Medicamentos

OLYSIO - Laboratorio Janssen-cilag

Laboratorio Janssen-cilag Medicamento / Fármaco OLYSIO

Composición.

Cápsula dura para uso oral, blanca, marcada con TMC435 150 en tinta negra. Cada cápsula contiene la sal sódica de Simeprevir equivalente a 150 mg de Simeprevir.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Grupo Farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa, código ATC: por ser asignado. Mecanismo de acción: Simeprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A de HCV la cual es esencial para la replicación viral. En un ensayo bioquímico, Simeprevir inhibió la actividad proteolítica de las proteasas NS3/4A de HCV recombinantes del genotipo 1a y 1b, con valores con una mediana de Kide 0.5 nM y 1.4 nM, respectivamente. Actividad Antiviral: La mediana de los valores de Simeprevir para EC50y EC90contra un replicón HCV del genotipo 1b fue de 9.4 nM (7.05 ng/mL) y de 19 nM (14.25 ng/mL), respectivamente. La actividad de Simeprevir contra una selección de los replicones quiméricos del genotipo 1a y genotipo 1b acarreando las secuencias NS3 derivadas de pacientes PI nuevos al tratamiento con HCV resultó en un cambio múltiplo (FC) en la mediana de los valores EC50de 1.4 (N=78) y 0.4 (N=59) comparado con el replicón de referencia del genotipo 1b, respectivamente. Los aislados obtenidos del Genotipo 1a y 1b con un polimorfismo Q80K inicial resultaron en una mediana de FC en EC50 de Simeprevir de 11 (N=33) y 8.4 (N=2), respectivamente. La mediana de los valores de FC contra el genotipo 2, genotipo 3, y genotipo 4 de los aislados obtenidos iniciales fue de 25 (N=4), 1014 (N=2), y 0.3 (N=8), respectivamente. La presencia del 50% de suero humano redujo la actividad del replicón 2.4 veces. La combinación In vitro de Simeprevir con interferón, ribavirina, los inhibidores NS5A o NS5B resultó en efectos aditivos o sinérgicos. Resistencia: Resistencia en Cultivos Celulares: La resistencia a Simeprevir se caracterizó en las células conteniendo el replicón de HCV del genotipo 1a y 1b. Noventa y seis por ciento de los replicones del genotipo 1 seleccionados de Simeprevir acarreaban una o múltiples substituciones en las posiciones de la proteasa NS3 43, 80, 155, 156, y/o 168, con substituciones en la posición D168 de NS3, siendo D168 la mas frecuentemente observada (78%). Adicionalmente, la resistencia a Simeprevir se evaluó en los ensayos del replicón de HCV de los genotipos 1a y 1b usando mutantes direccionados al sitio y replicones quiméricos portando secuencias de NS3 derivadas de aislados clínicos. Las sustituciones de aminoácidos en las posiciones de NS3 43, 80, 122, 155, 156, y 168 redujeron la actividad de Simeprevir. Las sustituciones tales como D168V o A, y R155K estuvieron usualmente asociadas con el fracaso del tratamiento con Simeprevir, y mostraron un alto nivel de resistencia a Simeprevir (FC en EC50>50), en tanto que otras sustituciones tales como Q80K o R, S122R, y D168E mostraron un bajo nivel de resistencia (FC en EC50entre 2 y 50). Otras substituciones tales como Q80G o L, S122G, N o T no redujeron la actividad de Simeprevir (FC en EC50≤ 2). Las substituciones de aminoácidos en NS3 en las posiciones 80, 122, 155, y/o 168, asociadas con un bajo nivel de resistencia a Simeprevir cuando se presentaron solas, redujeron la actividad por más de 50 veces cuando se presentaron en combinación. Resistencia en Estudios Clínicos: En un análisis combinado de pacientes tratados con 150 mg de Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina que no alcanzaron la SVR en la Fase 2B y Fase 3 comparativa de los estudios clínicos, se observaron substituciones emergentes de aminoácidos en NS3 en las posiciones 80, 122, 155 y/o 168 en 180 de 197 (91%) pacientes. Las substituciones D168V y R155K solas o en combinaciones con otras mutaciones en estas posiciones emergieron más frecuentemente (Tabla 5). La mayoría de estas substituciones emergentes han demostrado que reducen la actividad anti-HCV de Simeprevir en los ensayos de replicón en cultivos celulares. Se observaron patrones específicos del subtipo del genotipo 1 de HCV de las substituciones de aminoácidos emergentes del tratamiento con Simeprevir en pacientes que no alcanzaron la SVR. Los pacientes con el genotipo 1 de HCV tuvieron predominantemente R155K solo o en combinación con sustituciones de aminoácidos en NS3 en las posiciones 80, 122 y/o 168, en tanto que los pacientes con el genotipo 1b de HCV tuvieron más frecuentemente una substitución D168V emergente (Tabla 5). En pacientes con el genotipo 1a de HCV con una substitución de aminoácido Q80K inicial, se observó una substitución emergente más frecuentemente al fracasar.

