Medicamentos

INVEGA SUSTENNA - Laboratorio Janssen-cilag

Laboratorio Janssen-cilag Medicamento / Fármaco INVEGA SUSTENNA

Composición.

INVEGA®SUSTENNA®contiene 25, 50, 75, 100 o 150 mg de paliperidona (como 39, 78, 117, 156 o 234 mg de palmitato de paliperidona, respectivamente). El nombre químico es hexadecanoato de (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-ilo. Forma farmacéutica: Suspensión de liberación prolongada en jeringas prellenadas. La suspensión es blanca a blanquecina.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Palmitato de paliperidona, el principio activo de INVEGA®SUSTENNA®es un agente psicotrópico que pertenece a la clase química de derivados del benzisoxazol (antipsicótico neuroléptico atípico, Código ATC: N05AX13). INVEGA®SUSTENNA®contiene una mezcla racémica de (+)- y (-)-paliperidona. Propiedades Farmacodinámicas: Mecanismo de Acción: El palmitato de paliperidona se hidroliza a paliperidona (ver Datos de Seguridad Preclínicos). La paliperidona es un antagonista dopaminérgico D2activo a nivel central con actividad antagonista serotoninérgica 5-HT2Apredominante. La paliperidona es también activa como un antagonista de los receptores a1y a2 adrenérgicos y receptores histaminérgicos H1. La paliperidona no tiene afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos o los receptores b1- y b2-adrenérgicos. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+)- y (-)- de la paliperidona es similar en forma cuantitativa y cualitativa. El mecanismo de acción de la paliperidona, como con otras drogas que tienen eficacia en la esquizofrenia, se desconoce. Sin embargo, se ha propuesto que la actividad terapéutica del fármaco en la esquizofrenia se mida a través de una combinación de antagonismo de los receptores dopaminérgicos de Tipo 2 (D2) y serotoninérgicos de Tipo 2 (5HT2A). El antagonismo en receptores que no sean D2y 5HT2Apodría explicar algunos de los otros efectos de la paliperidona. Electrofisiología: Se evaluaron los efectos de paliperidona oral en el intervalo QT en dos estudios fase 1, multicéntricos, a doble ciego, randomizados, en adultos con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, y en tres ensayos de eficacia de dosis fija, con control de placebo y de active en adultos con esquizofrenia. En el primer estudio fase 1 (n = 141), se randomizaron los sujetos para recibir 7 días de paliperidona oral de liberación inmediata una vez al día (titulada de 4 a 8 mg), o una dosis única de moxifloxacina (400 mg). La dosis de 8 mg una vez por día de paliperidona de liberación inmediata (n = 50, Cmax ss= 113 ng/mL) logró una concentración plasmática media en el estado de equilibrio mayor que 2 veces la exposición observada con la dosis máxima recomendada de 150 mg de INVEGA®SUSTENNA®administrada en el músculo deltoides (promedio predicho Cmax ss= 50 ng/mL). En la corrección QT derivada lineal promediada por día ajustada por modelo (QTcLD), hubo un aumento medio de 5.5 mseg (IC del 90 %: 3,66; 7,25) en el grupo de tratamiento de INVEGA®SUSTENNA®(n = 50). En el Segundo estudio fase 1 (n = 109), se randomizaron los sujetos para recibir placebo, la dosis máxima recomendada de paliperidona oral de liberación extendida (12 mg una vez por día), titulada posteriormente a una dosis por encima del rango recomendado (18 mg una vez por día), o un control con activo de la misma clase farmacológica de drogas (400 mg de quetiapina dos veces por día). La comparación primaria en este estudio de no inferioridad de 10 días de duración fue entre 12 mg de paliperidona de acción extendida y quetiapina. El cambio medio de los cuadrados mínimos desde la admisión en QTcLD en el tmaxobservado para cada individuo fue estimado como de 5,1 ms menor para 12 mg de paliperidona de liberación extendida (Cmaxmedia de 34 ng/mL) en comparación con 400 mg de quetiapina dos veces por día (Cmaxmedia de 1.183 ng/mL) (IC del 90%: -9,2; -0,9), cumpliendo con el criterio de no inferioridad previamente especificado de 10 ms. Se estimó que el cambio medio desde la admisión en QTcLD en el tmaxobservado en cada individuo fue 2,3 ms inferior a 18 mg de paliperidona de liberación extendida (Cmaxmedia de 53 ng/mL) en comparación con 400 mg de quetiapina dos veces por día (Cmaxmedia de 1.183 ng/mL) (IC del 90%: -6,8; 2,3). El cambio medio estimado desde la admisión en QTcLD en el tmaxobservado en cada individuo fue 1.5 ms más alto (IC del 90%: -3,3; 6,2) para 12 mg de paliperidona de liberación extendida y 8,0 ms más alto (IC del 90%: 3,1; 12,9) para 400 mg de quetiapina dos veces por día en comparación con el cambio medio desde la admisión en QTcLD en un tmax promedio observado (del principio activo en la comparación) en el grupo concurrente tratado con placebo. Se calculó que el cambio medio desde la admisión en QTcLD en el tmaxobservado para cada individuo fue 4,9 ms más alto (IC del 90%: -0,5; 10,3) para 18 mg de paliperidona de acción extendida y 7,5 ms más alto (IC del 90%: 2,5; 12,5) para 400 mg de quetiapina dos veces por día en comparación con el cambio medio desde la admisión en QTcLD con un tmax medio observado (de la droga activa en la comparación) en el grupo concurrente tratado con placebo. Ninguno de los sujetos presentó un cambio desde la admisión que excedió los 60 mseg o un QTcLD que excedió los 500 mseg en ningún momento durante cualquiera de estos estudios. En los tres estudios de eficacia con dosis fija de paliperidona oral de liberación extendida, se tomaron medidas electrocardiográficas (ECG) extensivas en 15 períodos de tiempo en días especificados (incluyendo los tiempos de la Cmaxesperada) usando metodología estándar. El aumento medio de QTcLD no excedió los 5 mseg en ningún grupo de tratamiento en ningún período de tiempo, en base a datos combinados de 836 sujetos tratados con paliperidona de liberación extendida, 357 sujetos tratados con olanzapina, y 350 sujetos tratados con placebo. Un sujeto de cada uno de los grupos tratados con 12 mg de paliperidona de liberación extendida y olanzapina tuvo un cambio que excedió los 60 mseg en un período de tiempo durante estos estudios (aumentos de 62 y 110 mseg, respectivamente). En los cuatro estudios de eficacia de dosis fija de INVEGA®SUSTENNA®, ningún sujeto experimentó un cambio en QTcLD excediendo los 60 mseg y ningún sujeto presentó un valor de QTcLD de >500 mseg en ningún período de tiempo. En el estudio de prevención de recurrencias a largo plazo, ningún sujeto tuvo un cambio en QTcLD >60 mseg, y un sujeto tuvo un valor de QTcLD de 507 mseg (valor de intervalo QT con corrección de Bazett [QTcB] de 483 mseg); este último paciente también tuvo una frecuencia cardíaca de 45 latidos por minuto. Eficacia Clínica: Se evaluó la eficacia de INVEGA®SUSTENNA®en el