Medicamentos

INCIVO - Laboratorio Janssen-cilag

Laboratorio Janssen-cilag Medicamento / Fármaco INCIVO

Composición.

Cada tableta recubierta contiene 375 mg de telaprevir. Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa. Mecanismo de acción: INCIVO®es un inhibidor específico de la proteasa de serina VHC NS3•4A, la cual es esencial para la replicación viral. Estudios in vitro: Actividad de INCIVO®contra VHC. En un examen de replicón VHC subtipo 1b, el valor de IC50 de INCIVO®contra VHC de tipo silvestre fue de 0,354 mM similar al IC50 de un examen de virus infeccioso subtipo 1a de 0,28 mM. Resistencia: Las variantes VHC asociadas con falla virológica o recaída con tratamiento fueron evaluadas por mutagénesis dirigida al sitio en la prueba de replicón (ver la sección Propiedades farmacodinámicas, Experiencia clínica). Las variantes V36A/M, T54A/S, R155K/T y A156S confirieron menores niveles de resistencia in vitroal INCIVO®(aumento de 3 a 25 veces en la IC50 de INCIVO®) y las variantes A156V/T y V36M+R155K confirieron niveles más altos de resistencia in vitroal INCIVO®(aumento >25 veces en la IC50 de INCIVO®). Las variantes de replicón generadas de secuencias derivadas del paciente mostraron resultados similares. La capacidad de replicación in vitrode las variantes resistentes al INCIVO®fue menor que la del virus de tipo silvestre. Resistencia cruzada: Las variantes resistentes al INCIVO®se examinaron para determinar la resistencia cruzada contra inhibidores de la proteasa representativos en el sistema replicón del VHC. Los replicones que tenían sustituciones únicas en la posición 155 o 156 y variantes dobles con sustituciones en los residuos 36 y 155 mostraron resistencia cruzada a todos los inhibidores de la proteasa examinados con una amplia gama de sensibilidades. Todas las variantes resistentes al INCIVO®estudiadas siguieron siendo completamente sensibles a interferón-alfa, ribavirina e inhibidores de la polimerasa nucleósidos y no nucleósidos del VHC representativos en el sistema replicón. No hay datos clínicos sobre la repetición del tratamiento en sujetos en quienes una terapia a base de inhibidor de la proteasa VHC NS3-4A, como INCIVO®, ha fallado, y tampoco hay datos sobre los cursos de tratamiento repetidos con INCIVO®. Estudios de virología clínica: En estudios clínicos de Fases 2 y 3 con INCIVO®, los sujetos nunca antes tratados y sujetos con fracaso previo de tratamiento con variantes resistentes al INCIVO®predominantes en condiciones iniciales (pretratamiento) fueron raros (V36M, T54A y R155K < 1% y T54S 2,7%). La resistencia inicial predominante al INCIVO®no se opone al éxito del tratamiento con INCIVO®, peginterferón alfa y ribavirina. Un total de 215 de 1169 sujetos tratados con un régimen T12/PR en un estudio clínico de Fase 3 presentaron falla virológica (n = 125) o recaída (n = 90) con el tratamiento (ver la sección Propiedades farmacodinámicas, Experiencia clínica). Con base en análisis de secuenciación poblacional de VHC en estos 215 sujetos, el surgimiento de variantes de VHC resistentes al INCIVO®se detectó en 105 (84%) fallas virológicas y en 55 (61%) pacientes que tuvieron recaída y el virus de tipo silvestre se detectó en 15 (12%) de las fallas virológicas y en 24 (27%) de los pacientes que tuvieron recaída. No se dispuso de datos de secuenciación del VHC de 16 (7%) sujetos. Los análisis de secuencia de las variantes resistentes al INCIVO®identificaron sustituciones en 4 posiciones en la región NS3-4A de la proteasa, en concordancia con el mecanismo de acción de INCIVO®(V36A/M, T54A/S, R155K/T y A156S/T/V). La falla virológica del tratamiento durante la terapia con INCIVO®se asoció principalmente con variantes resistentes de nivel más alto y la recaída se asoció de predominio con variantes resistentes de nivel más bajo o virus de tipo silvestre. Los sujetos que tenían VHC genotipo 1a tuvieron principalmente variantes V36M y R155K únicas y combinadas, en tanto que los sujetos que tenían VHC de genotipo 1b tenían de predominio variantes V36A, T54A/S y A156S/T/V. Esta diferencia probablemente se debe a la más alta barrera genética para las sustituciones V36M y R155K para el genotipo 1b que para el genotipo 1a. Entre los sujetos tratados con INCIVO®, la falla virológica con tratamiento fue más frecuente en sujetos con genotipo 1a que con genotipo 1b y más frecuente en respondedores nulos previos que en otras poblaciones (sujetos que nunca antes habían recibido tratamiento, pacientes con antecedente de recaída, respondedores parciales previos; vaya a la sección Propiedades farmacodinámicas, Experiencia clínica, Eficacia en adultos previamente tratados). El análisis del seguimiento de sujetos tratados con INCIVO®que no alcanzaron un RVS mostró que la población de virus de tipo silvestre aumentó y la población de variantes resistentes al INCIVO®se tornó indetectable con el tiempo después del final del tratamiento con INCIVO®. De una combinación de 255 sujetos nunca antes tratados y previamente tratados de los estudios de Fase 3, 108, 111 y C216 en los cuales las variantes resistentes al INCIVO®habían surgido durante el tratamiento, en 152 (60%) sujetos ya no se detectaron variantes resistentes por secuenciación poblacional (mediana del seguimiento de 10 meses). De las 393 variantes resistentes detectadas en estos 255 sujetos, 68% de las variantes NS3-36, 84% de las NS3-54, 59% de las NS3-155, 86% de las NS3-156 y 52% de las NS3-36M+NS3-155K dejaron de ser detectadas. En un estudio de seguimiento de 56 sujetos nunca antes tratados y sujetos con fracaso previo de tratamiento que fueron tratados con un régimen de INCIVO®en un estudio de Fase 2 y no alcanzaron la RVS, las variantes resistentes al INCIVO®dejaron de ser detectadas en 89% (50/56) de los sujetos (mediana del seguimiento de 25 meses). El análisis de secuenciación clonal de un subconjunto de sujetos que tenían VHC de tipo silvestre por secuenciación poblacional (n = 20), en que se comparó la frecuencia de variantes resistentes antes del comienzo del tratamiento con INCIVO®y en el seguimiento, se demostró que la variante poblacional del VHC en todos los sujetos había regresado a niveles previos al tratamiento. Efectos farmacodinámicos: Estudios clínicos que examinaron el intervalo QT: En dos estudios doble-ciegos, aleatorizados, controlados con placebo y comparador activo realizados con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QT, INCIVO®en monoterapia en dosis de 750 mg cada 8 horas no se asoció con un efecto clínicamente relevante sobre el intervalo en QTcF. En uno de esos estudios se evaluó un régimen de INCIVO®de 1875 mg cada 8 horas y la media del aumento máximo ajustado por placebo del QTcF fue de 8,0 mseg (IC 90%: 5,1-10,9). Las concentraciones plasmáticas con la dosis de 1875 mg de INCIVO®cada 8 horas empleada en este estudio fueron comparables a las observadas en estudios en pacientes con infección por VHC que recibieron INCIVO®750 mg cada 8 horas en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina. Experiencia clínica: La eficacia y la seguridad de INCIVO®en sujetos con hepatitis C crónica genotipo 1 se evaluaron en tres estudios de Fase 3: 2 en sujetos jamás antes tratados y 1 en sujetos previamente tratados (pacientes que presentaron recaída, respondedores parciales y respondedores nulos). Los sujetos de estos estudios tenían enfermedad hepática compensada, ARN del VHC detectable e histopatología hepática concordante con hepatitis C crónica. A menos que se indique lo contrario, INCIVO®fue administrado en una dosificación de 750 mg cada 8 horas; la dosis del peginterferón alfa-2a fue de 180 mg/semana y la dosis de rivabirina fue de 1000 mg/día (sujetos con peso < 75 kg) o 1200 mg/día (sujetos con peso < 75 kg). Los valores plasmáticos de ARN del VHC se midieron usando la prueba COBAS®TaqMan®VHC (versión 2,0), para emplear con el High Pure System. El examen tenía un límite inferior de cuantificación de 25 UI/mL. En la descripción de los resultados del estudio Fase 3 a continuación, SVR, considerada curación virológica, se definió con base en la evaluación de ARN del VHC en la ventana de visita de la semana 72, usando la última medición en la ventana. En el caso de los datos Faltantes en la ventana de la semana 72, se utilizó el último punto de datos del ARN del VHC en la semana 12 de seguimiento en adelante. Además, el límite de cuantificación de 25 IU/ ml se usó para determinar SVR. Eficacia en adultos que nunca han sido tratados: Estudio 108 (ADVANCE): El 108 fue un estudio aleatorizado, doble-ciego, en grupos paralelos, controlado con placebo, de Fase 3 realizado en sujetos jamás antes tratados. INCIVO®se dio durante las primeras 8 semanas de tratamiento (régimen T8/PR) o las primeras 12 semanas de tratamiento (régimen T12/PR) en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina ya sea por 24 o por 48 semanas. Los sujetos que tenían ARN del VHC indetectable a las semanas 4 y 12 recibieron 24 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina y los sujetos que no tenían ARN del VHC indetectable a la semana 4 y semana 12 recibieron 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina. El régimen de control (Pbo/PR) tuvo una duración fija de tratamiento de 48 semanas, en la cual se dio placebo parecido a INCIVO®durante las primeras 12 semanas y peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas. Los 1088 sujetos enrolados tenían una edad mediana de 49 años (intervalo: 18 a 69); 58% de los sujetos eran de sexo masculino; 23% tenían un índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2; 9% eran de raza negra; 11% eran hispanos o latinos; 77% tenían niveles iniciales de ARN del VHC ≥ 800.000 UI/mL; 15% tenían fibrosis en puente; 6% tenían cirrosis; 59% tenían VHC genotipo 1a; y 40% tenían VHC genotipo 1b. La tasa de RVS para el grupo T8/PR fue de 72% (261/364) (P < 0,0001 comparada con el grupo Pbo/PR48). La tabla 6 muestra las tasas de respuesta para los grupos recomendados T12/PR y Pbo/PR48.