Persistencia de las Substituciones Asociadas a la Resistencia: La persistencia de las substituciones de aminoácidos de NS3 resistentes a Simeprevir se evaluó después del fracaso del tratamiento. En el análisis combinado de pacientes recibiendo 150 mg de Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en los estudios de Fase 2b y Fase 3, las variantes de resistencia a Simeprevir emergentes del tratamiento no fueron ya detectables en 90 de 180 pacientes (50%) al final de los estudios después de una mediana de seguimiento de 28 semanas (rango 0-70 semanas). En 32 de 48 pacientes (67%) con D168V individual emergente y en 34 de 66 (52%) pacientes con R155K individual emergente, las variantes emergentes respectivas no fueron ya detectadas al final de los estudios. Los datos de un estudio de seguimiento en curso, de largo plazo (Estudio HPC3002) en pacientes que no alcanzaron la SVR con un régimen basado en Simeprevir en un estudio previo de Fase 2b mostraron que en 70% (16/23) de estos pacientes ya no se detectaron mutaciones emergentes después de una mediana de seguimiento de 88 semanas (rango 47-147 semanas). El impacto clínico a largo plazo de la emergencia o persistencia de substituciones asociadas con resistencia a Simeprevir es desconocido. Efecto de Polimorfismos de HCV Iniciales sobre la Respuesta del Tratamiento: Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre las substituciones (polimorfismos) de aminoácidos en NS3/4A iniciales naturales y los resultados del tratamiento. Los polimorfismos iniciales en NS3 en las posiciones 43, 80, 122, 155, 156, y/o 168, asociados con la actividad de Simeprevir reducida in vitro fueron generalmente infrecuentes (1.3%) en pacientes con infección por HCV del genotipo 1 en los estudios de Fase 2b y Fase 3 (n=2007), con la excepción de la substitución Q80K de resistencia de bajo nivel. La prevalencia observada del polimorfismo Q80K al inicio en la población general de los estudios de Fase 2b y Fase 3 fue de 14%, 30% en pacientes con el genotipo 1a de HCV y 0.5% en pacientes con el genotipo 1b de HCV. [La prevalencia del polimorfismo Q80K general en Australia/Nueva Zelanda, Europa, Norte y Sudamérica fue de 7% (n=11/155), 6% (n=76/1254), 34% (n=185/538) y 3% (n=2/60), respectivamente. La prevalencia del polimorfismo Q80K en pacientes con el genotipo 1a de HCV en Australia/Nueva Zelanda, Europa, Norte y Sudamérica fue de 7% (n=9/127), 19% (n=73/377), 48% (n=185/385) y 9% (n=2/22), respectivamente. La prevalencia del polimorfismo Q80K en pacientes con el genotipo 1b de HCV en Australia/Nueva Zelanda, Europa, Norte- y Sudamérica fue de 7% (n=2/28), 0.3% (n=3/877), 0% (n=0/153) y 0% (n=0/38), respectivamente.]. En el análisis combinado de los Estudios de Fase 3 C208 y C216, y en el Estudio HPC3007, la presencia de Q80K al inicio estuvo asociada con tasas de SVR mas bajas en el genotipo 1a de HCV en los pacientes tratados con Simeprevir comparados con los pacientes del genotipo 1a de HCV tratados con Simeprevir sin Q80K (Tabla 6).