tratamiento agudo de la esquizofrenia en cuatro estudios de dosis fija, con control de placebo, randomizados, a doble ciego de corto plazo (uno de 9 semanas de duración y tres de 13 semanas de duración) de pacientes adultos hospitalizados con recaídas agudas que cumplieron con los criterios de DSM-IV para la esquizofrenia. Las dosis fijas de INVEGA®SUSTENNA®en estos estudios fueron administradas los días 1, 8, y 36 en el estudio de 9 semanas de duración, y adicionalmente el día 64 de los estudios de 13 semanas de duración, es decir, con un intervalo semanal para las dos dosis iniciales y después cada 4 semanas para mantenimiento. Se evaluó la eficacia usando la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS); un inventario validado de múltiples ítems de cinco factores para evaluar los síntomas positivos, los síntomas negativos, pensamientos desorganizados, hostilidad/excitación descontroladas, y ansiedad/depresión. También se evaluó el funcionamiento utilizando la escala de Desempeño Personal y Social (PSP). La escala PSP es una escala validada por médicos clínicos que miden el funcionamiento personal y social en los dominios de actividades socialmente útiles: trabajo y estudio, relaciones personales y sociales, cuidados personales, y conductas perturbadoras y agresivas. La severidad de la disfuncionalidad en el ámbito social, personal, y en el cuidado personal se mide según el nivel de dificultad (ausente, leve, manifiesta, marcada, severa) para realizar tales actividades con y sin la ayuda de otras personas. De manera similar, la severidad de la disfuncionalidad en las conductas agresivas se mide por la presencia o ausencia de conductas agresivas (por ejemplo, comportarse de manera grosera; insultar a otros en público, romper objetos, amenazas verbales, ataques físicos) y la frecuencia con la cual ocurren estas conductas. En un estudio de 13 semanas (n=636) que comparó tres dosis fijas de INVEGA®SUSTENNA®(inyección inicial en el músculo deltoides de 150 mg seguidas por 3 dosis en el glúteo o en el deltoides de 25 mg/4 semanas, 100 mg/4 semanas o 150 mg/4 semanas) con placebo, las tres dosis de INVEGA®SUSTENNA®fueron superiores al placebo en mejorar la puntuación total PANSS. En este estudio, tanto los grupos tratados con 100 mg/4 semanas como con 150 mg/ 4 semanas, pero no en el grupo tratado con 25 mg/4 semanas, demostraron una superioridad estadística al placebo para la puntuación PSP. Estos resultados respaldan la eficacia a través de la duración completa del tratamiento y la mejora en las puntuaciones PANSS y se observó tan temprano como el día 4 con una separación significativa del placebo en los grupos tratados con 25 mg y 150 mg de INVEGA®SUSTENNA®al día 8. En otro estudio de 13 semanas de duración (n=349) que comparó tres dosis fijas de INVEGA®SUSTENNA®(50 mg/4 semanas, 100 mg/4 semanas, y 150 mg/4 semanas) con placebo, sólo 100 mg/4 semanas de INVEGA®SUSTENNA®fue superior al placebo en mejorar la puntuación total PANSS. En este estudio, tanto las dosis de 50 mg/4 semanas como la de 100 mg/4 semanas fueron superiores al placebo en mejorar la puntuación PSP. Aunque se incluyó una dosis de 150 mg en este estudio, hubo un número insuficiente de sujetos que recibieron esta dosis para permitir conclusiones definitivas concernientes a la eficacia de esta dosis. En un tercer estudio de 13 semanas de duración (n=513) que comparó tres dosis fijas de INVEGA®SUSTENNA®(25 mg/4 semanas, 50 mg/4 semanas, y 100 mg/4 semanas) con placebo, las tres dosis de INVEGA®SUSTENNA®fueron superiores al placebo en mejorar la puntuación total PANSS. En este estudio, ninguno de los grupos tratados con dosis de paliperidona logró una significancia estadística cuando se los comparó con el grupo tratado con placebo para la puntuación PSP. En el estudio de 9 semanas de duración (n=197) que comparó dos dosis fijas de INVEGA®SUSTENNA®, 50 mg/4 semanas y 100 mg/4 semanas) con placebo, ambas dosis de INVEGA®SUSTENNA®fueron superiores al placebo en mejorar la puntuación total PANSS. Se estableció la eficacia de INVEGA®SUSTENNA®para mantener el control sintomático y demorar la recidiva de la esquizofrenia en un estudio de dosis flexible, con control de placebo, a doble ciego, de plazo más prolongado que involucró a 849 pacientes adultos no ancianos que cumplieron con los criterios DSM-IV para la esquizofrenia. Este estudio incluyó una fase abierta de 33 semanas de duración de estabilización y tratamiento agudo, y una fase randomizada con control de placebo para observar por recidivas y un período de extensión abierto de 52 semanas. En este estudio, las dosis de INVEGA®SUSTENNA®incluyeron 25, 50, 75 y 100 mg administradas mensualmente; se permitió la dosis de 75 mg sólo en la extensión abierta de 52 semanas. Los sujetos inicialmente recibieron dosis flexibles (25-100 mg) de INVEGA®SUSTENNA®durante un período de transición de 9 semanas. Con el fin de ingresar en el período de mantenimiento de 24 semanas, se requirió que los sujetos tuvieran una puntuación PANSS de ≤ 75. Sólo se permitieron ajustes de dosificación en las primeras 12 semanas del período de mantenimiento. Durante la duración variable de la fase a doble ciego, los pacientes fueron randomizados a la misma dosis de INVEGA®SUSTENNA®(duración promedio de 171 días [rango 1 día-407 días]) que recibieron durante la fase de estabilización, es decir, 25 mg, 50 mg, o 100 mg administrados cada 4 semanas, o a placebo (duración promedio de 105 días [rango 8 días-441 días]). Un total de 410 pacientes estabilizados fueron randomizados a INVEGA®SUSTENNA®o a placebo hasta que experimentaron una recidiva de los síntomas de esquizofrenia. Se predefinió la recidiva como el tiempo hasta la primera emergencia de uno o más de los siguientes: hospitalización psiquiátrica, aumento de ≥25% (si la puntuación basal fue >40) o un aumento de 10 puntos (si la puntuación basal fue ≤40) en la puntuación total PANSS en dos evaluaciones consecutivas, autolesiones deliberadas, conducta violenta, ideas suicidas/homicidas, o una puntuación de ≥5 (si la puntuación basal máxima fue ≤3) o ≥6 (si la puntuación basal máxima fue de 4) en dos evaluaciones consecutivas de los ítems individuales PANSS P1 (Delirios), P2 (Desorganización conceptual), P3 (Conducta alucinatoria), P6 (Suspicacia/persecución), P7 (Hostilidad), o G8 (Falta de cooperación). La variable de eficacia primaria fue el tiempo hasta la recidiva. Un análisis preliminar preplaneado (después de la ocurrencia de 68 eventos de recurrencia), mostró un tiempo significativamente mayor para la recidiva en pacientes tratados con INVEGA®SUSTENNA®en comparación con el placebo (Fig 1), y el estudio se detuvo en forma prematura debido a que se demostró el mantenimiento de la eficacia.