Tabla 6: Tasas de respuesta: Estudio 108, desenlace del tratamiento T12/PR N = 363 n/N (%) Pbo/PR48 N = 361 n/N (%)

Las tasas de RVS fueron más altas (diferencia absoluta de por lo menos 28%) en el grupo T12/PR que en el grupo Pbo/PR48 entre los subgrupos por sexo, edad, raza, origen étnico, índice de masa corporal, región geográfica, subtipo de genotipo VHC, ARN del VHC en condición inicial ( < 800.000, ≥ 800.000 UI/mL) y extensión de la fibrosis hepática. La tabla 7 muestra las tasas de RVS por subgrupos de sujetos.

Estudio 111 (ILLUMINATE): El 111 fue un estudio de Fase 3, aleatorizado, a rótulo abierto realizado en sujetos jamás antes tratados. El estudio se diseño para comparar las tasas de RVS en sujetos con ARN del VHC indetectable a las semanas 4 y 12 que fueron tratados con INCIVO®durante 12 semanas en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina ya sea durante 24 semanas (T12/PR24 régimen) o 48 semanas (T12/PR48 régimen). Los sujetos con ARN del VHC indetectable a las semanas 4 y 12 fueron asignados aleatoriamente a la semana 20 para recibir ya sean 24 semanas o 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina. La valoración primaria fue una evaluación de no inferioridad, usando un margen de -10,5% del régimen de 24 semanas comparado con el régimen de 48 semanas en sujetos con ARN del VHC indetectable a las semanas 4 y 12. Los 540 sujetos enrolados tenían una edad mediana de 51 años (intervalo: 19 a 70); 60% de los sujetos eran de sexo masculino; 32% tenían un índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2; 14% eran de raza negra; 10% eran hispanos o latinos; 82% tenían niveles iniciales de ARN del VHC >800.000 UI/mL; 16% tenían fibrosis en puente; 11% tenían cirrosis; 72% tenían VHC genotipo 1a; y 27% tenían VHC genotipo 1b. Un total de 352 (65%) sujetos tenían ARN del VHC indetectable a las semanas 4 y 12. La tabla 8 muestra las tasas de respuesta. En sujetos que tenían ARN del VHC indetectable a las semanas 4 y 12, no hubo beneficio adicional de extender el tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina a 48 semanas (diferencia en las tasas de RVS de 4,5%; intervalo de confianza de 95%: -4%, 8%).

La tasa de RVS en sujetos de raza negra fue de 62% (45/73). La tabla 9 muestra las tasas de RVS por extensión de la fibrosis hepática en condiciones iniciales.

Estudio 110: El Estudio 110 fue un estudio de Fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en sujetos con coinfección VHC crónico genotipo 1/VIH que nunca habían sido tratados para hepatitis C. Los sujetos o bien no estaban en terapia antirretroviral (conteo CD4 ≥ 500 células/mm3), o tenían VIH estable controlado (VIH ARN < 50 copias/ml, conteo CD4 ≥ 300 cells/mm3) que estaban siendo tratados con efavirenz o atazanavir/ritonavir en combinación con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina o lamivudina. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a 12 semanas de INCIVO (750 mg cada 8 horas si se tomaba en combinación con atazanavir/ritonavir, tenofovir disoproxil fumarato, y emtricitabina o lamivudina O 1125 mg cada 8 horas si se tomaba en combinación con efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato, y emtricitabina) o placebo. Todos los sujetos recibieron peginterferon alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas. Cincuenta y cinco de los 60 sujetos recibieron ribavirina a una dosis fija de 800 mg/día y los restantes 5 sujetos recibieron una dosis de ribavirina basada en el peso. La Tabla 10 muestra las tasas de respuesta para los grupos T12/PR48 y Pbo/PR48.

