RISPERDAL CONSTA

Tratamiento de la esquizofrenia.

Composición.

RISPERDAL CONSTA® contiene 25 mg y 37.5 mg de risperidona. RISPERDAL CONSTA® es una formulación de risperidona en microesferas de liberación prolongada, compuesta por la sustancia medicamentosa risperidona microencapsulada en poliláctido-co-glicólido, en concentración de 381 mg de risperidona por gramo de microesferas. Forma farmacéutica: Polvo de liberación prolongada y solvente para suspensión para inyección. Frasco-vial con polvo: Polvo suelto de color blanco o blanco mate. Jeringa prellenada con diluyente para reconstitución: Solución acuosa transparente e incolora.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: La risperidona es un antagonista monoaminérgico selectivo que posee propiedades singulares. Tiene una gran afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. La risperidona se une además a los receptores alfa1-adrenérgicos y, con menor afinidad, a los receptores H1-histaminérgicos y alfa2-adrenérgicos. Carece de afinidad por los receptores colinérgicos. Aunque es un potente antagonista D2 que se considera que mejora los síntomas positivos de la esquizofrenia, causa un menor grado de depresión de la actividad motora e inducción de catalepsia que los neurolépticos clásicos. El equilibrio entre el antagonismo central de la serotonina y de la dopamina puede disminuir el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y extender la actividad terapéutica del fármaco a los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia. Información adicional basada en los ensayos clínicos:La eficacia de RISPERDALCONSTA® (25 mg y 50 mg) en el tratamiento de las manifestaciones de los trastornos psicóticos (esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos) se estableció en un ensayo controlado con placebo, de 12 semanas de duración, realizado en adultos psicóticos hospitalizados y ambulatorios que cumplían los criterios de esquizofrenia recogidos en el DSM-IV. En un ensayo comparativo de 12 semanas en pacientes estables con esquizofrenia, se demostró que RISPERDALCONSTA® es tan eficaz como la formulación en comprimidos orales. La inocuidad y la eficacia a largo plazo (50 semanas) de RISPERDALCONSTA® se evaluaron también en un ensayo abierto con pacientes psicóticos estables (hospitalizados y ambulatorios) que cumplían los criterios de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo del DSM-IV. La eficacia de RISPERDALCONSTA® se mantuvo con el tiempo. Propiedades farmacocinéticas:Características generales de la risperidona después de la administración de RISPERDAL®CONSTA®a los pacientes. Después de una sola inyección intramuscular de RISPERIDAL®CONSTA®, el perfil de liberación consiste en una pequeña liberación inicial del fármaco ( < 1% de la dosis), seguida de un periodo de retraso de 3 semanas. La principal liberación del fármaco comienza de la semana 3 en adelante, se mantiene de la semana 4 a la 6 y cede a la semana 7. Por lo tanto, debe administrarse antipsicótico oral complementario durante las primeras 3 semanas de tratamiento con RISPERIDAL®CONSTA®(véase Dosis y administración). [La farmacocinética de risperidona después de dosis únicas de RISPERIDAL®CONSTA®es lineal en el intervalo de dosis de 12.5-75 mg]. Después de inyecciones intramusculares repetidas con RISPERIDAL®CONSTA®25 o 50 mg cada dos semanas, las concentraciones plasmáticas mínima y máxima medias de la fracción antipsicótica activa fluctuó de 9.9 a 19.2 ng/ml y de 17.9 a 45.5 ng/ml, respectivamente. La farmacocinética de risperidona es lineal en el intervalo de dosis de 25-50 mg inyectados cada 2 semanas. No se observó acumulación de risperidona durante el uso prolongado (12 meses) en pacientes que se inyectaron 25-50 mg cada dos semanas. Nota a regulatorios: el texto siguiente es para países en las que se aplican inyecciones glúteas y deltoideas. Los estudios previos se realizaron con inyección glútea. Las inyecciones intramusculares deltoideas y glúteas en las mismas dosis son bioequivalentes y por tanto, intercambiables. Un solo estudio con risperidona oral mostró concentraciones plasmáticas activas más altas y depuración reducida de la fracción antipsicótica activa en 30% de los ancianos y 60% de los pacientes con insuficiencia renal. Las concentraciones plasmáticas de risperidona fueron normales en pacientes con insuficiencia hepática, pero la fracción libre media de risperidona en plasma aumentó en cerca de 35%. Relación farmacocinética/farmacodinámica: No hubo relación entre las concentraciones plasmáticsa de la fracción antipsicótica activa y el cambio en las calificaciones totales de PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) y de ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) en las visitas de valoración en ninguno de los estudios fase III en los que se examinaron la eficacia y la seguridad. Absorción: La absorción de risperidona de RISPERIDAL®CONSTA®es completa. Distribución: La risperidona se distribuye con rapidez. El volumen de distribución es 1-2 L/kg. en el plasma, la risperidona se une con albúmina y glucoproteína alfa-1. Mantiene un 90% de unión con proteínsa plasmáticas, la unión % del metabolito activo de la risperidona, 9-hidroxirrisperidona, es del 77%. Metabolismo: La risperidona se metaboliza mediante CYP2D6 hasta 9-hidroxirrisperidona, que tiene actividad farmacológica similar a la risperidona. La risperidona más la 9-hidroxirrisperidona constituyen la fracción antipsicótica activa. Otra vía metabólica de la risperidona es la N-desalquilación. Eliminación: La depuración respectiva de la fracción antipsicótica activa y de risperidona fue de 5.0 y 13.7 L/h en los sujetos con metabolismo intenso, y de 3.2 y 3.3 L/h en los sujetos con metabolismo deficiente mediante CYP2D6. La combinación del perfil de liberación y el régimen de administración (inyección intramuscular cada dos semanas) produce concentraciones plasmáticas terapéuticas sostenidas. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas se conservan hasta 4 a 6 semanas después de la última inyección de RISPERIDAL®CONSTA®. La fase de eliminación se completa alrededor de 7 a 8 semanas después de la última inyección.