El resultado del análisis basado en los datos finales, incluyendo todos los datos hasta la fecha de la finalización del estudio, fue consistente con el análisis de eficacia primario basado en los datos provisorios. Un examen de los subgrupos de población no reveló ninguna diferencia clínicamente significativa en la respuesta en base al sexo, edad o raza. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción y Distribución: Debido a su extremadamente baja solubilidad en agua, el palmitato de paliperidona se disuelve lentamente después de una inyección intramuscular antes de ser hidrolizado a paliperidona y absorbido en la circulación sistémica. Después de una dosis intramuscular única, las concentraciones plasmáticas de paliperidona aumentan en forma gradual hasta lograr concentraciones plasmáticas máximas con un tmax promedio de 13 días. La liberación de la droga comienza tan temprano como el día 1 y dura hasta 126 días. Después de una inyección intramuscular de dosis únicas (25-150 mg) en el músculo deltoides, en promedio, se observó una Cmax un 28% más alta en comparación con la inyección en el músculo glúteo. Las dos inyecciones iniciales intramusculares en el músculo deltoides de 150 mg el día 1 y de 100 mg el día 8 ayudan a lograr rápidamente las concentraciones terapéuticas. El perfil de liberación y el régimen de dosificación de INVEGA®SUSTENNA®causan concentraciones terapéuticas prolongadas. La exposición total de paliperidona luego de la administración de INVEGA®SUSTENNA®fue proporcional a la dosis en un rango de dosis de 25-150 mg, y menos que proporcional a la dosis para la Cmax de las dosis que excedían los 50 mg. La relación máxima:mínima media estable para una dosis de INVEGA®SUSTENNA®de 100 mg fue de 1,8 después de la administración en el músculo glúteo y 2,2 después de la administración en el músculo deltoides. La vida media promedio aparente de paliperidona después de la administración de INVEGA®SUSTENNA®en el rango de dosis de 25-150 mg estuvo en el rango de 25-49 días. Después de la administración de palmitato de paliperidona los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona se interconvierten obteniendo una relación (+) a (-) del AUC de aproximadamente 1,6-1,8. En base al análisis de la población, el volumen de distribución aparente de paliperidona es de 391 L. La unión a proteínas plasmáticas de paliperidona racémica es del 74%. Metabolismo y Eliminación: Una semana después de la administración de una dosis oral única de 1 mg de 14C-paliperidona de liberación inmediata, el 59% de la dosis se excretó inalterada en la orina, indicando que la paliperidona no se metaboliza extensivamente en el hígado. Aproximadamente el 80% de la radioactividad administrada fue recuperada en la orina y el 11% en las heces. Se identificaron cuatro vías metabólicas in vivo, ninguna de las cuales representó más del 6,5% de la dosis: desalquilación, hidroxilación, desidrogenación y escisión de benzisoxazol. Aunque los estudios in vitrosugirieron una función para CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo de paliperidona, no existe evidencia in vivode que estas isoenzimas cumplen una función significativa en el metabolismo de paliperidona. Los análisis farmacocinéticos de la población no indicaron diferencias perceptibles sobre el clearanceaparente de paliperidona después de la administración de paliperidona oral entre los metabolizadores extensivos y los metabolizadores pobres de los sustratos de CYP2D6. Los estudios in vitroen microsomas hepáticos humanos mostraron que paliperidona no inhibe en forma sustancial el metabolismo de medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, y CYP3A5. Los estudios in vitromostraron que paliperidona es un sustrato de P-gp y un inhibidor débil de P-gp en altas concentraciones. No existen datos in vivo disponibles y se desconoce la relevancia clínica. Inyección de Palmitato de Paliperidona de Acción Prolongada versus Paliperidona Oral de Liberación Extendida: INVEGA®SUSTENNA®está diseñado para liberar paliperidona durante un período mensual mientras que la paliperidona oral de liberación extendida se administra en una base diaria. La Figura 2 presenta los perfiles farmacocinéticos promedio para la paliperidona por 5 semanas luego de la administración de INVEGA®SUSTENNA®utilizando el régimen de inicio recomendado en comparación con la administración de un comprimido de liberación extendida (6 mg ó 12 mg). El régimen de inicio para INVEGA®SUSTENNA®(150 mg/100 mg en el músculo deltoides el Día 1/día 8) fue diseñado para lograr rápidamente las concentraciones de paliperidona estables cuando se inicia la terapia sin el uso de suplementación oral.