Eficacia en adultos previamente tratados:Estudio C216 (REALIZE): El C216 fue un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, de Fase 3 realizado en sujetos que no alcanzaron la RVS con tratamiento previo con peginterferón alfa-2a y ribavirina o peginterferón alfa-2b y ribavirina. En el estudio se reclutaron pacientes con antecedente de recaída (sujetos con ARN del VHC indetectable al final del tratamiento con un régimen a base de interferón pegilado, pero el ARN del VHC fue detectable dentro de las 24 semanas de seguimiento del tratamiento) y no respondedores previos (sujetos que no tenían niveles indetectables de ARN del VHC durante o al final de un curso previo de por lo menos 12 semanas de tratamiento). La población de no respondedores estuvo compuesta por 2 subgrupos: respondedores parciales previos (mayor o igual a una reducción 2 log10 en el ARN del VHC a la semana 12, pero sin alcanzar ARN del VHC indetectable al final del tratamiento con a-peginterferón y ribavirina) y respondedores nulos previos (menos de reducción 2 log10 del ARN del VHC a la semana 12 de tratamiento previo con peginterferón y ribavirina). Los sujetos fueron asignados aleatoriamente en proporción 2:2:1 a uno de tres grupos de tratamiento: comienzo simultáneo (T12/PR48): INCIVO®del día 1 a la semana 12; comienzo retardado (T12(DS)/PR48): INCIVO®de la semana 5 a la semana 16; Pbo/PR48: placebo hasta la semana 16. Todos los regímenes de tratamiento tuvieron una duración de 48 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina. Los 622 sujetos enrolados tenían una edad mediana de 51 años (intervalo: 21 a 70); 70% de los sujetos eran de sexo masculino; 26% tenían un índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2; 5% eran de raza negra; 11% eran hispanos o latinos; 89% tenían niveles iniciales de ARN del VHC >800.000 UI/mL; 22% tenían fibrosis en puente; 26% tenían cirrosis; 54% tenían VHC genotipo 1a y 46% tenían VHC genotipo 1b. Las tasas de RVS para el grupo T12(DS)/PR fueron de 88% (124/141) para pacientes con antecedente de recaída, 56% (27/48) para respondedores parciales previos y 33% (25/75) para respondedores nulos previos. En la tabla 11 se muestran las tasas de respuesta para el grupo de comienzo simultáneo recomendado (T12/PR48) y el grupo de Pbo/PR48s.

En todas las poblaciones del estudio (pacientes con antecedente de recaída, respondedores parciales previos y respondedores nulos previos), las tasas de RVS fueron más altas para el grupo T12/PR que para el grupo Pbo/PR48 entre los subgrupos por sexo, edad, raza, origen étnico, índice de masa corporal, subtipo de genotipo VHC, nivel inicial del ARN del VHC y extensión de la fibrosis hepática. En la tabla 12 se muestran las tasas de RVS por extensión de la fibrosis hepática.

Estudio 106 y Estudio 107:El 106 fue un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, de Fase 2 en el cual se enrolaron sujetos que habían tenido un tratamiento previo fallido con peginterferón alfa-2a y ribavirina o peginterferón alfa-2b y ribavirina. Entre los pacientes que tenían antecedente de recaída en el grupo de tratamiento T12/PR24 que tenían ARN del VHC indetectable a las semanas 4 y 12 de tratamiento, la tasa de RVS fue de 89% (25/28) y la tasa de recaída fue de 7%. El 107 fue un estudio a rótulo abierto, de rotación con sujetos que fueron tratados en el grupo de control (placebo, peginterferón alfa-2a y ribavirina) de un estudio de Fase 2 con INCIVO®y que no alcanzaron RVS en el estudio de Fase 2. Entre los pacientes que tenían antecedente de recaída en el grupo de tratamiento T12/PR24 que tenían ARN del VHC indetectable a las semanas 4 y 12 de tratamiento, la tasa de RVS fue de 100% (24/24). Uso de peginterferón alfa 2a o 2b: Se estudiaron dos tipos de peginterferón alfa (2a y 2b) en el estudio de Fase 2a a rótulo abierto, aleatorizado C208 en sujetos jamás antes tratados. Todos los sujetos recibieron 12 semanas de INCIVO®en combinación con la terapia estándar de peginterferón alfa/ribavirina. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a 1 de 4 grupos de tratamiento: INCIVO®750 mg cada 8 horas con peginterferón alfa-2a 180 mg/semana y ribavirina 1000 o 1200 mg/día. INCIVO®750 mg cada 8 horas con peginterferón alfa-2b 1.5 mg/semana y ribavirina 800 o 1200 mg/día. INCIVO®1,125 mg cada 12 horas con peginterferón alfa-2a 180 mg/semana y ribavirina 1000 o 1200 mg/día. INCIVO®1,125 mg cada 12 horas con peginterferón alfa-2b 1.5 mg/semana y ribavirina 800 o 1200 mg/día. El peginterferón alfa-2a/peginterferón alfa-2b y la ribavirina se usaron de acuerdo con su Información para prescribir relevante. A la semana 12, la dosificación de INCIVO®terminó y los sujetos continuaron con terapia estándar solamente. El porcentaje de sujetos con RVS en el grupo combinado de peginterferón alfa 2a fue de 83,8%, en el grupo combinado de peginterferón alfa-2b 81,5% con un intervalo de confianza de 95% para la diferencia de (-10,8, 12,1). Datos de eficacia a largo plazo: Estudio 112 (EXTEND): Un estudio de seguimiento a 3 años en sujetos que alcanzaron RVS con un régimen a base de INCIVO®mostró que >99% (122/123) de los sujetos mantuvo su situación de RVS a lo largo del periodo disponible de seguimiento (mediana de la duración de 22 meses). Niños: No se han hecho estudios clínicos en niños. Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de INCIVO®han sido evaluadas en voluntarios sanos adultos y en sujetos con infección crónica por VHC. INCIVO®se debe administrar por vía oral con los alimentos en tabletas de 375 mg, 750 mg cada 8 horas durante 12 semanas, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La exposición al INCIVO®es más alta durante la administración conjunta de peginterferón alfa y ribavirina que después de la administración de INCIVO®solo. La exposición al INCIVO®es comparable durante la administración conjunta ya sea con peginterferón alfa-2a y ribavirina o con peginterferón alfa-2b y ribavirina. Absorción: INCIVO®es disponible por vía oral, muy probablemente se absorbe en el intestino delgado, sin evidencia para absorción en el colon. Las concentraciones plasmáticas máximas después de una dosis única de INCIVO®se suelen alcanzar después de 4-5 horas. Los estudios in vitrorealizados células Caco-2 humanas indicaron que INCIVO®es un sustrato de la P-glucoproteína (P-gp). La exposición a INCIVO®aumentó en 20% cuando se tomó después de una comida alta en calorías (56 g de grasa, 928 kcal) en comparación con la toma después de una comida estándar normocalórica (21 g de grasa, 533 kcal). Cuando se compara con la administración después de una comida estándar normocalórica, la exposición (AUC) se redujo en 73% cuando INCIVO®se tomó con el estómago desocupado, en 26% después de una comida hipocalórica hiperproteica (9 g de grasa, 260 kcal) y en 39% después de comida hipocalórica baja en grasa (3,6 g de grasa, 249 kcal). En consecuencia, INCIVO®debe ser tomado con los alimentos. Distribución: INCIVO®está unido aproximadamente en 59% a 76% a las proteínas plasmáticas. INCIVO®se une en principio a la glucoproteína alfa 1-ácida y la albúmina. Después de la administración oral, el volumen aparente de distribución típico (Vd) se estimó en 252L, con una variabilidad interindividual de 72,2%. Biotransformación: INCIVO®se metaboliza extensamente en el hígado, con hidrólisis, oxidación y reducción. Se detectaron múltiples metabolitos en las heces, el plasma y la orina. Después de administración oral repetida, se encontró que el R-diastereómero de INCIVO®(30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito que sufrió reducción en el enlace a-cetamida de INCIVO®(inactivo) fueron los metabolitos predominantes de INCIVO®. Estudios in vitroen que se usaron isoformas del citocromo P450 (CYP) humano recombinante indicaron que el CYP3A4 fue la principal isoforma del CYP responsable del metabolismo de INCIVO®mediado por CYP. Estudios in vitroque usan aldo-cetorreductasas recombinantes indicaron que éstas y posiblemente otras reductasas son también responsables de la reducción de INCIVO. Otras enzimas proteolíticas también están involucradas en la hidrólisis de INCIVO. Los estudios en que se usaron supersomas humanas recombinantes del CYP mostró que INCIVO®fue un inhibidor del CYP3A4 y se observó la inhibición dependiente del tiempo y la concentración del CYP3A4 por INCIVO®en microsomas del hígado humano. No se observó una relevante inhibición causada por INCIVO®de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, y CYP2E1 in vitro. No se observó in vitroninguna inducción relevante de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, y CYP3A por parte de INCIVO. Con base en los resultados de estudios clínicos de interacción farmacológica, no se puede excluir la inducción de enzimas metabólicas. Estudiosin vitrodemostraron que INCIVO no es un inhibidor de UGT1A9 o UGT2B7. Estudios in vitrocon UGT1A3 recombinante sugirieron que INCIVO puede inhibir esta enzima. La relevancia clínica de esto es incierta ya que la administración de INCIVO con una dosis única de buprenorfina, un sustrato parcial de UGT1A3, a sujetos adultos saludables, no resultó en aumentos en las exposiciones a buprenorfina. No se observó in vitro ninguna inhibición relevante de alcohol dehidrogenasa por parte de INCIVO. Transportadores: Estudiosin vitrodemostraron que INCIVO es un inhibidor de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) OATP1B1 y OATP2B1. No se observó in vitro ninguna inhibición relevante del transportador de cationes orgánicos (OCT) OCT2 o del transportador de aniones orgánicos (OAT) OAT1 por parte de INCIVO. Eliminación: Después de la administración de una única dosis oral de 750 mg 14C-INCIVO®en sujetos sanos, 90% de la radioactividad total se recuperó en las heces, la orina y el aire expirado dentro de las 96 horas posteriores a la dosis. La mediana de la recuperación de la dosis radioactiva administrada fue de aproximadamente 82% en las heces, 9% en el aire exhalado y 1% en la orina. La contribución de 14C-INCIVO®sin cambios y VRT-127394 a la radioactividad total recuperada en las heces fue de 31,8 y 18,7%, respectivamente. Después de la administración oral, la depuración total aparente (Cl/F) se estimó en 32,4 L/h con una variabilidad inter-individual de 27,2%. La vida media de eliminación después de la administración de una dosis única oral de INCIVO®750 mg osciló de cerca de 4,0 a 4,7 horas. Linealidad/no linealidad: La exposición (ABC) a INCIVO®aumentó ligeramente de forma más que proporcional a la dosis después de administración de una dosis única de 375 hasta 1875 mg con los alimentos, posiblemente debido a la saturación de vías metabólicas o transportadores de eflujo. Un amento de la dosis de 750 mg cada 8 horas a 1875 mg cada 8 horas en un estudio de dosis múltiples dio lugar a un amento menos que proporcional (es decir, cerca de 40%) de la exposición al INCIVO®. Poblaciones especiales: Niños: En la actualidad no se dispone de datos en niños. Deterioro de la función renal: La farmacocinética de INCIVO®se valoró después de la administración de una dosis única de 750 mg a sujetos VHC negativos con deterioro grave de la función renal (CrCl < 30 mL/min). Las medias de la Cmáx. y el ABC de INCIVO®fueron 10 y 21% mayores, respectivamente, en comparación con las de sujetos sanos (ver la sección Dosificación). Deterioro de la función hepática: INCIVO®es metabolizado principalmente en el hígado. La exposición en el estado de equilibrio al INCIVO®fue 15% más baja en sujetos que tenían deterioro leve de la función hepática (Child-Pugh Clase A, puntuación 5-6) comparado con sujetos sanos. La exposición en el estado de equilibrio al INCIVO®fue 46% más baja en los sujetos que tenían deterioro moderado de la función hepática (Child-Pugh Clase B, puntuación 7-9) comparados con sujetos sanos (ver secciones Dosificación y Advertencias). Sexo: El efecto del sexo del sujeto sobre la farmacocinética de INCIVO®se evaluó usando farmacocinéticas poblacional de los datos de los estudios de Fases 2 y 3 con INCIVO®. No se consideró necesario hacer ajustes de la dosis con base en el sexo. Raza: El análisis de la farmacocinéticas poblacional de INCIVO®en sujetos infectados con VHC ha indicado que la raza no tuvo efecto aparente sobre la exposición al INCIVO. Ancianos: Los datos clínicos sobre el uso de INCIVO®en pacientes con VHC con edades ≥ 65 años son limitados.