Indicaciones.

RISPERDAL CONSTA®está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia aguda y crónica y otras condiciones psicóticas, en las cuales los síntomas positivos al trastorno esquizoafectivo (tales como alucinaciones, delirios, trastornos de pensamiento, hostilidad, desconfianza) y/o los síntomas negativos (tales como afecto plano, ausencia emocional y social, pobreza de lenguaje) son prominentes. RISPERDAL CONSTA®también alivia los síntomas afectivos (tales como depresión, sentimientos de culpabilidad, ansiedad) asociados con la esquizofrenia. Desorden bipolar: RISPERDALCONSTA®está indicado como monoterapia o terapia combinada con litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno afectivo bipolar I.

Dosificación.

En aquellos pacientes que nunca hayan recibido risperidona, se recomienda establecer la tolerabilidad con risperidona oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDALCONSTA®. Adultos (mayores de 18 años): La dosis recomendada es de 25 mg en inyección intramuscular cada dos semanas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis más elevadas de 37,5 o 50 mg. No se observaron beneficios en los estudios clínicos con dosis de 75 mg. No se recomiendan dosis superiores a 50 mg cada dos semanas. Hay que asegurar una cobertura antipsicótica suficiente durante el periodo de tres semanas anteriores a la primera inyección de RISPERDAL®CONSTA®(ver Propiedades farmacocinéticas). El ajuste de la dosis hacia arriba no debe realizarse más frecuentemente que cada 4 semanas. El efecto de este ajuste de la dosis no debe anticipar tempranamente, se debe esperar que hayan pasado tres semanas después de la primera inyección con la dosis más alta. Poblaciones especiales: Niños: No se ha estudiado RISPERDAL®CONSTA®en pacientes menores de 18 años de edad. Ancianos (65 años de edad y más): La dosis recomendada es de 25 mg en inyección intramuscular cada dos semanas. Se proporcionará cobertura antipsicótica suficiente durante el período de latencia de 3 semanas después de la primera inyección de RISPERDAL CONSTA (véase Propiedades Farmacocinéticas). Insuficiencia hepática y renal: No se ha estudiado RISPERDAL®CONSTA®en pacientes con deterioro de la función hepática o renal. Paciente con deterioro de la función hepática o renal que requieren tratamiento con RISPERDAL®CONSTA®se recomienda iniciar con una dosis oral de 0,5 mg de risperidona dos veces al día durante la primera semana. Durante la segunda semana se puede administrar bien sea 1 mg dos veces al día o bien 2 mg una vez al día. Si se tolera bien una dosis oral al menos de 2 mg, se puede administrar una inyección intramuscular de 25 mg de RISPERDAL®CONSTA®cada dos semanas. Administración: RISPERDAL CONSTA®debe administrarse cada dos semanas en inyección intramuscular profunda en el glúteo usando la aguja de seguridad que se adjunta. Las inyecciones deben aplicarse alternando los glúteos. No debe administrarse por vía intravenosa. (Ver Advertencias especiales y precauciones de uso e Instrucciones para el uso). RISPERDAL CONSTA se debe administrar cada dos semanas en inyección intramuscular profunda en el deltoides o el glúteo usando la aguja de seguridad adecuada. Para la administración en el deltoides, usar la aguja de 2,54 cm alternando las inyecciones entre los dos brazos. Para la administración en el glúteo, usar la aguja de 5,08 cm alternando las inyecciones entre las dos nalgas. No se debe no se debe administrar por vía intravenosa (véase la sección Advertencias - Administración y la Sección Instrucciones para el uso).