Figura 2. Perfiles promedio de concentración plasmática - tiempo después de los perfiles farmacocinéticos promedio para paliperidona por 5 semanas luego de la administración de INVEGA®SUSTENNA®utilizando el régimen de inicio recomendado (iniciando con palmitato de paliperidona equivalente a 150 mg/100 mg de paliperidona en el músculo deltoides el Día 1/Día 8) en comparación con la administración diaria de un comprimido de liberación extendida (6 mg o 12 mg). En general, los niveles plasmáticos generales de inicio con INVEGA®SUSTENNA®estuvieron dentro del rango de exposición observado con 6-12 mg de paliperidona oral de liberación extendida. El uso del régimen de inicio de INVEGA®SUSTENNA®le permitió a los pacientes continuar en esta ventana de exposición de 6-12 mg de paliperidona oral de liberación extendida aún en los días previos a la dosis mínima (Día 8 y Día 36). La variabilidad entre sujetos para la farmacocinética de paliperidona luego de la liberación de INVEGA®SUSTENNA®fue más baja en relación a la variabilidad determinada de comprimidos de paliperidona oral de liberación extendida. Debido a la diferencia en los perfiles farmacocinéticos promedio entre ambos productos, se debe tener precaución cuando se realice una comparación directa de sus propiedades farmacocinéticas. Poblaciones Especiales: Deterioro Hepático.La paliperidona no se metaboliza en forma extensiva en el hígado. Si bien INVEGA®SUSTENNA®no fue estudiado en pacientes con deterioro hepático, no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático leve o moderado. En un estudio con paliperidona oral en sujetos con deterioro hepático moderado (Child-Pugh clase B), las concentraciones plasmáticas de paliperidona libre fueron similares a aquellas de los sujetos sanos. No se ha estudiado la paliperidona en pacientes con deterioro hepático severo. Deterioro Renal.Se debe reducir la dosis de INVEGA®SUSTENNA®en pacientes con deterioro renal leve; INVEGA®SUSTENNA®no se recomienda para usar en pacientes con deterioro renal moderado o severo (ver Dosificación). Se estudió la disposición de una dosis oral única de un comprimido de paliperidona de liberación extendida de 3 mg en sujetos con grados variados de función renal. La eliminación de paliperidona disminuyó con el clearancedecreciente de creatinina estimado. El clearancetotal de paliperidona se redujo en sujetos con deterioro de la función renal en un 32% en promedio en deterioro renal leve (CrCl = 50 a < 80 ml/min), 64% en deterioro renal moderado (CrCl = 30 a < 50 ml/min), y 71% en deterioro renal severo (CrCl = 10 a < 30 ml/min), correspondiente a un aumento promedio en la exposición (AUCinf) de 1,5, 2,6, y 4.8 veces, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. En base a un número limitado de observaciones con INVEGA®SUSTENNA®en sujetos con deterioro renal leve y simulaciones farmacocinéticas, el inicio recomendado de INVEGA®SUSTENNA®para los pacientes con deterioro renal leve es con una dosis de 100 mg el día 1 de tratamiento y de 75 mg una semana más tarde; ambas administradas en el músculo deltoides; de ahí en adelante, continuar con inyecciones mensuales (cada 4 semanas) de 50 mg ya sea en el músculo deltoides o glúteo, ajustado dentro del rango de 25 a 100 mg en base a la tolerabilidad y/o eficacia del paciente (ver Dosificación). Pacientes Geriátricos.No se recomienda un ajuste de la dosis en base a la edad solamente. Sin embargo, se puede requerir un ajuste de la dosis debido a disminuciones relacionadas con la edad en el clearancede creatinina (ver Deterioro Renal antes mencionado y Dosificación). Raza.El análisis farmacocinético de la población a partir de datos de estudios con paliperidona oral no reveló evidencia de diferencias relacionadas a la raza en la farmacocinética de paliperidona después de la administración de INVEGA®SUSTENNA®. Sexo.No se observaron diferencias clínicamente significativas entre hombres y mujeres. Estado de Fumador.En base a los estudios in vitro que utilizan enzimas hepáticas humanas, la paliperidona no es un sustrato para CYP1A2; fumar, por lo tanto, no debería tener un efecto sobre la farmacocinética de la paliperidona. Consistente con estos resultados in vitro, la evaluación farmacocinética de la población no reveló diferencia alguna entre fumadores y no fumadores. Datos de Seguridad Preclínicos: Toxicología: Al igual que con otras drogas que antagonizan los receptores dopaminérgicos D2, el palmitato de paliperidona inyectado por vía intramuscular, como así también paliperidona administrada por vía oral, aumentó los niveles séricos de prolactina en estudios de toxicidad de dosis repetidas. En un estudio de toxicidad de preadultos de 7 semana en ratas con dosis orales de paliperidona de 0,16; 0,63 y 2,5 mg/kg/día, que son 0,12; 0,5 y 1,8 veces la dosis oral máxima humana recomendada de 12 mg/día para adolescentes sobre una base mg/m2, no se observaron efectos sobre el crecimiento, maduración sexual y rendimiento reproductivo. Las dosis orales hasta 2,5 mg/kg/día no deterioraron el desarrollo del neurocomportamiento en machos y hembras, excepto por un efecto sobre el aprendizaje y la memoria en ratas hembra tratadas con 2,5 mg/kg/día. Este efecto no se observó después de la discontinuación del tratamiento. En un estudio de 40 semanas en perros pre-adultos tratados con risperidona oral (que se convierte ampliamente a la paliperidona) con dosis de 0,31; 1,25 y 5 mg/kg/día, la maduración sexual no se vio adversamente afectada con 0,31 y 1,25 mg/kg/día. El crecimiento del hueso largo no fue afectado con 0,31 mg/kg/día; los efectos se observaron con 1,25 y 5 mg/kg/día. Carcinogenicidad: Se evaluó el potencial carcinogénico de palmitato de paliperidona inyectado por vía intramuscular en ratas. Existió un aumento estadísticamente significativo en adenocarcinomas de la glándula mamaria en ratas hembra con 10, 30 y 60 mg/kg/mes. Las ratas macho mostraron un aumento estadísticamente significativo en adenomas y carcinomas de la glándula mamaria con 30 y 60 mg /kg/mes, que es 1,2 y 2,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 150 mg de INVEGA®SUSTENNA®en base a mg/kg. Se evaluó el potencial carcinogénico de paliperidona oral, un metabolito activo de la risperidona, en base a estudios con risperidona conducidos en ratones y ratas. Se administró risperidona con dosis de hasta 10 mg/kg/día por 18 meses en ratones y por 25 meses en ratas. Hubo aumentos estadísticamente significativos en adenomas de la glándula pituitaria, adenomas del páncreas endócrino, y adenocarcinomas de la glándula mamaria. Se encontró un aumento en tumores mamarios, pituitarios y del páncreas endócrino en roedores después de la administración crónica de otras drogas antipsicóticas y se considera que es mediado por un antagonismo dopamínico D2prolongado. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos de tumores en roedores en términos de riesgo humano. Mutagenicidad: No se encontró evidencia de potencial mutagénico para paliperidona en el test de mutación reversa de Ames, el ensayo de linfoma de ratón, o la prueba de micronúcleo en la rata. El palmitato de paliperidona no mostró propiedades genotóxicas en el test de mutación reversa de Ames o en el ensayo de linfoma de ratón. Deterioro de la Fertilidad: Aunque el tratamiento con paliperidona oral causó efectos mediados por la prolactina y el SNC, no estuvo afectada la fertilidad de las ratas macho y hembra. En una dosis tóxica para la madre, las ratas hembra mostraron un número ligeramente menor de embriones vivos.

