientes que han recibido cuando menos una terapia previa.

Dosificación.

Intravenosa. La dosis recomendada de BORTEN®es de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal, administrado como un bolo intravenoso durante 3 a 5 segundos, dos veces a la semana, durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido por un periodo de descanso de 10 días (días 12-21). Para la terapia extendida de más de 8 ciclos, BORTEN®puede ser administrado de forma estándar o en un esquema de mantenimiento de una vez por semana durante 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22), seguido de un período de descanso 13 días (días 23- 35). Deben transcurrir al menos 72 horas, entre las dosis consecutivas de BORTEN®. Modificación de la dosis y reinicio de la terapia: El tratamiento con BORTEN®deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o de toxicidad hematológica de Grado 4, excluida la neuropatía. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con BORTEN®con una reducción de dosis del 25% (1,3 miligramos/m2deben reducirse a 1,0 miligramo/m2; 1,0 miligramo/m2debe reducirse a 0,7 miligramos/m2). Dolor neuropático y/o neuropatía periférica: En los pacientes que presenten dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con BORTEN®, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente sólo podrán ser tratados con BORTEN®tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Precauciones en la administración:BORTEN®es un antineoplásico. Se debe tener precaución durante la manipulación y preparación, incluyendo el cálculo de la dosis para evitar sobredosis. La cantidad de fármaco contenido en un vial (3,5 mg) puede exceder la dosis usual requerida. Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta de manipulación. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel. En ensayos clínicos, la irritación local de la piel se reportó en 5% de los pacientes, pero la extravasación de BORTEN®no se asoció con daño tisular. Reconstitución/Preparación de la administración intravenosa: Previo al uso, el contenido de cada vial de BORTEN®debe reconstituirse con 3,5 mL de solución estéril de cloruro sódico para inyección USP al 0,9% (solución salina normal al 0,9%). El producto reconstituido debe ser una solución clara e incolora. Estabilidad: Los viales no abiertos de BORTEN®son estables hasta la fecha indicada en el empaque, cuando se almacenan en su empaque original, protegidos de la luz. BORTEN®no contiene conservantes antimicrobianos. Cuando se reconstituye según las instrucciones, puede ser almacenado a 25° C (77 °F). La solución reconstituida de BORTEN®debe administrarse dentro de las 8 horas de su preparación. El medicamento reconstituido puede ser almacenado en el vial original y/o en la jeringa, antes de su administración. BORTEN®se puede conservar durante un máximo de 8 horas en una jeringa. El tiempo total de almacenamiento para el producto reconstituido no debe exceder de 8 horas cuando se expone a la luz interior normal.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o al manitol. Úsese con precaución cuando se administre concomitantemente con medicaciones asociadas a neuropatía periférica o hipotensión, en pacientes con historia de alergias o asma, en pacientes que presenten alteraciones hidroelectrolíticas o del balance ácido-base, en pacientes con disminución en el flujo hepático, hipotensión y deshidratación, mielosupresión o historia de neuropatía periférica o falla renal. BORTEN®no debe ser usado en niños y adolescentes, a raíz de la experiencia limitada actualmente disponible. Pacientes con enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericardial. Situaciones especiales: Fertilidad y embarazo (Categoría D): Se observaron efectos adversos (pérdida fetal y disminución del peso fetal) en los estudios de reproducción en animales a dosis inferiores a la dosis humana equivalente. Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar quedar embarazadas y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. No se sabe si BORTEN®se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, la decisión de suspender el BORTEN®o para interrumpir la lactancia debería tener en cuenta los beneficios del tratamiento para la madre. Pediatría: No se ha establecido la efectividad ni la seguridad de BORTEN®en niños. Geriatría: De los 669 pacientes incluidos en el estudio fase 3 de mieloma múltiple, 245 (37%) tenían 65 años de edad o más: 125 (38%) en el brazo BORTEN®y 120 (36%) en el brazo de dexametasona. La mediana de tiempo hasta la progresión y la mediana de duración de la respuesta para los pacientes ≥ 65 años fue mayor en el brazo de BORTEN®en comparación con el brazo de dexametasona [5.5 meses frente a 4,3 meses y 8 meses frente a 4,9 meses, respectivamente]. En el brazo BORTEN®, 40% (n = 46) de los pacientes evaluables con edad ≥ 65 años, experimentaron respuesta (CR + PR) versus 18 % (n = 21) en el brazo dexametasona. La incidencia de eventos adversos grado 3 y 4 fue de 64%, 78% y 75% para los pacientes del brazo BORTEN®con edades ≤ 50, 51-64 y ≥ 65 años de edad, respectivamente. En el estudio clínico fase 2, de 202 pacientes con recaídas del mieloma múltiple, el 35% tuvieron 65 años de edad o más, la incidencia de eventos adversos grado ≥ 3 fue del 74%, 80% y 85% para los pacientes del brazo BORTEN®con edad ≤ 50, 51-65 y >65 años de edad, respectivamente. No se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre los pacientes mayores de 65 años y los pacientes más jóvenes que recibieron BORTEN®; pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. Insuficiencia hepática:Leve (bilirrubina ≤ 1 vez el límite superior normal y AST >límite superior normal; o bilirrubina >1 a 1,5 veces el límite superior normal): No se requiere ajuste de la dosis inicial. Moderada (bilirrubina >1,5 a 3 veces el límite superior normal) y grave (bilirrubina >3 veces el límite superior normal): Reducir la dosis inicial de 0,7 mg/m2en el primer ciclo; con base en la tolerancia del paciente, puede considerar el escalamiento de la dosis a 1 mg/m2o una mayor reducción de dosis a 0,5 mg/m2en los siguientes ciclos. Insuficiencia renal:No es necesario ajustar la dosis. La diálisis puede reducir las concentraciones de BORTEN®; administrar posdiálisis.