Contraindicaciones.

RISPERDAL CONSTA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o a cualquiera de sus componentes.

Reacciones adversas.

En toda esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos desfavorables que se consideraron razonablemente relacionados con el uso de ibrutinib, segpun la valoración integral de la información disponible sobre el evento adverso. No es posible establecer de manera confiable una relación causal con ubritinib en casos individuales. Además, como los estudios clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con los estudios clínicos de otros fármacos y es probable que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. Datos de ensayos clínicos:La seguridad de RISPERDAL CONSTA®se evaluó a partir de una base de datos de ensayos clínicos compuesta por datos de 2392 pacientes expuestos a una o más dosis de RISPERDAL CONSTA®para el tratamiento de la esquizofrenia. De estos 2392 pacientes, 332 eran pacientes que habían recibido RISPERDAL CONSTA®durante su participación en un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración. Un total de 202 de esos 332 pacientes eran pacientes esquizofrénicos que recibieron 25 o 50 mg de RISPERDAL CONSTA®. Las condiciones y la duración del tratamiento con RISPERDAL CONSTA®fueron muy variables, e incluyeron (en categorías que se solapan entre sí) estudios doble ciego, con dosis fija y dosis flexible, controlados con placebo o con comparador activo, fases abiertas de algunos estudios, con pacientes hospitalizados y pacientes ambulatorios y exposiciones a corto plazo (hasta 12 semanas) y a largo plazo (hasta cuatro años). La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Datos de ensayos doble ciego, controlados con placebo-esquizofrenia:Paliperidona es el metabolito activo de la risperidona, por lo tanto los perfiles de reacción adversa de estos compuestos (incluyendo tanto las formulaciones oral e inyectable) son relevantes para uno y otro. Esta subsección incluye las RAM adicionales informadas con risperidona y/o paliperidona en ensayos clínicos. Las reacciones adversas (RA) a la medicación comunicadas por ≥ 2% de los pacientes con esquizofrenia tratados con RISPERDAL CONSTA®en un ensayo doble ciego, controlado con placebo y de 12 semanas de duración se muestran en la Tabla 1.

Datos doble ciego, placebo-controlado-desorden bipolar:Las reacciones adversas (RA) a la medicación reportadas ≥ 2% de los pacientes tratados con RISPERDAL CONSTA®en un ensayo doble ciego, controlado con placebo y de 24 meses, en el periodo de evaluación de la eficacia y seguridad de RISPERDAL CONSTA®cuando se administra en monoterapia para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con trastorno bipolar I, se muestran en la Tabla 2.

Datos doble ciego, placebo-controlado-desórden bipolar:Las reacciones adversas (RA) a la medicación reportadas ≥ 4% de los pacientes tratados con RISPERDAL CONSTA®en un ensayo doble ciego, controlado con placebo y de 52 semanas, en el periodo de evaluación de la eficacia y seguridad de RISPERDAL CONSTA®cuando se administra como tratamiento de mantenimiento con adyuvante en pacientes con trastorno bipolar, se muestran en la Tabla 3.