Indicaciones.

INVEGA®SUSTENNA®se indica para el tratamiento de la esquizofrenia y para la prevención de la recurrencia de los síntomas de la esquizofrenia en adultos.

Dosificación.

Para aquellos pacientes que nunca tomaron paliperidona oral o risperidona oral o nunca se aplicaron risperidona inyectable, se recomienda establecer la tolerabilidad con paliperidona oral o risperidona oral antes de iniciar el tratamiento con INVEGA®SUSTENNA®. El inicio recomendado de INVEGA®SUSTENNA®es con una dosis de 150 mg el día 1 de tratamiento y 100 mg una semana más tarde, ambas administradas en el músculo deltoides. La dosis mensual de mantenimiento es de 75 mg; algunos pacientes se pueden beneficiar con dosis menores o mayores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en base a la tolerabilidad individual del paciente y/o a la eficacia. Después de la segunda dosis de mantenimiento, las dosis mensuales pueden ser administradas en el músculo deltoides o en el glúteo. Se puede realizar el ajuste de la dosis de mantenimiento en forma mensual. Al realizar los ajustes de la dosis, se deben considerar las características de liberación prolongada de INVEGA®SUSTENNA®(ver Propiedades farmacocinéticas), ya que el efecto completo del ajuste de la dosis podría no ser evidente por varios meses. Dosis Omitidas: Evitar Dosis Omitidas. Se recomienda que la segunda dosis de inicio de INVEGA®SUSTENNA®sea administrada una semana después de la primera dosis. Para evitar una dosis omitida, los pacientes pueden ser administrados con la segunda dosis 2 días antes o después del intervalo de tiempo de una semana. De manera similar, se recomienda que la tercera inyección e inyecciones posteriores luego del régimen de inicio sean administradas en forma mensual. A fin de evitar una dosis mensual omitida, se puede administrar la inyección hasta 7 días antes o después del intervalo de tiempo mensual. Si se omite la segunda inyección de INVEGA®SUSTENNA®(una semana ± 2 días) en la fecha blanco, la reiniciación recomendada depende del tiempo transcurrido desde la primera inyección del paciente. Segunda dosis de iniciación omitida ( < 4 semanas desde la primera inyección). Si han transcurrido menos de 4 semanas desde la primera inyección, entonces se le debe administrar al paciente la segunda inyección de 100 mg en el músculo deltoides tan pronto como sea posible. Se debe administrar una tercera inyección de 75 mg de INVEGA®SUSTENNA®ya sea en el músculo deltoides o glúteo 5 semanas después de la primera inyección (independientemente del cronograma de la segunda inyección). Se debe realizar un seguimiento del ciclo normal mensual de las inyecciones tanto en el músculo deltoides como en el músculo glúteo de 25 mg a 150 mg en base a la tolerabilidad y/o eficacia individual del paciente de aquí en adelante. Segunda dosis de iniciación omitida (4-7 semanas desde la primera inyección). Si han transcurrido entre 4 y 7 semanas desde la primera inyección de INVEGA®SUSTENNA®, reanudar la dosificación con dos inyecciones de 100 mg de la siguiente manera: una inyección en el músculo deltoides tan pronto como sea posible seguida por otra inyección en el músculo deltoides una semana después, luego reanudar el ciclo mensual normal de inyecciones ya sea en el músculo deltoides o glúteo de 25 mg a 150 mg en base a la tolerabilidad y/o eficacia individual del paciente. Segunda dosis de iniciación omitida ( >7 semanas desde la primera inyección). Si han transcurrido más de 7 semanas desde la primera inyección de INVEGA®SUSTENNA®, iniciar la dosificación según lo descripto para la iniciación recomendada inicial de INVEGA®SUSTENNA®antes mencionada. Dosis Omitida de Mantenimiento (1 Mes a 6 Semanas). Después del inicio, el ciclo de inyección recomendado de INVEGA®SUSTENNA®es mensual. Si han transcurrido menos de 6 semanas desde la última inyección, entonces se debe administrar la dosis previamente estabilizada tan pronto como sea posible, seguida de inyecciones en intervalos mensuales. Dosis Omitida de Mantenimiento ( >6 Semanas a 6 Meses). Si han transcurrido más de 6 semanas desde la última inyección de INVEGA®SUSTENNA®, la recomendación es la siguiente: Para pacientes estabilizados con dosis de 25 a 100 mg: 1. Una inyección en el músculo deltoides tan pronto como sea posible con la misma dosis con la que se estabilizó previamente el paciente. 2. Otra inyección en el músculo deltoides (misma dosis) una semana después (día 8). 3. Reanudación del ciclo mensual normal de inyecciones ya sea en el músculo deltoides o glúteo de 25 mg a 150 mg en base a la tolerabilidad y/o eficacia individual del paciente. Para pacientes estabilizados con 150 mg: 1. Una inyección en el músculo deltoides tan pronto como sea posible con la dosis de 100 mg. 2. Otra inyección en el músculo deltoides una semana después (día 8) con la dosis de 100 mg. 3. Reanudación del ciclo mensual normal de las inyecciones ya sea en el músculo deltoides o glúteo de 25 mg a 150 mg en base a la tolerabilidad y/o eficacia individual del paciente. Dosis Omitida de mantenimiento ( >6 Meses). Si han transcurrido más de 6 meses desde la última inyección de INVEGA®SUSTENNA®, inicie la dosificación según se describe para la iniciación recomendada inicial INVEGA®SUSTENNA®antes mencionada. Información sobre la Administración: INVEGA®SUSTENNA®está propuesto para el uso intramuscular solamente. Inyectar lenta y profundamente en el músculo. Se debe tener precaución de evitar la inyección inadvertida en un vaso sanguíneo. Cada inyección debe ser administrada por un profesional para el cuidado de la salud. La administración debe ser en una única inyección. No administrar la dosis en inyecciones divididas. No administrar por vía intravascular o subcutánea. El tamaño recomendado de la aguja para la administración de INVEGA®SUSTENNA®en el músculo deltoides está determinado por el peso del paciente. Para aquellos que pesen ≥ 90 kg (≥ 200 lb), se recomienda la aguja de 1½ pulgadas, calibre 22. Para aquellos que pesen < 90 kg ( < 200 lb), se recomienda la aguja de 1 pulgada, calibre 23. Las inyecciones en el deltoides deben ser alternadas entre ambos músculos deltoides. El tamaño de aguja recomendado para la administración de INVEGA®SUSTENNA®en el músculo glúteo es la aguja de 1½ pulgada, calibre 22. Se debe realizar la administración en el cuadrante superior externo del área del glúteo. Las inyecciones en el glúteo deben ser alternadas entre ambos músculos glúteos. No se ha estudiado el uso concomitante de INVEGA®SUSTENNA®con paliperidona oral o risperidona oral o inyectable. Debido a que la paliperidona es el metabolito activo principal de la risperidona, se debe dar consideración a la exposición aditiva de paliperidona si cualquiera de estos medicamentos se coadministran con INVEGA®SUSTENNA®. Pacientes con Deterioro Hepático: No se ha estudiado INVEGA®SUSTENNA®en pacientes con deterioro hepático. En base a un estudio con paliperidona oral, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático leve a moderado. No se estudió paliperidona en pacientes con deterioro hepático severo (ver Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con Deterioro Renal: No se ha estudiado INVEGA®SUSTENNA®sistemáticamente en pacientes con deterioro renal (ver Propiedades Farmacocinéticas). Para pacientes con un deterioro renal leve (clearance de creatinina ≥ 50 a < 80 ml/min), el inicio recomendado de INVEGA®SUSTENNA®es con una dosis de 100 mg el día 1 de tratamiento y 75 mg una semana más tarde, ambos administrados en el músculo deltoides. Por lo tanto, continuar con inyecciones mensuales de 50 mg o en el músculo deltoides o glúteo, ajustado dentro del rango de 25 a 100 mg en base a la tolerabilidad y/o eficacia del paciente. INVEGA®SUSTENNA®no se recomienda en pacientes con deterioro renal moderado o severo (clearance de creatinina < 50 ml/min). Pacientes geriátricos: En general, las recomendaciones de dosificación de INVEGA®SUSTENNA®para pacientes geriátricos con función renal normal son iguales que para los pacientes adultos más jóvenes con función renal normal. Debido a que los pacientes geriátricos pueden tener una función renal disminuida, ver Pacientes con Deterioro Renal mencionada anteriormentepara las recomendaciones de dosificación en pacientes con deterioro renal. Adolescentes y Niños: La seguridad y efectividad de INVEGA®SUSTENNA®en pacientes < 18 años de edad no han sido estudiadas. Otras Poblaciones Especiales: No se recomienda ajuste de dosis para INVEGA®SUSTENNA®en base al sexo, raza, o estado de fumador (Para mujeres embarazadas y en período de lactancia, ver Embarazo y Lactancia). Cambio a Partir de Otros Agentes Antipsicóticos: No existen datos sistemáticamente recolectados para tratar específicamente el cambio de los pacientes esquizofrénicos de otros antipsicóticos a INVEGA®SUSTENNA®, o con respecto a la administración concomitante con otros antipsicóticos. Para pacientes que nunca tomaron paliperidona oral o risperidona oral o inyectable, se debe establecer la tolerabilidad con paliperidona oral o risperidona oral antes de iniciar el tratamiento con INVEGA®SUSTENNA®(ver Dosificación). Los antipsicóticos orales previos pueden descontinuarse al momento de la iniciación del tratamiento con INVEGA®SUSTENNA®. INVEGA®SUSTENNA®debe iniciarse según se describe al comienzo de la sección anterior (Dosificación). Al cambiar los pacientes actualmente en estado estable con un antipsicótico inyectable de acción prolongada, iniciar la terapia con INVEGA®SUSTENNA®en lugar de la próxima inyección programada. Entonces se debe continuar con INVEGA®SUSTENNA®a intervalos mensuales. No se requiere el régimen de dosificación de iniciación de una semana según se describe al comienzo de la sección anterior (Dosificación). Los pacientes previamente estabilizados con diferentes dosis de RISPERDAL®CONSTA®suspensión de liberación prolongada para inyección intramuscular pueden lograr similar exposición en estado estable de la fracción activa durante el tratamiento de mantenimiento con dosis mensuales de INVEGA®SUSTENNA®de acuerdo con lo siguiente:

La discontinuación del antipsicótico previo debe realizarse de acuerdo con la información de prescripción correspondiente. Si se descontinúa INVEGA®SUSTENNA®, se debe tener en cuenta sus características de liberación prolongada. De la misma manera que lo recomendado con otros medicamentos antipsicóticos, es necesario continuar evaluando periódicamente los síntomas extrapiramidales (EPS) de esta medicación.

Contraindicaciones.

INVEGA®SUSTENNA®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la paliperidona o a cualquier componente de la formulación. Debido a que la paliperidona es un metabolito activo de la risperidona, INVEGA®SUSTENNA®está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida a la risperidona.

Efectos indeseables.