Indicaciones.

INCIVO®, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1 en pacientes adultos que tienen enfermedad hepática compensada (incluida la cirrosis): que nunca antes han recibido tratamiento; que han sido tratados previamente con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina, incluidos pacientes que tienen recaída, respondedores parciales y respondedores nulos (ver la sección Propiedades farmacodinámicas, Eficacia en adultos previamente tratados). En pacientes previamente tratados, cuando está disponible, el uso de peginterferón alfa-2a en combinación con INCIVO®y ribavirina deberá ser considerado debido a lo limitado de los datos obtenidos con peginterferón alfa-2b.

Dosificación.

INCIVO®, 750 mg (dos tabletas recubiertas de 375 mg), se debe tomar por vía oral cada 8 horas con los alimentos (la dosis diaria total es de 6 tabletas (2250 mg). Hay que instruir a los pacientes que se traguen las tabletas enteras (p. ej., los pacientes no deben masticar, fragmentar o disolver la tableta). Si desea conocer las instrucciones de dosificación de peginterferón alfa y ribavirina, debe consultar la información para prescribir de estos productos medicinales. Duración del tratamiento: Adultos que nunca han sido tratados y pacientes previamente tratados que presentan recaída:El tratamiento con INCIVO®se tiene que iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarlo durante 12 semanas (ver la Figura 1). Los pacientes que tienen ARN del VHC indetectable a las semanas 4 y 12 reciben 12 semanas adicionales de peginterferón alfa y ribavirina solas para una duración total del tratamiento de 24 semanas. Los pacientes que tienen ARN del VHC detectable bien sea a las semanas 4 o 12 reciben 36 semanas adicionales de peginterferón alfa y ribavirina solas para una duración total del tratamiento de 48 semanas.

Los niveles de ARN del VHC se deben monitorear a las semanas 4 y 12 para determinar la duración del tratamiento. En estudios de Fase 3 se usó la prueba COBAS®TaqMan®(versión 2,0) para determinar si los niveles de ARN del VHC eran indetectables (ver la sección Propiedades farmacodinámicas). El ARN del VHC detectable por debajo del límite inferior de cuantificación del ensayo no debe utilizarse como sustituto de "indetectable", para tomar decisiones sobre la duración del tratamiento, ya que esto puede conducir a una duración insuficiente del tratamiento y el aumento de las tasas de recaída. Ver en la Tabla 1 los lineamientos para la interrupción del tratamiento con INCIVO®, peginterferón alfa y ribavirina. Pacientes sin tratamiento previo con cirrosis con niveles indetectables de ARN-VHC en las semanas 4 y 12 del tratamiento de combinación INCIVO se pueden beneficiar de un período adicional de 36 semanas de peginterferón alfa y ribavirina (48 semanas en total) (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Duración del tratamiento: Adultos previamente tratados con respuesta previa parcial o nula: El tratamiento con INCIVO®se tiene que iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrados durante 12 semanas, seguido de terapia con peginterferón alfa y ribavirina solos (sin INCIVO®) para una duración total de tratamiento de 48 semanas (ver la Figura 2).