En el análisis combinado de los Estudios C208 y C216, 63% de los pacientes infectados con el genotipo 1a de HCV tratados con Simeprevir (n=53/84) con polimorfismo Q80K al inicio tenían RNA de HCV no detectable a la semana 4 (Respuesta Virológica Rápida; RVR), y 79% de estos pacientes (n=42/53) alcanzaron la SVR12. Entre los pacientes del genotipo 1a tratados con Simeprevir con Q80K y RNA de HCV < 25 UI/mL detectable a la semana 4 (13%; n=11/84), 45% (n=5/11) alcanzaron la SVR12. En el estudio HPC3007, 43% de los pacientes infectados con HCV del genotipo 1a tratados con Simeprevir (n=13/30) con polimorfismo Q80K al inicio tenían RNA de HCV no detectable a la semana 4 (RVR), y 77% de estos pacientes (n=10/13) alcanzaron la SVR12. Entre los pacientes del genotipo 1a tratados con Simeprevir con Q80K y RNA de HCV < 25 UI/mL detectable a la semana 4 (40%; n=12/30), 33% (n=4/12) alcanzaron la SVR12. Resistencia Cruzada: Algunas de las substituciones detectadas de aminoácidos de NS3 emergentes del tratamiento en los pacientes tratados con Simeprevir que no alcanzaron la SVR en los estudios clínicos (por ejemplo, R155K) han demostrado que reducen la actividad anti-HCV de telaprevir, boceprevir, y otros PIs de NS3/4A. El impacto de la exposición previa a Simeprevir en pacientes que no alcanzaron la SVR sobre la eficacia de los regímenes de tratamiento basados en PI de NS3/4A de HCV no ha sido establecido. No se tienen datos clínicos sobre la eficacia de Simeprevir en pacientes con un historial de exposición a PIs de NS3/4A de telaprevir o boceprevir. Las variantes resistentes a Simeprevir estudiadas permanecieron susceptibles al nucleósido de HCV representativo y a los inhibidores de la polimerasa no análoga a nucleósido, e inhibidores de NS5A. Las variantes transportadoras de substituciones de aminoácidos confirieron susceptibilidad reducida a los inhibidores de NS5A (Y93C/H, L31F/V), inhibidores análogos a nucleósido (S96T) e inhibidores no análogos a nucleósido (C316N, M414I/L, P495A) permanecieron susceptibles a Simeprevir in vitro. Estudio clínico examinando el intervalo QT: El efecto de Simeprevir de 150 mg una vez al día y de 350 mg una vez al día por 7 días sobre el intervalo QT se evaluó en un estudio aleatorio, de doble anonimato, comparativo con placebo y control positivo (moxifloxacino 400 mg una vez al día), estudio cruzado de 4 pautas terapéuticas en 60 sujetos sanos. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc ya sea con la dosis recomendada de 150 mg una vez al día o la dosis supra terapéutica de 350 mg una vez al día. Estudios clínicos: La eficacia de Simeprevir en pacientes con infección por HCV del genotipo 1 se evaluó en dos estudios de Fase 3 en pacientes nuevos al tratamiento (Estudios C208 y C216), un estudio de Fase 3 en pacientes que tuvieron recidiva después de la terapia previa a base de interferón (Estudio HPC3007) y un estudio de Fase 2b en pacientes que fracasaron a la terapia previa con peginterferón y ribavirina (incluyendo recidivas previas, pacientes con respuesta parcial y nula) (Estudio C206). Además, se tiene disponibles datos de respuesta al tratamiento y de SVR preliminar de dos estudios de Fase 3 en curso en pacientes que son nuevos al tratamiento o fracasaron a la terapia previa: uno en pacientes con el genotipo 1 de HCV y co-infección por HIV-1, y uno en pacientes con infección por HCV del genotipo 4. Los pacientes con recidiva previa eran pacientes que tenían RNA de HCV no detectable al final de la terapia previa a base de interferón y RNA de HCV detectable durante el seguimiento; los pacientes con respuesta parcial previa fueron pacientes con una reducción en el tratamiento ≥ 2 log10en el RNA de HCV del valor inicial a la semana 12 y RNA de HCV detectable al final de la terapia previa con peginterferón