Datos de otros estudios clínicos:Paliperidona es el metabolito activo de la risperidona, por lo tanto los perfiles de reacción adversa de estos compuestos (incluyendo tanto las formulaciones oral e inyectable) son relevantes para uno y otro. Esta subsección incluye las RAD adicionales informadas con risperidona y/o paliperidona en ensayos clínicos. Las RAM informadas con risperidona y/o paliperidona por ≥ 2% de los sujetos tratados con RISPERDAL CONSTA®con esquizofrenia se muestran en la Tabla 4a.

Las RAM informadas con risperidona y/o paliperidona por < 2% de los sujetos tratados con RISPERDAL CONSTA®con esquizofrenia se muestran en la Tabla 4b.

Las RAM informadas con risperidona y/o paliperidona en otros ensayos clínicos pero no informadas por los sujetos tratados con RISPERDAL CONSTA®(25 mg o 50 mg) con esquizofrenia se muestran en la Tabla 4c.

Datos posteriores a la comercialización:Los acontecimientos adversos identificados en primer lugar como RA durante la experiencia posterior a la comercialización con risperidona y/o paliperidona se muestran en la Tabla 5. En la tabla se indican las frecuencias de acuerdo con la siguiente convención:

En la Tabla 5, las RA se presentan categorizadas por su frecuencia, de acuerdo con sus tasas de comunicación espontánea.

Muy raramente, casos de reacción anafiláctica después de la inyección con RISPERDAL®CONSTA®ha sido reportados durante la experiencia post-marketing en pacientes quienes han previamente tolerado risperidona oral.

Advertencias.