Los niveles de ARN del VHC se deben monitorear a las semanas 4 y 12. Ver en la Tabla 1 las recomendaciones de los lineamientos para la interrupción del tratamiento con INCIVO®, peginterferón alfa y ribavirina. Todos los pacientes: Dado que es altamente improbable que los pacientes que tienen respuesta viral inadecuada alcancen una respuesta virológica sostenida (RVS), se recomienda que los pacientes que tienen ARN del VHC >1,000 UI/mL a la semana 4 o semana 12 suspendan la terapia (consulte la Tabla 1).

En los estudios Fase 3, ninguno de los pacientes con ARN del VHC >1,000 IU/ml a las 4 o 12 semanas tras conseguir SVR con tratamiento continuo con peginterferón alfa y ribavirina. En pacientes sin tratamiento previo en los estudios Fase 3, 4/16 (25%) pacientes con niveles de ARN del VHC entre 100 IU/ml y 1,000 IU/ml en la semana 4 alcanzó SVR. En pacientes sin tratamiento previo con el ARN del VHC entre 100 IU/ml y 1,000 IU/ml en la semana 12, 2/8 (25%) consiguieron SVR. En previos no respondedores, se debe considerar llevar a cabo una prueba de ARN del VHC adicional entre las semanas 4 y 12. Si la concentración de ARN del VHC es >1,000 IU/ ml, INCIVO, peginterferón alfa y ribavirina se deben suspender. Para los pacientes que van a recibir un total de 48 semanas de tratamiento es recomendable suspender el peginterferon alfa y rivabirina si la carga viral ARN-VHC es detectable a la semana 24 o a la semana 36. En cuanto a los lineamientos para la interrupción del tratamiento después de la semana 12 de tratamiento, consulte la información para prescribir de peginterferón alfa y ribavirina. INCIVO®tiene que ser dosificado con peginterferón alfa y ribavirina para prevenir el fracaso del tratamiento. La dosis de INCIVO®no se puede reducir para prevenir el fracaso del tratamiento. Si tratamiento con INCIVO®se interrumpe debido a reacciones medicamentosas adversas o a causa de insuficiente respuesta virológica, no se deberá reiniciar el tratamiento con INCIVO®. No hay datos sobre la repetición del tratamiento en pacientes en quienes ha fracasado un curso de terapia con inhibidor de la proteasa VHC NS3-4A (ver la sección Propiedades farmacodinámicas) con INCIVO®. Consulte la información para prescribir respectiva de peginterferón alfa y ribavirina si desea conocer los lineamientos sobre las modificaciones de las dosis, interrupciones, suspensión o reanudación del tratamiento con esos productos medicinales (ver la sección Advertencias). En caso de que se omita una dosis de INCIVO®dentro de 4 horas de la hora en que se suele tomar, se debe instruir a los pacientes que tomen la dosis prescrita de INCIVO®con los alimentos lo más pronto posible. Si la omisión de la dosis se advierte más de 4 horas después de la hora en que se debería tomar INCIVO®, se debe saltar la dosis omitida y el paciente reanudará el esquema normal de dosificación. Poblaciones especiales: Deterioro de la función renal: No hay datos clínicos sobre el uso de INCIVO®en pacientes con VHC que tienen deterioro moderado o grave de la función renal (CrCl ≤ 50 mL/min). No se recomienda hacer ajuste de la dosis de INCIVO®en pacientes con VHC que tienen deterioro leve, moderado o grave de la función renal (ver también las secciones Advertencias y Farmacocinética). La ribavirina está contraindicada, o se deberá usar con suma precaución, en pacientes que tienen CrCl < 50 mL/min (ver la información para prescribir de la ribavirina). Deterioro de la función hepática: No se recomienda el uso de INCIVO®en pacientes que tienen deterioro moderado a grave de la función hepática (Child-Pugh B o C, puntuación ≥ 7) o enfermedad hepática descompensada (ver la sección Advertencias). No se requiere modificar la dosis de INCIVO®cuando se administra a pacientes que tienen hepatitis C con deterioro leve de la función hepática (Child-Pugh A, puntuación 5-6). Consulte también la información para prescribir del peginterferón alfa y la ribavirina, las cuales están contraindicadas en Child-Pugh puntuación ≥ 6. Ancianos: Los datos clínicos sobre el uso de INCIVO®en pacientes con VHC con edades ≥ 65 años son limitados. Niños: No se dispone de datos sobre la seguridad y eficacia de INCIVO®en niños y adolescentes.

Contraindicaciones.

INCIVO®está contraindicado cuando se combina con sustancias activas que son altamente dependientes del CYP3A para su depuración y para las cuales concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con eventos serios o potencialmente mortales (índice terapéutico angosto). INCIVO®está contraindicado cuando se combina con sustancias activas que inducen fuertemente el CYP3A y por ello pueden comportar exposición más baja y pérdida de la eficacia de INCIVO®. Los productos medicinales contraindicados se enumeran a continuación en la Tabla 2. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al producto. Embarazo y lactancia. Si desea conocer más detalles, consulte la sección Interacciones, interacciones medicamentosas, Tabla 3.

INCIVO en combinación con peginterferon alfa y ribavirina está contraindicado en: Mujeres quienes están o pueden quedar embarazadas. Ribavirina puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. Si este medicamento es usado durante embarazo o si la paciente se embaraza mientras está en tratamiento con este medicamento, la paciente debe ser informada de los posibles riesgos para el feto (ver Advertencias, Embarazo y requisitos de anticoncepción). Hombres cuando su compañera está embarazada. Mujeres que están lactando. Consulte en los insertos del empaque de peginterferón alfa y ribavirina la lista de contraindicaciones dado que INCIVO®tiene que ser usado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Reacciones adversas.