y ribavirina; y los pacientes con respuesta nula eran pacientes con una reducción en el tratamiento < 2 log10en RNA de HCV a partir del valor inicial a la semana 12 durante la terapia previa con peginterferón y ribavirina. Los pacientes en estos estudios tenían enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis), RNA de HCV de al menos 10000 UI/mL, e histopatología hepática consistente con CHC. En los pacientes nuevos al tratamiento y con recidiva previa, la duración general del tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina en los estudios de Fase 3 fue guiada por la respuesta. En estos pacientes, la duración total planeada del tratamiento de HCV fue de 24 semanas si se cumplían los siguientes criterios de la terapia guiada por la respuesta (RGT) definidos en el protocolo: RNA de HCV < 25 UI/mL detectable o no detectable a la semana 4 Y RNA de HCV no detectable a la semana 12. Las concentraciones de RNA de HCV en plasma se midieron usando la prueba de HCV de Roche COBAS®TaqMan®(versión 2.0), para uso con el High Pure System (25 UI/mL LLOQ y 15 UI/mL límite de detección). Las reglas para suspensión del tratamiento para la terapia de HCV se usaron para asegurar que los pacientes con respuesta virológica en el tratamiento inadecuada descontinuaran el tratamiento de manera oportuna. La SVR (cura virológica) se definió como RNA no detectable a las 24 semanas después del final planeado del tratamiento en el estudio de Fase 2b y se definió como RNA de HCV < 25 UI/mL detectable o no detectable 12 semanas después de la terminación planeada del tratamiento en los estudios de Fase 3. Eficacia en adultos nuevos al tratamiento con infección por HCV del genotipo 1: La eficacia de Simeprevir en pacientes nuevos al tratamiento con infección por HCV del genotipo 1 se demostró en dos estudios aleatorios de doble anonimato, comparativo con placebo, de 2 grupos, multicéntricos, de Fase 3 (Estudio C208 [QUEST 1] y Estudio C216 [QUEST 2]). El diseño de ambos estudios fue similar. Los pacientes recibieron 12 semanas de tratamiento diario con 150 mg de Simeprevir o placebo, plus peginterferón alfa-2a (Estudios C208 y C216) o peginterferón alfa-2b (Estudio C216) y ribavirina, seguido por 12 o 36 semanas de terapia con peginterferón alfa y ribavirina en conformidad con los criterios RGT definidos en el protocolo del tratamiento. Pacientes en los grupos de control recibieron 48 semanas de peginterferón alfa-2a o -2b y ribavirina. En el análisis combinado de los Estudios C208 y C216, los 785 pacientes reclutados tenían una mediana de edad de 47 años (rango: 18 a 73 años); 56% eran varones; 91% eran blancos, 7% negros afroamericanos, 1% asiáticos, y 17% hispanos; 23% tenían un índice de masa corporal (BMI) ≥ 30 kg/m2; 78% tenían niveles de RNA de HCV >800000 UI/mL; 74% tenían una puntuación por fibrosis METAVIR de F0, F1 o F2, 16% con puntuación F3 por fibrosis METAVIR, y 10% con puntuación F4 de fibrosis METAVIR (cirrosis); 48% tenían genotipo 1a de HCV, y 51% genotipo 1b de HCV; 29% tenían genotipo IL28B CC, 56% genotipo IL28B CT, y 15% con genotipo IL28B TT. En el estudio C208, todos los pacientes recibieron peginterferón alfa-2a; en el Estudio C216, 69% de los pacientes recibieron peginterferón alfa-2a y 31% recibieron peginterferón alfa-2b. La proporción de pacientes que suspendieron todo el tratamiento debido a un evento adverso fue de 2% en el grupo de tratamiento con Simeprevir con peginterferón alfa y ribavirina comparado con el 1% en el grupo de tratamiento con placebo con peginterferón alfa y ribavirina. La suspensión de Simeprevir o placebo solos debido a un evento adverso fue de 1% en ambos grupos de tratamiento. La Tabla 7 muestra las tasas de respuesta en los pacientes adultos nuevos al tratamiento con infección por HCV del genotipo 1.