En pacientes que jamás han recibido risperidona se recomienda establecer la tolerabilidad con la formulación oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL CONSTA®. Pacientes ancianos con demencia: Generalidades en mortalidad:Los pacientes ancianos con demencia tratados con fármacos antipsicóticos atípicos presentan una mayor mortalidad que los que recibieron placebo en un metaanálisis de 17 estudios clínicos controlados con medicamentos antisicóticos atípicos, incluido el RISPERDAL®. En un estudio clínico placebo-controlado con RISPERDAL®por vía oral realizados en esta población, la incidencia de la mortalidad fue del 4.0% en los pacientes tratados con RISPERDAL®y del 3.1% en los pacientes tratados con placebo. El promedio de edad (rango) de los pacientes que murieron fue de 86 años (rango 67-100). Uso concomitante con furosemida:En el mismo ensayo placebo-controlado en pacientes ancianos con demencia, una incidencia más alta de mortalidad fue observada en pacientes tratados con furosemida más risperidona (7.3%; promedio de edad, 89 años, rango 75-97) cuando se comparó con pacientes tratados con risperidona sola (3.1%; promedio de edad 84, años, rango 70-96) o furosemida sola (4.1%; promedio de edad, 80 años, rango 67-90). El incremento en la mortalidad de pacientes tratados con furosemida más risperidona fue observada en dos de los cuatro ensayos clínicos. Ningún mecanismo fisiopatológico se ha identificado para explicar este descubrimiento, y ningún patrón para la causa de las muertes observadas. En todo caso, se debe tener precaución y los riesgos y beneficios de esta combinación se deben considerar antes de la decisión de uso. No hubo un incremento en la incidencia de la mortalidad entre pacientes tomando otros diuréticos como medicamento concomitante con risperidona. Independiente del tratamiento, la deshidratación fue sobre todo un factor de riesgo de mortalidad y debería por esto ser cuidadosamente evitado en pacientes ancianos con demencia. Eventos adversos cerebrovasculares (EAC):Durante los ensayos controlados con placebo, la incidencia de complicaciones cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), incluidas las muertes, fue mayor en los pacientes ancianos con demencia (promedio de edad, 85 años; rango 73-97) tratados con RISPERDAL®por la vía oral que en los pacientes que recibieron un placebo. Hipotensión ortostática:Debido a la actividad alfa-bloqueadora de la risperidona, se puede presentar hipotensión (ortostática), en especial durante el comienzo del tratamiento. Se han observado casos de hipotensión clínicamente significativa durante la experiencia posterior a la comercialización con el uso concomitante de risperidona y tratamiento antihipertensivo. La risperidona se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (p. ej., insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trastornos de conducción, deshidratación, hipovolemia o enfermedad cerebrovascular). Deberá analizarse el balance riesgo/beneficio del tratamiento con RISPERDAL CONSTA®en caso de que persista la hipotensión ortostática clínicamente relevante. Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis:Se han informado eventos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con agentes antipsicóticos, incluyendo RISPERDAL CONSTA®. Muy raramente se ha informado agranulocitosis ( < 1/10.000 pacientes) durante la fármaco-vigilancia posterior a la comercialización. Los pacientes con antecedentes de recuento bajo de glóbulos blancos (WBC) clínicamente significativo, o leucopenia/neutropenia inducida por la droga deben ser controlados durante los primeros meses de la terapia y se debe considerar la discontinuación de RISPERDAL CONSTA®ante el primer signo de disminución del WBC clínicamente significativa en ausencia de otros factores causantes. Los pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser controlados cuidadosamente por fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratados inmediatamente si ocurriesen tales síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos < 1 X 109/L) deben discontinuar RISPERDAL CONSTA®y controlar su WBC hasta la recuperación. Tromboembolismo venoso:Se han informado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con drogas antipsicóticas. Debido a que los pacientes tratados con antipsicóticos frecuentemente presentan factores de riesgo adquiridos para TEV, todos los posibles factores de riesgo para TEV deben identificarse antes y durante el tratamiento con RISPERDAL CONSTA®y tomarse las medidas preventivas. Disquinesia tardía/síntomas extrapiramidales DT/SEP:Los medicamentos que tienen propiedades antagonísticas de los receptores de dopamina se han asociado con la inducción de disquinesia tardía caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios, de predominio en la lengua o la cara. Se ha informado que la aparición de síntomas extrapiramidales constituye un factor de riesgo para el desarrollo de la disquinesia