El perfil general de seguridad de INCIVO®se basa en todos los datos disponibles agrupados de os estudios clínicos de Fases 2 y 3 (tanto controlados como no controlados) y contiene 2641 sujetos que recibieron tratamiento combinado con INCIVO®. INCIVO®tiene que ser administrados con peginterferón alfa y ribavirina. Consulte sus reacciones adversas asociadas en sus respectivos insertos del empaque. Reacciones medicamentosas adversas identificadas en la valoración de seguridad de los estudios de Fase 2 y Fase 3. La incidencia de reacciones medicamentosas adversas (RMA) de por lo menos Grado 2 de gravedad fue más alta en el grupo de INCIVO®que en el grupo de placebo. Durante la fase de tratamiento con INCIVO®/placebo, las RMA informadas con mayor frecuencia de por lo menos Grado 2 de gravedad en el grupo de INCIVO®(incidencia ≥ 5,0%) fueron anemia, erupción cutánea, prurito, náuseas y diarrea. Durante la fase de tratamiento con INCIVO®/placebo, las RMA informadas con mayor frecuencia de por lo menos Grado 3 en el grupo de INCIVO®(incidencia ≥ 1,0%) fueron anemia, erupción cutánea, trombocitopenia, linfopenia, prurito y náuseas. Las RMA al INCIVO®de por lo menos intensidad moderada (≥ Grado 2) se presentan en la tabla 4. Las RMA se enumeran por clase de sistema orgánico y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Dentro de cada agrupación de frecuencia, las RMA se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Las RMA relacionadas con hallazgos de laboratorio fueron trombocitopenia, linfopenia, hiperuricemia, hipocalemia, hiperbilirrubinemia y aumento de la creatinina en sangre (ver la Tabla 5). Descripción de reacciones medicamentosas adversas seleccionadas: Erupción cutánea: La erupción cutánea seria se describe en la sección Advertencias y precauciones. En estudios de Fases 2 y 3 controlados con placebo, la incidencia general y la gravedad de la erupción cutánea aumentaron cuando INCIVO®se administró conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina. Durante el tratamiento con INCIVO®, los eventos de erupción cutánea (de todos los grados) se informaron en 55% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO®y en 33% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Más de 90% de erupciones cutáneas fueron de gravedad leve o moderada. La erupción cutánea informada durante el tratamiento combinado con INCIVO®se valoró como una erupción cutánea pruriginosa, eccematosa típica, y comprometió menos de 30% de la superficie corporal. La mitad de las erupciones cutáneas se iniciaron durante las primeras 4 semanas, pero la erupción cutánea puede sobrevenir en cualquier momento durante el tratamiento combinado con INCIVO®. No se requiere la interrupción del tratamiento combinado con INCIVO®en casos de erupción cutánea leve y moderada. Los pacientes que experimentan erupción cutánea leve a moderada se deben monitorear en busca de signos de avance; no obstante, el avance fue infrecuente (menos de 10%). En estudios clínicos, a la mayoría de los pacientes se les administraron antihistamínicos y corticosteroides tópicos. La mejoría de erupción cutánea tiene lugar después de la terminación o interrupción de la dosificación de INCIVO®; con todo, las erupciones cutáneas pueden tomar semanas en llegar a la resolución. Anemia: En estudios de Fases 2 y 3 controlados con placebo, se informó de anemia (de todos los grados) como un evento adverso en 32,1% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO®y en 14,8% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Se hicieron reducciones de la dosis de ribavirina para el manejo de la anemia. 21,6% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO®requirieron la reducción de la dosis de ribavirina para la anemia comparados con 9,4% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa y ribavirina solas. Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en general no se permitieron y se usaron solamente en 1% de los sujetos en estudios clínicos de Fases 2 y 3. En los estudios Fase 2 y 3 controlados con placebo, se reportaron transfusiones durante la fase de tratamiento INCIVO/placebo en el 2.5% de los pacientes con tratamiento combinado de INCIVO y el 0.7% en pacientes que recibían sólo peginterferfon alfa y ribavirina. Las tasas de transfusión durante el período de estudio fueron 4.6 y 1.6%, respectivamente. En estudios de Fases 2 y 3 controlados con placebo, 1.9% de los pacientes interrumpieron INCIVO®solo debido a anemia y 0,9% de los pacientes interrumpieron el tratamiento combinado con INCIVO®debido a anemia en comparación con 0,5% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina (ver la sección Advertencias). Signos y síntomas anorrectales: En estudios clínicos, la mayoría de estos eventos (p. ej., hemorroides, molestias anorrectales, prurito anal y ardor rectal) fueron leves a moderados, muy pocos condujeron a la interrupción del tratamiento y se resolvieron después de terminada la dosificación de INCIVO®. Anormalidades de laboratorio: Algunas anormalidades de laboratorio Grado 2 y superior de DAIDS que representan un empeoramiento con respecto a la situación inicial y se consideran como RMA observadas en sujetos infectados con VHC tratados con tratamiento combinado con INCIVO®se presentan en la tabla 5.

La mayoría de los valores de laboratorio regresó a los niveles observados con peginterferón alfa y ribavirina hacia la semana 24, excepto los recuentos de plaquetas, los cuales permanecieron en niveles menores de los observados con peginterferón alfa y ribavirina hasta la semana 48 (ver la sección Advertencias). El aumento del ácido úrico sérico se presenta con mucha frecuencia durante el tratamiento con INCIVO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Después del final del tratamiento con INCIVO, los de valores ácido úrico por lo general disminuyen en las siguientes 8 semanas y son comparables los observados en pacientes que recibieron peginterferón alfa y ribavirina solas. Reacciones medicamentosas adversas adicionales a la terapia combinada con INCIVO®, peginterferón alfa y ribavirina identificados en otros estudios clínicos. Síndrome de Stevens-Johnson (raro < 0,1%) que se resolvió después de la interrupción del tratamiento (ver la sección Advertencias). Pacientes Coinfectados con VIH-1: El perfil de seguridad de INCIVO en sujetos co-infectados con VHC/VIH-1 (n=60) ya sea no tratados con terapia antirretroviral o siendo tratados con efavirenz en combinación con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina fue similar al perfil de seguridad en sujetos sólo infectados con VHC. Los sujetos que recibieron atazanavir/ritonavir en el grupo de tratamiento de combinación con INCIVO y en el grupo de peginterferon alfa y ribavirina experimentaron un aumento pasajero en los niveles de bilirrubina indirecta hasta la semana 2, regresando a los niveles cercanos a la línea basal hacia la semana 12.

Advertencias.