Ochenta por ciento (n=459/521) de los pacientes tratados con Simeprevir cumplieron con los criterios RGT definidos por el protocolo (RNA de HCV < 25 UI/mL detectable o no detectable a la semana 4 y RNA de HCV no detectable a la semana 12) por la duración del tratamiento reducida (24 semanas); en estos pacientes la tasa de SVR12 fue de 88%. Setenta y ocho por ciento (n=404/521) de pacientes tratados con Simeprevir tenían RNA de HCV no detectable a la semana 4 (RVR); en estos pacientes la tasa de SVR12 fue de 90%, mientras que 8% con RNA de HCV no detectable al final del tratamiento tenía recidiva viral. La proporción de los pacientes tratados con Simeprevir con RNA de HCV < 25 UI/mL detectable a la semana 4 fue de 13% (n=70/521); 67% alcanzó SVR12, en tanto que 23% con RNA de HCV no detectable al final del tratamiento tenía recidiva viral. Siete por ciento (n=35/521) de pacientes tratados con Simeprevir tenían RNA de HCV ≥ 25 UI/mL a la semana 4; en estos pacientes la tasa de SVR12 fue de 20%. En ambos estudios C208 y C216, la adición de Simeprevir a peginterferón alfa y ribavirina no incrementó la gravedad de la fatiga reportada por los pacientes, síntomas de depresión o alteraciones en las actividades en el trabajo y diarias mas allá de las que se observaron en pacientes tratados con peginterferón alfa y ribavirina solos. Adicionalmente, los pacientes tratados con Simeprevir habían reducido el tiempo con fatiga (semanas) y alteraciones en el trabajo y actividades diarias comparados con peginterferón alfa y ribavirina solos. Las tasas SVR12 fueron significativamente estadísticamente mayores para el grupo de tratamiento con Simeprevir comparado con el grupo de tratamiento con placebo por sexo, edad, raza, BMI, subtipo del genotipo HCV, RNA de HCV inicial (menor que o igual a 800000 UI/mL, mayor de 800000 UI/mL), puntuación de fibrosis METAVIR, y genotipo IL28B. La Tabla 8 muestra las tasas de SVR por puntuación de fibrosis METAVIR y genotipo IL28B.