tardía. Dado que la risperidona tiene un potencial menor de inducción de síntomas extrapiramidales que los neurolépticos clásicos, el riesgo de que induzca la disquinesia tardía debe ser también menor comparado con el de los neurolépticos clásicos. Si aparecen signos o síntomas de disquinesia tardía, deberá considerarse la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos. Síndrome Neuroléptico Maligno SNM:Se ha reportado el desarrollo del síndrome neuroléptico maligno, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, alteración de la conciencia y elevación de los niveles de CPK, en asociación con los antipsicóticos. Otros signos pueden ser mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. En este caso, deberá interrumpirse la administración de todos los medicamentos antipsicóticos, incluida la risperidona. Después de la última administración de RISPERDAL CONSTA®los niveles plasmáticos de risperidona estarán presentes hasta por un mínimo de seis semanas. Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy:Los médicos deberán sopesar el riesgo versus el beneficio cuando prescriben antipsicóticos, incluyendo RISPERDAL CONSTA®, a pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia de cuerpos de Lewy (DCL) ya que ambos grupos pueden incrementar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno, así como de tener una sensibilidad incrementada a medicamentos antipsicóticos. Entre las manifestaciones de esta incrementada sensibilidad se puede incluir confusión, embotamiento, inestabilidad en la postura con caídas frecuentes, además de los síntomas extrapiramidales. Hiperglucemia y diabetes mellitus:En unos pocos casos se ha informado de la aparición de hiperglucemia, diabetes mellitus y o la exacerbación de una diabetes preexistente durante el tratamiento con RISPERDAL®. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades en cuanto a la glucosa se complica por la posibilidad de un incremento del riesgo de base de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y el aumento en la incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dadas estas variables de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados con la hiperglucemia no se comprende en su totalidad. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos, incluyendo RISPERDAL®debe ser controlado para la detección de síntomas de hiperglucemia y diabetes mellitus (ver Reacciones adversas). Aumento de peso:Se ha informado aumento significativo de peso. Se aconseja el control del aumento de peso cuando se está utilizando RISPERDAL®. Intervalo QT:Al igual que ocurre con otros antipsicóticos, es necesario proceder con prudencia cuando se prescriba RISPERDAL CONSTA®a pacientes con antecedentes de arritmias cardiacas, pacientes con síndrome QT largo congénito, o con su uso concomitante con fármacos que prolonguen el intervalo QT. Priapismo:Se ha informado que las drogas con efectos bloqueantes alfa-adrenérgicos inducen el priapismo. Se ha informado priapismo con RISPERDAL®durante la fármaco-vigilancia posterior a la comercialización. Regulación de la temperatura corporal:La alteración de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal interna ha sido atribuida a los agentes antipsicóticos. Se aconseja el cuidado apropiado cuando se prescribe RISPERDAL CONSTA®a pacientes que estarán experimentando condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal interna, por ejemplo, ejercitarse enérgicamente, estar expuestos al calor extremo, recibir medicamentos concomitantes con actividad anticolinérgica o ser propensos a la deshidratación. Efecto antiemético:Se observó un efecto antiemético en estudios preclínicos con risperidona. Este efecto, si ocurriera en humanos, puede enmascarar los signos y síntomas de sobredosis con ciertas drogas o de condiciones tales como obstrucción intestinal, el síndrome de Reye y tumor cerebral. Convulsiones:Como con otras drogas antipsicóticas, RISPERDAL CONSTA®debe ser usado cuidadosamente en pacientes con antecedentes de convulsiones u otras condiciones que potencialmente disminuyan el umbral de convulsión. Síndrome del Iris Flácido Intra-operatorio: El síndrome del iris flácido intra-operatorio (IFIS) ha sido observado durante una cirugía de catarata en pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico, incluyendo RISPERDAL®CONSTA®(ver Reacciones adversas). IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones en el ojo durante y después de la operación. El uso vigente o pasado de medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico deberá hacerse del conocimiento del cirujano oftálmico antes de la cirugía. El beneficio potencial de detener la terapia de bloqueo de alfa1 previo a la cirugía de catarata no ha sido establecido y deber ser sopesado contra el riesgo de detener la terapia antipsicótica. Administración:Cuidados deben ser tomados para evitar inyectar inadvertidamente RISPERDAL CONSTA®dentro de una vena (ver Oclusión arterial).