Erupción cutánea seria: Se ha informado de erupciones cutáneas serias con el tratamiento combinado con INCIVO®. En estudios de Fases 2 y 3 controlados con placebo, se informó de erupción cutánea seria (principalmente eccematosa, pruriginosa y que compromete más de 50% de la superficie corporal) en 4,8% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO®comparado con 0,4% que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. 5,8% de los pacientes interrumpieron INCIVO®solo debido a eventos de erupción cutánea y 2,6% de los pacientes interrumpieron el tratamiento combinado con INCIVO®por eventos de erupción cutánea comparados con ninguno de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. En estudios de Fases 2 y 3 controlados con placebo, 0,4% de los pacientes tuvieron erupción cutánea medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). En la experiencia clínica, menos de 0,1% de los pacientes tuvo síndrome de Stevens-Johnson. Todas estas reacciones se resolvieron con la interrupción del tratamiento. Las erupciones cutáneas leves a moderadas se deben monitorear para determinar si avanzan. Si desea información adicional sobre erupción cutánea leve a moderada, vaya a la sección Reacciones adversas. Si se presenta una erupción cutánea seria (definida porque compromete más de 50% de la superficie corporal), se tiene que suspender de inmediato INCIVO®; se pueden continuar el peginterferón alfa y la ribavirina. Si no se observa mejoría al cabo de 7 días de interrumpido INCIVO®, se deberá considerar la interrupción secuencial o simultánea o la interrupción de la ribavirina y/o el peginterferón alfa; si está médicamente indicado, se puede necesitar la interrupción más precoz o la interrupción del peginterferón alfa y la ribavirina. Los pacientes se deben monitorear hasta cuando la erupción cutánea se resuelva. Cualquier erupción cutánea que se asocie con síntomas sistémicos significativo, ulceración de las mucosas, lesiones en diana, desprendimiento epidérmico, vesículas, o ampollas constituye una reacción cutánea grave y requiere lainterrupción inmediata y permanente de INCIVO®, peginterferón alfa y ribavirina. INCIVO®no se puede recomenzar si se ha suspendido. En la información para prescribir del peginterferón alfa y la ribavirina puede encontrar las reacciones cutáneas graves que se asocian con estos productos. Anemia:En estudios clínicos de Fases 2 y 3 controlados con placebo, la incidencia y la gravedad generales de la anemia aumentaron con el tratamiento combinado con INCIVO®en comparación con peginterferón alfa y ribavirina solas. Se observaron valores de hemoglobina de < 10 g/dL en 34% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO®y en 14% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Se observaron valores de hemoglobina de < 8,5 g/dL en 8% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO®comparado con 2% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Tiene lugar una disminución de los niveles de hemoglobina durante las primeras 4 semanas de tratamiento, alcanzándose los valores más bajos al final de la dosificación de INCIVO®. Los valores de hemoglobina mejoran gradualmente después de completar la dosificación de INCIVO®. La hemoglobina se debe monitorear a intervalos regulares antes y durante el tratamiento combinado con INCIVO®(ver la sección Advertencias y precauciones). Para el manejo de la anemia, consulte en la información para prescribir de la ribavirina los lineamientos de reducción de la dosis. Si la ribavirina se interrumpe permanentemente para el manejo de anemia, INCIVO®también se tiene que interrumpir permanentemente. Si INCIVO®se interrumpe por anemia, los pacientes pueden continuar el tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina. La ribavirina se puede reiniciar de acuerdo con los lineamientos de modificación de la dosificación de la ribavirina. La dosis de INCIVO®no se puede reducir e INCIVO®no se puede reiniciar si ha sido interrumpido. Embarazo y requisitos de anticoncepción:Dado que INCIVO®tiene que ser usado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, las contraindicaciones y advertencias que se aplican a esos productos medicinales se aplican a la terapia combinada. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a la ribavirina; por consiguiente, se tiene que ejercer precaución extrema para evitar el embarazo en pacientes de sexo femenino y las parejas de los pacientes de sexo masculino. Consulte también la información para prescribir de la ribavirina. Las pacientes con potencial reproductivo y sus parejas de sexo masculino así como los pacientes hombres y sus parejas de sexo femenino tienen que usar 2 métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y los 6 meses después del final de todos los tratamientos. Si desea conocer recomendaciones específicas, vaya a la sección Embarazo y lactancia. Pacientes de sexo femenino:Los anticonceptivos hormonales a base de estrógenos pueden no ser confiables durante la dosificación de INCIVO®(ver la sección Interacciones). Por consiguiente, las pacientes de sexo femenino con potencial reproductivo deberán usar 2 métodos adicionales efectivos de control natal durante la dosificación de INCIVO®y los 2 meses que siguen a la última toma de INCIVO®. Madres en lactancia:No se sabe si INCIVO®se excreta por la leche materna humana. Cuando se administra a ratas que lactan, los niveles de INCIVO®y su principal metabolito fueron más altos en la leche que en el plasma. La progenie de las ratas expuestas a INCIVO®in uteromostró peso corporal normal al nacer. No obstante, cuando se les alimentó con leche de ratas tratadas con INCIVO®, la ganancia de peso corporal de los cachorros fue menor de lo normal (probablemente debido a aversión al gusto). Después del destete, la ganancia de peso corporal de los cachorros regresó a la normalidad. A causa del potencial de reacciones adversas en bebés alimentados al seno, la lactancia tiene que suspenderse antes de la iniciación de la terapia. Ver también la información para prescribir de la ribavirina. Interacciones:En la sección Contraindicaciones aparece un listado de los productos medicinales que están contraindicados con INCIVO®debido a eventos adversos potencialmente mortales o la posible pérdida del efecto terapéutico de INCIVO®. En la sección Interacciones se examinan las interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas. Cardiovascular:Los resultados de un estudio realizado en voluntarios sanos demostró un modesto efecto de INCIVO®en dosis de 1.875 mg cada 8 horas en el intervalo QTcF con un incremento promedio máximo ajustado por placebo de 8,0 mseg (IC 90%: 5,1-10.9) (ver la sección Propiedades farmacodinámicas). La exposición a esta dosis fue comparable a la exposición en pacientes infectados con el VHC que reciben 750 mg de INCIVO®cada 8 horas más peginterferón alfa y ribavirina. El posible significado clínico de estos hallazgos es incierto. Se recomienda tener precaución al prescribir INCIVO®al mismo tiempo con productos medicinales de los que se sabe que inducen la prolongación del QT y que son sustratos de CYP3A como eritromicina, claritromicina, telitromicina, posaconazol, voriconazol, ketoconazol, tacrolimus, salmeterol, vardenafil (ver la sección Interacciones). Se debe evitar la administración conjunta de INCIVO®con domperidon (ver la sección Interacciones). INCIVO®puede aumentar las concentraciones de los productos medicinales administrados conjuntamente y esto puede dar lugar a un aumento del riesgo de sus eventos adversos cardiacos asociados. En el evento de que la administración conjunta de esos productos medicinales con INCIVO®se considere estrictamente necesaria, se recomienda la vigilancia clínica que incluya las valoraciones de EKG. En la sección Contraindicaciones se examinan los productos medicinales que tienen un índice terapéutico angosto y están contraindicados con INCIVO®. Se deberá evitar el uso de INCIVO®en pacientes que tienen prolongación congénita del QT, o antecedentes familiares de prolongación congénita del QT o muerte súbita. En el evento de que el tratamiento con INCIVO®en esos pacientes se considere estrictamente necesario, los pacientes deberán vigilarse estrechamente, incluyendo las valoraciones del EKG. INCIVO®deberá usarse con precaución en pacientes que tienen: antecedentes de prolongación adquirida del QT; bradicardia clínicamente relevante (frecuencia cardíaca persistente < 50 bpm); antecedentes de insuficiencia cardíaca con reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; requerimiento de productos medicinales de los que se sabe que prolongan el intervalo QT pero sin el potencial de aumentar en grado significativo las concentraciones plasmáticas debido a inhibición del CYP3A4 por INCIVO®(p. ej., metadona, ver la sección Interacciones). Los trastornos hidroelectrolíticos (p. ej., hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia) se deben monitorear y corregir, si es necesario, antes de la iniciación y durante la terapia con INCIVO®. Exámenes de laboratorio:Los niveles de ARN del VHC se deben monitorear a las semanas 4 y 12 y cuando esté clínicamente indicado. Las siguientes evaluaciones de laboratorio (cuadro hemático completo con recuento diferencial de glóbulos blancos, electrolitos, creatinina sérica, pruebas de función hepática, TSH, ácido úrico) se tienen que realizar en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento combinado con INCIVO®. Estos son los valores iniciales recomendados para la iniciación del tratamiento combinado con INCIVO®: Hemoglobina: ≥ 12 g/dL (mujeres); ≥ 13 g/dL (hombres). Recuento de plaquetas ≥ 90.000/mm3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3. Función tiroidea adecuadamente controlada (TSH). Depuración de creatinina calculada ≥ 50 mL/min. Potasio ≥ 3.5 mmol/L. Las evaluaciones de hematología (incluido el recuento diferencial de glóbulos blancos) se recomiendan a las semanas 2, 4, 8 y 12 y según indicación clínica en lo sucesivo. Las evaluaciones de química (electrolitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubinas y TSH) se recomiendan con tanta frecuencia como las evaluaciones de hematología o según la indicación clínica (ver la sección Reacciones adversas). Consulte la información para prescribir de peginterferón alfa y ribavirina, incluidos los requisitos de pruebas de embarazo (ver la sección Embarazo y lactancia). General:INCIVO®no se debe administrar en monoterapia y solamente será prescrito en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Por consiguiente, es obligatorio consultar la información para prescribir de peginterferón alfa y ribavirina antes de iniciar la terapia con INCIVO®. No hay datos clínicos sobre la repetición del tratamiento en pacientes en los cuales una terapia a base de inhibidor de la proteasa VHC NS3-4A ha fallado (ver la sección Propiedades farmacodinámicas) o con el uso de cursos repetidos de INCIVO®. Insuficiente respuesta virológica:En pacientes que tienen una respuesta viral inadecuada, el tratamiento se debe suspender (ver las secciones Dosificación y Advertencias, Exámenes de laboratorio). Uso de INCIVO®en el tratamiento de otros genotipos del VHC:No hay suficientes datos clínicos que respalden el tratamiento en pacientes que tienen genotipos del VHC diferentes del genotipo 1. Por consiguiente, no se recomienda el uso de INCIVO®en pacientes que tienen VHC con genotipo distinto al 1. Deterioro de la función hepática:INCIVO®no ha sido estudiado en pacientes que tienen deterioro grave de la función hepática (Child-Pugh C, puntuación ≥ 10) o enfermedad hepática descompensada y no se recomienda en estas poblaciones. INCIVO®no ha sido estudiado en pacientes que tienen deterioro moderado de la función hepática (Child-Pugh B, puntuación 7-9). No se ha determinado la dosis adecuada de INCIVO®en pacientes infectados con hepatitis C que tienen deterioro moderado de la función hepática. Por tanto, INCIVO®no se recomienda en estos pacientes (ver las secciones Dosificación y Farmacocinética). Consulte la información para prescribir del peginterferón alfa y la ribavirina las cuales se tienen que administrar conjuntamente con INCIVO®. Pacientes con trasplante de órganos:No se dispone de datos clínicos sobre el tratamiento con INCIVO®en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes pre-, peri-, o post-trasplante. Por ello, no se recomienda el uso de INCIVO®en candidatos al trasplante o en pacientes trasplantados (ver también sección Interacciones, Inmunosupresores). Infección conjunta con VHC/VIH (virus de inmunodeficiencia humana):INCIVO en combinación con peginterferon alfa y ribavirin fue evaluado en 60 sujetos infectados con VIH, nunca tratados para VHC que no estaban bajo terapia antirretroviral ni estaban siendo tratados con efavirenz o atazanavir/ritonavir (ATV/rtv) en combinación con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina o lamivudina (consultar secciones Interacciones y Farmacodinámica). Infección conjunta VHC/VHB:No hay datos sobre el uso de INCIVO®en pacientes que tienen infección conjunta VHC/VHB. Por ello, no se recomienda el uso de INCIVO®en pacientes que tienen infección conjunta VHC/VHB. Niños:No se recomienda el uso de INCIVO®en niños y adolescentes menores de 18 años de edad porque no se han establecido la seguridad y la eficacia en esta población. Información importante sobre algunos de los ingredientes de INCIVO®:Este producto medicinal contiene 2,3 mg de sodio por tableta, lo cual debe ser tenido en cuenta en pacientes que tienen una dieta con sodio controlado.