Los datos descriptos en esta sección derivan de la base de datos de ensayos clínicos que constan de un total de 3.817 sujetos con esquizofrenia que recibieron al menos una dosis de INVEGA®SUSTENNA®en el rango recomendado de dosis de 25 a 150 mg y un total de 510 sujetos con esquizofrenia que recibieron placebo. Entre los 3.817 sujetos tratados con INVEGA®SUSTENNA®, 1.293 recibieron INVEGA®SUSTENNA®en cuatro ensayos de dosis fija, a doble ciego, con control de placebo (un estudio de 9 semanas de duración y tres estudios de 13 semanas de duración), 849 recibieron INVEGA®SUSTENNA®en el ensayo de prevención de recurrencias a largo plazo (de los cuales 205 siguieron recibiendo INVEGA®SUSTENNA®durante la fase a doble ciego con control de placebo de este estudio), y 1675 recibieron INVEGA®SUSTENNA®en cinco estudios no controlados con placebo (tres ensayos de no inferioridad de comparación de activos, un estudio de farmacocinética y seguridad abierto a largo plazo y un ensayo cruzado del lugar de la inyección [deltoides-glúteo]). Uno de los ensayos de 13 semanas de duración incluyó una dosis de inicio de 150 mg de INVEGA®SUSTENNA®seguida por tratamiento con 25 mg, 100 mg, ó 150 mg cada 4 semanas. La mayoría de las ADRs fueron de severidad leve a moderada. Datos a Doble Ciego con Control de Placebo: En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas a la droga (ADRs) informadas por ≥ 2% de los sujetos con esquizofrenia tratados con INVEGA®SUSTENNA®en los cuatro estudios con dosis fija, a doble ciego con control de placebo.

En un estudio a largo plazo de prevención de recurrencia, los tipos de reacciones adversas, frecuencia y niveles de gravedad durante la fase de etiqueta abierta de este estudio fueron en general comparables a los observados en cuatro estudios controlados con placebo a 13 semanas y a 9 semanas, a dosis fija, se muestra en la tabla 1. Las reacciones adversas notificadas durante la fase doble ciego del estudio fueron generalmente similares en tipo y severidad a los observados en la fase de etiqueta abierta Otros Datos de Ensayos Clínicos: Paliperidona es el metabolito activo de la risperidona, por lo tanto los perfiles de reacción adversa de estos compuestos (incluyendo tanto las formulaciones oral e inyectable) son relevantes para uno y otro. Esta subsección incluye las RAM adicionales informadas con risperidona y/o paliperidona en ensayos clínicos. RAMs reportadas con risperidona y/o paliperidona por ≥2% de pacientes tratados con INVEGA®SUSTENNA en una base de datos consolidados de 4 estudios doble ciego, controlados con placebo en esquizofrenia son mostrados en la Tabla 2a.

Eventos adversos reportados con risperidona y/o paliperidona por < 2% de pacientes tratados con INVEGA®SUSTENNA en una base de datos consolidados de 4 estudios doble ciego, controlados con placebo en esquizofrenia son mostrados en la Tabla 2b.

RAM reportadas con risperidona y/o paliperidona en otros estudios clínicos pero no reportados en pacientes tratados con INVEGA® SUSTENNA en una base de datos consolidados de 4 estudios doble ciego, controlados con placebo en esquizofrenia son mostrados en la Tabla 2c.

Eventos de Interés Particular para la Clase: Síntomas Extrapiramidales (EPS). Los datos combinados de los dos ensayos de esquizofrenia de 13 semanas de duración, de dosis fija, a doble ciego, con control de placebo (ver Propiedades farmacodinámicas: Eficacia Clínica) no mostraron diferencias en los EPS emergentes del tratamiento entre placebo e INVEGA®SUSTENNA®. La evaluación de los EPS incluyó un análisis combinado de los siguientes eventos de EPS: disquinesia, distonía, hiperquinesia, Parkinsonismo y temblores. Los resultados del estudio de 13 semanas de duración que involucró la dosis de inicio de 150 mg, el ensayo de 9 semanas de duración de dosis fija, a doble ciego, con control de placebo, y a través de todas las fases del ensayo de prevención de recurrencias a largo plazo exhibieron hallazgos comparables. Aumento de peso. Las proporciones de los sujetos que cumplieron con un criterio de aumento de peso de ≥7% del peso corporal en el estudio de 13 semanas de duración que involucró la dosis de inicio de 150 mg, los aumentos de peso desde la admisión de ≥ 7% fueron más frecuentes entre los sujetos en los grupos tratados con INVEGA®SUSTENNA®que en el grupo tratado con placebo. La proporción de sujetos con un aumento de peso anormal ≥ 7% mostró una tendencia relacionada con la dosis, con un porcentaje de incidencia del 5% en el grupo tratado con placebo en comparación con los porcentajes del 6, 8, y 13% en los grupos tratados con 25 mg, 100 mg, y 150 mg de INVEGA®SUSTENNA®, respectivamente. En los dos ensayos de 13 semanas de duración, de dosis fija, a doble ciego, con control de placebo (datos combinados), las proporciones de sujetos que cumplieron con un criterio de aumento de peso de ≥7% del peso corporal fueron del 6, 9, y 10% en los grupos tratados con 25 mg, 100 mg, y 150 mg de INVEGA®SUSTENNA®, respectivamente, en comparación con el 2% en el grupo tratado con placebo. En el ensayo de 9 semanas de duración, de dosis fija, a doble ciego, con control de placebo, el 8 y el 6% de los grupos tratados con 50 y 100 mg de INVEGA®SUSTENNA®, respectivamente, cumplieron con este criterio en comparación con el 4% en el grupo tratado con placebo. Durante el período abierto de transición/mantenimiento de 33 semanas de duración del ensayo de prevención de recurrencias a largo plazo, el 12% de los sujetos tratados con INVEGA®SUSTENNA®cumplieron con este criterio (aumento de peso de ≥7% desde la fase a doble ciego hasta el punto final); el cambio de peso medio (SD) desde la admisión de la fase abierta fue de +0,7 (4,79) kg. En la fase a doble ciego de duración variable, este criterio fue cumplido por el 6% de los sujetos tratados con INVEGA®SUSTENNA®(duración promedio de 171 días [rango de 1-407 días]) en comparación con el 3% de los sujetos tratados con placebo (duración promedio de 105 días [rango de 8-441 días]); el cambio de peso medio (SD) desde la admisión a doble ciego fue de +0,5 (3,83) kg para los sujetos tratados con INVEGA®SUSTENNA®en comparación con -1,0 kg (3,08) para los sujetos tratados con placebo. Se observaron resultados similares en la fase de extensión abierta de este estudio. Pruebas de Laboratorio: Prolactina Sérica: En base a los datos combinados de los dos estudios de dosis fija, a doble ciego, con control de placebo de 13 semanas de duración (ver Propiedades farmacodinámicas: Eficacia Clínica), se observaron aumentos promedio en la prolactina sérica en sujetos de ambos sexos que recibieron INVEGA®SUSTENNA®. Los resultados del estudio de 13 semanas de duración que involucró la dosis de inicio de 150 mg, el ensayo de 9 semanas de duración de dosis fija, a doble ciego, con control de placebo, y la fase a doble ciego del ensayo de prevención de recurrencias exhibieron resultados comparables. Experiencia posterior a la comercialización: En la tabla 3 se incluyen las primeras reacciones adversas identificadas como RAM durante la experiencia posterior a la comercialización con paliperidona y/o risperidona. Las frecuencias se proporcionan según la siguiente convención: Muy frecuente ≥1/10; Frecuente ≥1/100 a < 1/10; Poco frecuente ≥1/1000 a < 1/100; Raro ≥1/10000 a < 1/1000; Muy raro < 1/10000, incluidos casos aislados. En la Tabla 3, se presentan las RAMs por orden de frecuencia basada en la incidencia en ensayos clínicos, cuando se conocen:

Muy raramente, casos de reacción anafiláctica después de la inyección de INVEGA®SUSTENNA®han sido reportados durante la experiencia post-marketing en pacientes quienes han tolerado previamente la risperidona oral o la paliperidona oral.