Reacciones adversas.

Estudio de fase 3, abierto y aleatorizado: En 331 pacientes tratados con BORTEN®, los eventos más comúnmente reportados fueron, en general, las condiciones de astenia (61%), diarrea y náuseas (57% cada uno), estreñimiento (42%), neuropatía periférica (36%), vómitos, fiebre, trombocitopenia y trastornos psiquiátricos (35% cada uno), anorexia y disminución del apetito (34%), parestesias y disestesias (27%), anemia y dolor de cabeza (cada uno 26 %) y tos (21%). Los eventos adversos más comúnmente reportados en los 332 pacientes en el grupo de dexametasona fueron los trastornos psiquiátricos (49%), astenia (45%), insomnio (27%), anemia (22%), diarrea e infecciones respiratorias inferiores/infecciones pulmonares (cada uno 21%). El catorce por ciento (14%) de los pacientes en el brazo tratado con BORTEN®experimentó un evento adverso de grado 4; las toxicidades más comunes fueron trombocitopenia (4%), neutropenia (2%) e hipercalcemia (2%). Dieciséis por ciento (16%) de los pacientes tratados con dexametasona experimentó un evento adverso de grado 4; la toxicidad más común fue hiperglucemia (2%). Eventos adversos graves y acontecimientos que condujeron a la interrupción del tratamiento: Un evento adverso grave se define como cualquier evento, independientemente de la causalidad, que resulta en la muerte, es potencialmente mortal, requiere hospitalización o prolonga la hospitalización actual, resulta en una discapacidad significativa o es un evento médico importante. Un total de 144 (44%) pacientes del grupo de tratado con BORTEN®experimentó eventos adversos graves, al igual que 144 (43%) pacientes tratados con dexametasona. Los eventos más frecuentes en el grupo de tratamiento con BORTEN®fueron pirexia (6%), diarrea (5%), disnea y neumonía (4%) y vómitos (3%). En el grupo de tratamiento con dexametasona, los eventos adversos graves más frecuentes fueron neumonía (7%), pirexia (4%) e hiperglucemia (3%). Un total de 145 pacientes, entre ellos 84 (25%) de los 331 pacientes del grupo de tratamiento con BORTEN®y 61 (18%) de los 332 pacientes del grupo de tratamiento con dexametasona, interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos relacionados por los investigadores, con la intervención. Entre los 331 pacientes tratados con BORTEN®, el evento relacionado con el medicamento, más comúnmente reportado y que condujo a la interrupción de la terapia, fue la neuropatía periférica (8%). Entre los 332 pacientes en el grupo de dexametasona, los eventos más frecuentes relacionados con la terapia y que condujeron a la suspensión, fueron el trastorno psicótico y la hiperglucemia (2%). Se consideraron cuatro muertes relacionadas con BORTEN®en el estudio fase 3: 1 caso de shock cardiogénico, 1 caso de insuficiencia respiratoria, 1 caso de insuficiencia cardíaca congestiva y 1 caso de paro cardíaco. Hubo cuatro muertes que se consideraron relacionados con la dexametasona: 2 casos de sepsis, 1 caso de meningitis bacteriana y un caso de muerte súbita en el hogar. Reacciones adversas significativas: >10%: Sistema nervioso central: Fatiga (7% a 52%), neuropatía periférica (IV 35% a 54%; Subcutánea 37%; grado ≥2: 24% a 39%; grado 3: Subcutánea 5%; IV 7% a 14%; grado 4: 1%), neuralgia (23%), cefalea (10% a 19%), parestesia (7% a 19%), mareo (10% a 18%; excluyendo vértigo). Fiebre (8% a 35%). Piel: Rash (12% a 23%). Gastrointestinal: Diarrea (19% a 52%), náusea (16% a 52%), constipación (25% a 30%), vómito (9% a 29%), anorexia (14% a 21%), dolor abdominal (11%), disminución del apetito (11%). Hematológico: Trombocitopenia (30% a 34%; grado 3: 5% a 24%; grado 4: 3% a 7%; nadir: Día 11; recuperación: Día 21), neutropenia (10% a 27%; grado 3: 8% a 14%; grado 4: 2% a 4%; nadir: Día 11; recuperación: Día 21), anemia (19% a 23%; grado 3: 4% a 6%; grado 4: < 1%). Leucopenia (18% a 20%; grado 3: 5%; grado 4: 1%) Neuromuscular y esquelético: Debilidad (7% a 16%). Respiratorio: Disnea (11%). 1% a 10%: Cardiovascular: Enfermedad cardíaca (tratamiento emergente; 8%), hipotensión (8%; grados 3-4: 2%), falla cardíaca (≤1%; incluye edema pulmonar agudo, falla cardíaca, falla cardíaca congestiva, shock cardiogénico). Endocrino y Metabólico: Deshidratación (2%) Hematológico: Hemorragia (≥grado 3: 2%) Infección: Herpes zoster (1% a 2%). Local: Irritación en el sitio de inyección (Subcutánea 6%; IV 5%). Respiratorio: Neumonía (1%).