Interacciones.

Las interacciones de RISPERDAL®CONSTA®con la administración concomitante de otros fármacos no se ha evaluado de manera sistemática. Los datos de interacción farmacológica proporcionados en esta sección se basan en los estudios con RISPERDAL®oral. Interacciones relacionadas con la farmacodinámica: Fármacos de acción central y alcohol: Dados los efectos primarios de la risperidona sobre el sistema nervioso central, ésta deberá usarse con precaución cuando se combina con otros medicamentos de acción central o alcohol. Levodopa y agonistas de la dopamina: La risperidona puede antagonizar el efecto de la levodopa y otros antagonistas de la dopamina. Fármacos con efectos hipotensores: Se han observado casos de hipotensión clínicamente significativa durante la experiencia posterior a la comercialización con el uso concomitante de risperidona y tratamiento antihipertensivo. Fármacos que prolongan el intervalo QT: Se recomienda prudencia cuando se prescriba RISPERDAL®CONSTA®junto con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT. Interacciones relacionadas con la farmacocinética: La risperidona se metaboliza sobre todo mediante CYP2D6 y en menor medida mediante CYP3A4. Tanto risperidona como su metabolito activo, 9-hidroxirrisperidona, son sustratos de la glucoproteína P (P-gp). Las sustancias que modifican la actividad de CYP2D6 y las sustencias que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y/o la actividad de P-gp pueden influir en la farmacocinética de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Inhibidores potentes de CYP2D6: La administración concurrente de RISPERDAL®CONSTA®con un inhibidor potente de CYP2D6 puede aumentar la concentración plasmática de risperidona, pero menos la de su fracción antipsicótica activa. Las dosis altas de un inhibidor potente de CYP2D6 elevan las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona (p. ej., paroxetina, véase más adelante). Cuando se inicia o suspende la paroxetina concomitante u otro inhibidor potente de CYP2D6, sobre todo en dosis altas, el médico debe evaluar de nuevo la posología de RISPERDAL®CONSTA®. Inhibidores de CYP3A4 y/o P-gp: La administración concurrente de RISPERDAL®CONSTA®con un inhibidor potente de CYP3A4 y/o P-gp puede elevar mucho la concentración plasmática de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Cuando se inicia o suspende el itraconazol concomitante u otro inhibidor potente de CYP3A4 y/o P-gp, sobre todo en dosis altas, el médico debe evaluar de nuevo la posología de RISPERDAL®CONSTA®. Inductores de CYP3A4 y/o P-gp: La administración concurrente de RISPERDAL®CONSTA®con un inductor potente de CYP3A4 y/o P-gp puede elevar mucho la concentración plasmática de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Cuando se inicia o suspende la carbamazepina concomitante u otro inductor potente de CYP3A4 y/o P-gp, el médico debe evaluar de nuevo la posología de RISPERDAL®CONSTA®. Fármacos con alto porcentaje de unión con proteínas: Cuando se toma RISPERDAL®CONSTA®al tiempo con otros medicamentos que tienen afinidad de unión a las proteínas del plasma, no se produce un desplazamiento clínicamente relevante de ninguno de los medicamentos de las proteínas plasmáticas. Cuando se usa un medicamento concomitante, debe consultarse la etiqueta correspondiente para obtener información sobre la vía metabólica y la posible necesidad de ajustar las dosis. Ejemplos: A continuación se citan ejemplos de los fármacos que pueden interactuar o con falta de interacción demostrada con risperidona. Antibacterianos: Eritromicina, un inhibidor moderado de la CYP 3A4, no cambia la farmacocinética de la risperidona ni la de la fracción antipsicótica activa. Rifampicina, un potente inductor de CYP3A4 y de P-gp, disminuyó las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa. Anticolinesterásicos: Donepezilo y galantamina, ambos sustratos de CYP2D6 y CUYP3A4, no muestran ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la risperidona y de la fracción antipsicótica activa. Antiepilépticos: Carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4 y de P-gp, ha demostrado que disminuye las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa de la risperidona. Topiramato reduce modestamente la biodisponibilidad de la risperidona, pero no la fracción activa antipsicótica. Por tanto, es poco probable que esta interacción tenga importancia clínica. La risperidona no muestra un efecto clínico relevante sobre la farmacocinética de valproato o topiramato. Antimicóticos: Itraconazol, un potente inhibidor de CYP3A5 y un inhibidor de P-gp, en dosis de 200 mg/día aumentó las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa en cerca de 70%, con dosis de risperidona de 2 a 8 mg/día. Ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor de P-gp, en dosis de 200 mg/día aumentó las concentrcaciones plasmáticas de risperidona y redujo las concentraciones plasmáticas de 9-hidroxirrisperidona. Antipsicóticos: Las fenotiazinas, pueden elevar la concentración plasmática de risperidona pero no la de la fracción antipsicótica activa. Aripiprazol, sustrato de CYP2D6 y CYP3A4: las tabletas o inyecciones de risperidona no afectaron la farmacocinética de la suma de aripiprazol y su metabolito activo, dehidroaripiprazol. Antivirales: Inhibidores de la proteasa: no existen datos de estudios formales, pero como el ritonavir es un potente inhibidor de CYP3A4 e inhibidor débil de CYP2D6, ritonavir y los inhibidores de la proteasa reforzados con ritonavir pueden elevar las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Bloqueadores beta: Algunos beta bloqueadores pueden elevar la concentración plasmática de risperidona pero no la de la fracción antipsicótica activa. Bloqueadores del conducto de calcio: Verapamilo, un inhibidor moderado de CYP3A4 e inhibidor de P-gp, aumenta la concentración plasmática de risperidona y su fracción antipsicótica activa. Glucósidos digitálicos: La risperidona no muestra un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la digoxina. Diuréticos: Furoxemida: Ver sección Advertencias que trata el incremento en la mortalidad en pacientes ancianos con demencia quienes recibían concomitantemente furosemida y RISPERDAL®oral. Fármacos gastrointestinales: Antagonistas del receptor H2: La cimetidina y la ranitidina, ambos inhibidores débiles de CYP2D6 y CYP3A4, aumentaron la biodisponibilidad de la risperidona, pero sólo marginalmente por encima de la de la fracción antipsicótica activa. Litio: La risperidona no muestra un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del litio. SSRI y antidepresivos tricíclicos: Fluoxetina un potente, inhibidor de la CYP 2D6, aumenta la concentración plasmática de risperidona, pero, en menor medida, la de la fracción antipsicótica activa. Paroxetina un potente, inhibidor de la CYP 2D6, aumenta la concentración plasmática de risperidona, pero, en dosis de hasta 20 mg/día, en menor medida, la de la fracción antipsicótica activa. Sin embargo, las dosis más altas de paroxetina pueden elevar las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Antidepresivos tricíclicos pueden aumenta la concentración plasmática de risperidona, pero, en menor medida, la de la fracción antipsicótica activa. La amitriptilina no modifica la farmacocinética de la risperidona ni la de la fracción antipsicótica activa. La sertralina, un inhibidor débil de CYP2D6, y fluvoxamina, un inhibidor débil de CYP3A4, en dosis de hasta 100 mg/día no se relacionan concambios clínicamente significativos en las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Sin embargo, las dosis mayores de 100 mg/día de sertralina o fluvoxamina pueden elevar las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:No se ha establecido la seguridad de la risperidona en el embarazo humano. Si bien en experimentos en animales no se ha demostrado una toxicidad directa de la risperidona sobre la reproducción, sí se observaron algunos efectos indirectos mediados por la prolactina y por el sistema nervioso central. No se observó en ningun estudio clínico efecto teratogénico. Los neonatos expuestos a drogas antipsicóticas (incluido RISPERDAL®) durante el tercer trimestre de embarazo, están en riesgo de síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia que pueden variar en severidad después de la entrega. Estos síntomas en los neonatos pueden incluir agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria, o desórdenes alimenticios. Sólo se usará RISPERDAL CONSTA®durante el embarazo si los beneficios sobrepasan a los riesgos. Lactancia:En estudios en animales la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona se excretan por la leche. Se ha demostrado que la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona también se excretan por la leche humana. En consecuencia, las mujeres que reciben RISPERDAL CONSTA®no deben lactar a sus hijos. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas:La risperidona puede interferir con las actividades que requieran un estado de alerta. En consecuencia, hay que advertirles a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria hasta tanto no se conozca su susceptibilidad individual.