Advertencias.

Síndrome Neuroléptico Maligno: Se ha informado la ocurrencia del Síndrome Neuroléptico Maligno (NMS), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autónoma, alteraciones de la conciencia y niveles séricos elevados de creatinfosfoquinasa con drogas antipsicóticas, incluyendo la paliperidona. Signos clínicos adicionales pueden incluir mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o síntomas indicativos de NMS, se deben discontinuar todas las drogas antipsicóticas, incluyendo INVEGA®SUSTENNA®Disquinesia Tardía: Las drogas con propiedades antagonistas del receptor de la dopamina se asociaron con la inducción disquinesia tardía caracterizada por movimientos involuntarios rítmicos, principalmente de la lengua y/o de la cara. Si aparecen signos y síntomas de disquinesia tardía se debe considerar la discontinuación de toda droga antipsicótica, incluyendo INVEGA®SUSTENNA®. Intervalo QT: Al igual que con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se prescriba INVEGA®SUSTENNA®en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas, en pacientes con síndrome QT prolongado congénito, y en el uso concomitante con drogas que se conoce que prolongan el intervalo QT. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se ha informado de la aparición de hiperglucemia o la exacerbación de una diabetes preexistente durante el tratamiento con INVEGA® SUSTENNA®. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades en cuanto a la glucosa se complica por la posibilidad de un incremento del riesgo de base de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y el aumento en la incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dadas estas variables de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados con la hiperglucemia no se comprende en su totalidad. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos, incluyendo INVEGA® SUSTENNA®debe ser controlado para la detección de síntomas de hiperglucemia y diabetes mellitus. (ver Reacciones Adversas). Aumento de Peso: Se ha informado aumento de peso con el uso de antipsicóticos atípicos. El monitoreo clínico del peso es recomendado. Hipotensión Ortostática: La paliperidona puede inducir hipotensión ortostática en algunos pacientes en base a su actividad alfa-bloqueante. Se debe utilizar INVEGA®SUSTENNA®con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo insuficiencia cardiaca, infarto o isquemia de miocardio, anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predisponen al paciente a hipotensión (por ejemplo deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). Convulsiones: Al igual que con otras drogas antipsicóticas, se debe utilizar INVEGA®SUSTENNA®con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones u otras condiciones que disminuyen potencialmente el umbral de convulsiones. Pacientes Geriátricos con Demencia: No se ha estudiado INVEGA®SUSTENNA®en pacientes geriátricos con demencia. Mortalidad General: En un meta-análisis de 17 ensayos clínicos controlados, los pacientes geriátricos con demencia tratados con otras drogas antipsicóticas atípicas, incluyendo risperidona, apiprazol, olanzapina y quetiapina tuvieron un mayor riesgo de mortalidad en comparación con el placebo. Entre aquellos tratados con risperdiona, la mortalidad fue del 4% en comparación con el 3,1% para el placebo. Eventos Adversos Cerebrovasculares: En ensayos controlados con placebo en pacientes geriátricos con demencia tratados con algunas drogas antipsicóticas atípicas, incluyendo risperidona, aripiprazol, y olanzapina, hubo una mayor incidencia de eventos adversos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios) incluyendo fatalidades, en comparación con el placebo. Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis: Se han informado eventos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con agentes antipsicóticos, incluyendo INVEGA® SUSTENNA®. Muy raramente se ha informado agranulocitosis ( < 1/10.000 pacientes) durante la fármaco-vigilancia posterior a la comercialización. Los pacientes con antecedentes de recuento bajo de glóbulos blancos (RGB) clínicamente significativo, o leucopenia/neutropenia inducida por la droga deben ser controlados durante los primeros meses de la terapia y se debe considerar la discontinuación de INVEGA®SUSTENNA®ante el primer signo de disminución del RGB clínicamente significativa en ausencia de otros factores causantes. Los pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser controlados cuidadosamente por fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratados inmediatamente si ocurriesen tales síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos < 1 X 109/L) deben descontinuar INVEGA®SUSTENNA®y controlar su RGB hasta la recuperación. Tromboembolismo venoso: Se han informado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con drogas antipsicóticas. Debido a que los pacientes tratados con antipsicóticos frecuentemente presentan factores de riesgo adquiridos para TEV, todos los posibles factores de riesgo para TEV deben identificarse antes y durante el tratamiento con INVEGA®SUSTENNA®y tomarse las medidas preventivas. Enfermedad de Parkinson y Demencia con Cuerpos de Lewy: El médico debe medir los riesgos versus los beneficios cuando prescribe drogas antipsicóticas, incluyendo INVEGA®SUSTENNA®, a pacientes con Enfermedad de Parkinson o Demencia con Cuerpos de Lewy (DLB) ya que ambos grupos pueden estar en mayor riesgo de Síndrome Neuroléptico Maligno como también tener una mayor sensibilidad a las medicaciones antipsicóticas. La manifestación de esta sensibilidad aumentada puede incluir confusión, embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de los síntomas extrapiramidales. Priapismo: Se informó que las drogas con efectos bloqueantes alfa adrenérgicos inducen priapismo. Se ha informado priapismo con paliperidona durante la farmacovigilancia posterior a la comercialización. (Ver Efectos Indeseables). Regulación de la Temperatura Corporal: La perturbación de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central se atribuyó a agentes antipsicóticos. Se recomienda ejercer un cuidado apropiado cuando se prescriba INVEGA®SUSTENNA®a pacientes que experimentarán condiciones que podrían contribuir a una elevación en la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio extenuante, exposición a calor extremo, recibir medicación concomitante con actividad anticolinérgica, o propensión a la deshidratación. Efecto Antiemético: Se observó un efecto antiemético en estudios preclínicos con paliperidona. Este efecto, si ocurre en humanos, podría enmascarar los signos y síntomas de sobredosis con ciertas drogas o de condiciones tales como obstrucción intestinal, síndrome de Reye, y tumor cerebral. Administración: Se debe tener cuidado a fin de evitar la inyección inadvertida de INVEGA®SUSTENNA®en un vaso sanguíneo. Síndrome del Iris Flácido Intra-operatorio:El síndrome del iris flácido intra-operatorio (IFIS) ha sido observado durante una cirugía de catarata en pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico, incluyendo INVEGA®SUSTENNA®(ver Efectos no deseados). IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones en el ojo durante y después de la operación. El uso vigente o pasado de medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico deberá hacerse del conocimiento del cirujano oftálmico antes de la cirugía. El beneficio potencial de detener la terapia de bloqueo de alfa1 previo a la cirugía de catarata no ha sido establecido y deber ser sopesado contra el riesgo de detener la terapia anti-psicótica.

Interacciones.