Interacciones.

No se han llevado a cabo estudios formales de interacción farmacológica con BORTEN®. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, indican que BORTEN®es principalmente un sustrato del citocromo P450 3A4, 2C19 y 1A2. Los pacientes que reciben concomitantemente BORTEN®y fármacos que inhibidores o inductores del citocromo P450 3A4, deben ser monitoreados de cerca, ya sea para toxicidad o menor eficacia. Durante los ensayos clínicos, se informó hipo e hiperglucemia en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes que reciben medicamentos antidiabéticos orales y son tratados con BORTEN®, requieren seguimiento estrecho de sus niveles de glucosa en sangre y ajuste de la dosis de su medicación antidiabética.

Incompatibilidades.

BORTEN®debe reconstituirse únicamente con solución estéril de cloruro sódico para inyección USP al 0,9% (solución salina normal al 0,9%).

Conservación.

Almacenar a temperatura inferior a 30°C. La estabilidad fue realizada a una humedad relativa de 65% +/- 5. La estabilidad del producto reconstituido con solución estéril de cloruro sódico para inyección USP al 0,9% (solución salina normal al 0,9%) es de 8 horas a temperatura ambiente. Vida útil - estabilidad (Física-Química): Dos años contados a partir de su fecha de fabricación. La estabilidad del producto reconstituido con solución estéril de cloruro sódico para inyección USP al 0,9% (solución salina normal al 0,9%) es de 8 horas a temperatura ambiente.

Información al paciente.

Hable con su médico antes de usar BORTEN®si tiene alguna de las condiciones a continuación: valores bajos de glóbulos rojos o blancos. Problemas de sangrado y/o números bajos de plaquetas en su sangre. Diarrea, estreñimiento, náusea o vómito. Desmayo, mareo o aturdimiento en el pasado. Problemas de riñón. Deterioro hepático moderado a severo (es decir, problemas de hígado). Adormecimiento, hormigueo o dolor en las manos o pies (neuropatía) en algún momento en el pasado. Problemas con el corazón o con la presión sanguínea. Falta de aliento o tos. Usted tendrá que hacer pruebas de sangre regulares antes y durante el tratamiento con BORTEN®, para verificar periódicamente sus conteos de células sanguíneas.

Presentación.

Caja plegadiza por 1 vial de vidrio tipo I incoloro, con tapón de bromobutilo gris y tapa flip-off. Registro INVIMA 2014M-0015028.