Interacciones.

INCIVO®es metabolizado principalmente en el hígado por el CYP3A y es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp). Otras enzimas están también involucradas en el metabolismo. La administración conjunta de INCIVO®y productos medicinales que inducen el CYP3A y/o la P-gp pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de INCIVO®. La administración conjunta de INCIVO®y productos medicinales que inhiben el CYP3A y/o la P-gp puede aumentar las concentraciones plasmáticas de INCIVO®. La administración de INCIVO®puede aumentar la exposición sistémica a los productos medicinales que son sustratos del CYP3A o la P-gp, lo cual podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Estudiosin vitro demostraron que INCIVO no es un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP), OATP1B1 y OATP2B1, pero es un inhibidor de estos transportadores. Por lo tanto, la administración concomitante de INCIVO y sustratos de OATP (e.g., fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, y repaglinida) deberá tomarse con precaución. Estudiosin vitroque evalúan la inducción potencial in situ indican que INCIVO no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, y CYP3A. Sin embargo, con base en los resultados de estudios clínicos de interacción farmacológica, no puede descartarse la inducción de enzimas metabólicas por INCIVO. Los estudios de interacción solamente se han llevado a cabo en adultos. Asociaciones contraindicadas (ver la sección Contraindicaciones). Sustratos del CYP3A con índice terapéutico angosto: INCIVO®no se administrará al mismo tiempo con productos medicinales que tienen una ventana terapéutica estrecha que son sustratos de citocromo P450 3A (CYP3A). La administración conjunta de INCIVO®puede aumentar la concentración plasmática de estos productos medicinales, lo cual puede conducir a reacciones adversas serias o potencialmente mortales como arritmia cardiaca (es decir, amiodarona, astemizol, bepridil, Cisaprida, flecainida, pimozide, propafenona, quinidina, terfenadina) o vasoespasmo periférico o isquemia (es decir, dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), o miopatía, incluida rabdomiólisis (es decir, atorvastatina, lovastatina, simvastatina), o prolongación o aumento de la sedación o depresión respiratoria (es decir, midazolam, triazolam administrados por vía oral), o hipotensión o arritmia cardiaca (es decir, alfuzosin y sildenafil, tadalafil para la hipertensión de la arteria pulmonar). INCIVO®no se administrará al mismo tiempo con ningún antiarrítmico de Clases I o III. Rifampicina:La rifampicina reduce el ABC plasmática de INCIVO®en aproximadamente 92%. Por ello, INCIVO®no será administrado conjuntamente con rifampicina. Hierba de San Juan (Hipericum perforatum): Las concentraciones plasmáticas de INCIVO®se pueden reducir por el uso concomitante de la preparación herbolaria Hierba de San Juan (Hipericum perforatum). Por tanto, preparaciones herbolarias que contienen Hierba de San Juan no deberán ser combinadas con INCIVO®. Otras combinaciones:En la Tabla 3 se dan las recomendaciones de dosificación como resultado de las interacciones medicamentosas con INCIVO®. Estas recomendaciones se basan bien sea en estudios de interacción medicamentosa (indicado con *) o interacciones predichas debido a la magnitud esperada de la interacción y el potencial de eventos adversos serios o pérdida de eficacia.

Niños:Los estudios de interacción solamente se han llevado a cabo en adultos. Embarazo y lactancia: Requisitos en embarazo y anticoncepción: INCIVO®no ha mostrado potencial teratogénico en ratas y ratones y no se considera tóxico para el desarrollo en estas especies. Dado que INCIVO®tiene que ser usado en combinación con ribavirina y peginterferón alfa, las contraindicaciones y advertencias que se aplican a esos productos medicinales se aplican a la terapia combinada. Se han demostrado significativos efectos teratogénicos y/o embriocidas en todas las especies animales expuestas a la ribavirina. Es preciso extremar las precauciones para evitar el embarazo en pacientes de sexo femenino y parejas de sexo femenino de pacientes sexo masculino. Como cualquier método de control natal puede fallar, se tienen que usar por lo menos 2 formas confiables de anticoncepción efectiva. Pacientes de sexo femenino:Las pacientes de sexo femenino con potencial reproductivo y sus parejas de sexo masculino tienen que usar 2 métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y los 6 meses que siguen a la finalización el tratamiento. No se deberá iniciar la terapia combinada con INCIVO®a menos que se obtenga un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes de la iniciación de la terapia. Las pruebas de embarazo se deben hacer una vez al mes durante la terapia combinada con INCIVO®y durante 6 meses después de haber suspendido toda terapia. Los anticonceptivos hormonales pueden no ser confiables durante la dosificación de INCIVO®(ver la sección Interacciones). Por ello, las pacientes de sexo femenino que tienen potenci

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con INCIVO .

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