Se aconseja tener precaución cuando se prescribe INVEGA®SUSTENNA®con drogas que se conoce que prolongan el intervalo QT. Debido a que el palmitato de paliperidona se hidroliza a paliperidona (ver Propiedades Farmacocinéticas), se deben tomar en consideración los resultados de los estudios con paliperidona oral cuando se evalúe el potencial de interacción medicamentosa. Potencial de INVEGA®SUSTENNA®paraAfectar Otras Drogas No se espera que la paliperidona cause interacciones farmacocinéticas de importancia clínica con drogas que se metabolizan por las isoenzimas del citocromo P-450. Estudios in vitroen microsomas hepáticos humanos mostraron que la paliperidona no inhibe en forma sustancial el metabolismo de drogas metabolizadas por las isoenzimas del citocromo P-450, incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, y CYP3A5. Por lo tanto, no se espera que la paliperidona inhiba el clearancede drogas que se metabolizan por estas vías metabólicas en una manera clínicamente relevante. Tampoco se espera que la paliperidona tenga propiedades inductoras enzimáticas. La paliperidona es un inhibidor débil de la glucoproteína P (P-gp) en altas concentraciones. No están disponibles los datos in vivo y se desconoce la relevancia clínica. Dado los efectos primarios sobre el SNC de la paliperidona (ver Efectos Indeseables), se debe usar INVEGA®SUSTENNA®con precaución en combinación con otras drogas de acción central y alcohol. La paliperidona puede antagonizar el efecto de la levodopa y de otros agonistas dopanimérgicos. Debido a su potencial para inducir la hipotensión ortostática (ver Sección: Hipotensión Ortostática); se puede observar un efecto aditivo cuando se administra INVEGA®SUSTENNA®con otros agentes terapéuticos que tienen este potencial. La co-administración de los comprimidos de liberación prolongada de paliperidona oral en estado estable (12 mg una vez al día) con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico (500 mg a 2000 mg una vez al día) no afectó la farmacocinética en estado estable de valproato. La interacción farmacocinética entre INVEGA®SUSTENNA®y el litio es improbable. Potencial para que Otras Drogas Afecten INVEGA®SUSTENNA®: La paliperidona no es un sustrato de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, y CYP3A5. Esto sugiere que es poco probable una interacción con inhibidores o inductores de estas isoenzimas. Mientras que los estudios in vitroindican que CYP2D6 y CYP3A4 pueden estar involucrados mínimamente en el metabolismo de paliperidona, no existen indicaciones in vitroni in vivode que estas isoenzimas tengan una función significativa en el metabolismo de la paliperidona como un sustrato de P-gp. La paliperidona se metaboliza en un grado limitado por CYP2D6 (ver Farmacología Clínica: Farmacocinética: Metabolismo y Eliminación). En un estudio de interacción en sujetos sanos en el cual se administró paliperidona oral en forma concomitante con paroxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, no se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la paliperidona. La coadministración de la paliperidona oral de liberación prolongada una vez por día con 200 mg de carbamazepina dos veces por día causó una disminución de aproximadamente un 37% en la Cmax y AUC medias estables de la paliperidona. Esta disminución es causada, en un grado sustancial, por un aumento del 35% en el clearancerenal de paliperidona, probablemente como resultado de la inducción de la P-gp renal debido a carbamazepina. Una disminución menor en la cantidad de droga excretada sin cambios en la orina sugiere que existió poco efecto sobre el metabolismo de CUP o la biodisponibilidad de paliperidona durante la coadministración de carbamazepina. En el inicio de la carbamazepina, se debe reevaluar la dosis de INVEGA®SUSTENNA®y se la debe aumentar si fuera necesario. En cambio, al discontinuar la carbamazepina, se debe reevaluar la dosis de INVEGA®SUSTENNA®y disminuir si fuera necesario. La paliperidona, un catión bajo pH fisiológico, se excreta principalmente inalterada por los riñones, aproximadamente la mitad por filtración y la mitad por secreción activa. La administración concomitante de trimetoprima, una droga que inhibe el transporte activo renal de drogas catiónicas, no tuvo influencia en la farmacocinética de la paliperidona. La co-administración de una dosis única de un comprimido de liberación prolongada de paliperidona oral de 12 mg con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico (dos comprimidos de 500 mg una vez al día) resultó en un incremento de aproximadamente el 50% en la Cmax y AUC de paliperidona, probablemente el resultado de un aumento en la absorción oral. Debido a que no se observó efecto sobre el clearance sistémico, una interacción clínicamente significativa no sería esperable entre los comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico y la inyección intramuscular de INVEGA®SUSTENNA®. Esta interacción no se ha estudiado con INVEGA®SUSTENNA®. La interacción farmacocinética entre el litio e INVEGA®SUSTENNA®es improbable. Uso Concomitante de INVEGA®SUSTENNA®con Risperidona: No se ha estudiado el uso concomitante de INVEGA®SUSTENNA®con risperidona. Ya que la paliperidona es el principal metabolito activo de la risperidona, se debe tomar en cuenta la exposición aditiva a la paliperidona si se coadministra risperidona con INVEGA®SUSTENNA®. Embarazo y Lactancia: Embarazo: No se ha establecido la seguridad del palmitato de paliperidona inyectado por vía intramuscular o de paliperidona de dosis oral para su uso durante el embarazo en seres humanos. No se ha observado efecto teratogénico en ningún estudio llevado a cabo en animales. Los animales de laboratorio tratados con una dosis alta de paliperidona mostraron un ligero aumento de muertes fetales. Los parámetros del embarazo no estuvieron afectados en las ratas a las que se les administró una inyección intramuscular de palmitato de paliperidona. Las dosis altas fueron tóxicas para las madres. La cría no estuvo afectada por exposiciones orales de 20 a 22 veces la exposición máxima humana. Sólo se debe utilizar INVEGA®SUSTENNA®durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos. Se desconoce el efecto de INVEGA®SUSTENNA®sobre el trabajo de parto y el alumbramiento en humanos. Se ha asociado el uso de drogas antipsicóticas durante el último trimestre del embarazo con síntomas extrapiramidales reversibles en el neonato. Lactancia: En estudios llevados a cabo en animales con paliperidona y en estudios realizados en humanos con risperidona, la paliperidona se excreta en la leche. Por lo tanto, las mujeres que reciben INVEGA®SUSTENNA®no deben amamantar. Efectos sobre la Capacidad de Manejar y Usar Maquinarias: INVEGA®SUSTENNA®puede interferir con las actividades que requieran alerta mental y puede tener efectos visuales (ver Efectos Indeseables). Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que no manejen ni usen maquinarias hasta conocer su susceptibilidad individual.

Incompatibilidades.

INVEGA®SUSTENNA®no se debe mezclar con ningún otro producto o diluyente y está diseñado para la administración intramuscular directamente de la jeringa en el cual está envasado.

Conservación.

No conservar a más de 30°C. Mantener fuera del alcance de los niños. Vida Útil: 2 años. Instrucciones de Uso y Manipulación y Eliminación: El kit contiene una jeringa prellenada y 2 agujas de seguridad (una aguja de 1 ½ pulgada calibre 22 y una aguja de 1 pulgada calibre 23) para inyección intramuscular.

INVEGA®SUSTENNA®es sólo para uso único. Agite la jeringa vigorosamente por un mínimo de 10 segundos para asegurar una suspensión homogénea.

2. Seleccione la aguja adecuada. Para la inyección en el músculo DELTOIDES, si el paciente pesa < 200 lb ( < 90 kg), utilizar la aguja de 1 pulgada calibre 23 (aguja con el conector de color azul); si el paciente pesa < 200 lb ( < 90 kg), utilizar la aguja de 1 ½ pulgada calibre 22 (aguja con el conector de color gris). Para la inyección en GLÚTEO, utilizar la aguja de 1 ½ pulgada calibre 22 (aguja con el conector de color gris). 3. Mientras sostiene la jeringa en posición vertical, retirar la tapa de goma con un movimiento giratorio sencillo en el sentido de las agujas del reloj.

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con INVEGA SUSTENNA .

3