Incompatibilidades.

RISPERDAL CONSTA® no se debe mezclar o diluir con medicamentos o líquidos diferentes del diluyente que acompaña la presentación para administración. Vida en el estante:Después de reconstituido se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser aplicado inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso antes de la aplicación son responsabilidad del usuario y normalmente no deben ser mayores de seis horas a 25 °C a menos que la reconstitución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservación.

El empaque completo de la dosis debe guardarse en el refrigerador (2-8°C) protegido de la luz. No debe exponerse a temperaturas superiores a 25°C. Si no es posible la refrigeración, puede almacenarse RISPERDAL CONSTA® a una temperatura que no sobrepase los 25°C durante no más de siete días antes de la administración. No debe exponerse el producto no refrigerado a temperaturas superiores a 25°C. Manténgase fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

Aunque es menos probable que se presente una sobredosis con la administración parenteral que con la oral, se presenta aquí la información pertinente a la sobredosis oral. Síntomas:En general, los signos y síntomas informados han sido aquellos provenientes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento. Entre ellos se incluyen somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión y síntomas extrapiramidales. En casos de sobredosis se ha descrito la prolongación del segmento QT y la aparición de convulsiones. Se ha comunicado la aparición de torsade de pointes en asociación con sobredosis combinada de RISPERDAL®Oral y paroxetina. En caso de sobredosis aguda hay que considerar la participación de múltiples fármacos. Tratamiento:Mantener la permeabilidad de la vía aérea y asegurar adecuadas oxigenación y ventilación. La monitorización cardiovascular debe comenzar de inmediato y debe incluir monitorización electrocardiográfica continua a fin de detectar cualquier posible arritmia. No existe un antídoto específico para el RISPERDAL®. Por tanto, hay que instaurar las medidas de soporte adecuadas. La hipotensión y el colapso circulatorio se tratan con las medidas pertinentes como la administración de líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. En caso de síntomas extrapiramidales pronunciados se pueden administrar medicamentos anticolinérgicos. La supervisión médica estrecha y la monitorización continuarán hasta la recuperación del paciente.

Presentación.

RISPERDAL CONSTA®viene empacado en las siguiente configuración de recipiente: 1 frasco-vial que contiene RISPERDAL CONSTA®microesferas de liberación prolongada, 1 jeringa prellenada que contiene el diluyente para RISPERDAL CONSTA®, un dispositivo de acceso al vial libre de aguja para reconstitución, una aguja de seguridad con dispositivo de protección de aguja para la administración. (venta exclusivamente bajo prescripción médica - dispositivo para ser dispensado únicamente con un medicamento prescrito) RISPERDAL CONSTA®25 mg (Reg. San. INVIMA 2003M-0002349). RISPERDAL CONSTA®37.5 mg (Reg. San. INVIMA 2009M-0009457).