Las tasas de SVR12 fueron significativamente estadísticamente mayores para pacientes que recibieron Simeprevir con peginterferón alfa-2a o peginterferón alfa-2b y ribavirina (88% y 78%, respectivamente) comparados con los pacientes que recibieron placebo con peginterferón alfa-2a o peginterferón alfa-2b y ribavirina (62% y 42%, respectivamente) (Estudio C216). Eficacia en adultos con infección por HCV genotipo 1 que fracasaron en terapia previa: Estudio HPC3007 (PROMISE) fue un estudio aleatorio, de doble anonimato, comparativo con placebo, de 2 grupos, multicéntricos, de Fase 3 en pacientes con infección por HCV del genotipo 1 que tuvieron recidiva en la terapia previa con interferón. Los pacientes recibieron 12 semanas tratamiento de una vez al día con 150 mg de Simeprevir o placebo, plus peginterferón alfa-2a y ribavirina, seguido por 12 o 36 semanas de terapia con peginterferón alfa-2a y ribavirina en conformidad con los criterios RGT definidos en el protocolo. Los pacientes en el grupo de control recibieron 48 semanas de peginterferón alfa-2a y ribavirina. Los 393 pacientes reclutados en el Estudio HPC3007 tenían una mediana de edad de 52 años (rango: 20 a 71 años); 66% eran hombres; 94% eran blancos, 3% negros afroamericanos, 2% asiáticos, y 7% hispánicos; 26% tenían un BMI ≥ 30 kg/m2; 84% tenían niveles de RNA de HCV >800000 UI/mL; 69% tenían puntuación por fibrosis METAVIR F0, F1 o F2, 15% puntuación por fibrosis METAVIR F3, y 15% puntuación por fibrosis METAVIR F4 (cirrosis); 42% tenían HCV de genotipo 1a, y 58% HCV de genotipo 1b; 24% tenían genotipo IL28B CC, 64% genotipo IL28B CT, y 12% genotipo IL28B TT. La terapia para HCV previa basada en interferón fue peginterferón alfa-2a/ribavirina (68%) o peginterferón alfa-2b/ribavirina (27%). La proporción de pacientes que suspendió todo el tratamiento debido a un evento adverso fue de 0.4% en el grupo de tratamiento con Simeprevir con peginterferón alfa y ribavirina comparado con ninguno en el grupo de tratamiento de placebo con peginterferón alfa y ribavirina. Ninguno de los pacientes suspendió Simeprevir solo debido a un evento adverso. La Tabla 9 muestra las tasas de respuesta para los grupos de tratamiento con Simeprevir y placebo en pacientes adultos con infección por HCV del genotipo 1 que tuvieron recidiva después de la terapia previa a base de interferón.

Noventa y tres por ciento (n=241/260) de los pacientes tratados con Simeprevir cumplieron con los criterios RGT definidos en el protocolo (RNA de HCV < 25 UI/mL detectable o no detectable a la semana 4 y RNA de HCV no detectable a la semana 12); en estos pacientes la tasa de SVR12 fue de 83%. Setenta y siete por ciento (n=200/260) de los pacientes tratados con Simeprevir tenían RNA de HCV no detectable a la semana 4 (RVR); en estos pacientes la tasa de SVR12 era de 87%, en tanto que 13% con RNA de HCV no detectable al final del tratamiento tenían recidiva viral. La proporción de pacientes tratados con Simeprevir con RNA de HCV < 25 UI/mL detectable a la semana 4 era de 18% (n=47/260); 60% alcanzó SVR12, mientras que 40% con RNA de HCV no detectable al final del tratamiento tenían recidiva viral. Cinco por ciento (n=12/260) de los pacientes tratados con Simeprevir tenían RNA de HCV ≥ 25 UI/mL a la semana 4; en estos pacientes la tasa de SVR12 era de 42%. En el Estudio HPC3007, los incrementos en la gravedad de la fatiga reportada por el paciente, síntomas de depresión y alteración el trabajo y actividades diarias fueron comparables en ambos grupos de tratamiento. Los incrementos fueron mayores en pacientes tratados con peginterferón alfa y ribavirina solos. Las tasas de SVR12 fueron significativamente estadísticamente mayores para el grupo de tratamiento con Simeprevir comparado con el grupo de tratamiento del placebo por sexo, edad, raza, BMI, subtipo de genotipo HCV, RNA de HCV inicial (menor o igual a 800000 UI/mL, mayor de 800000 UI/mL), terapia de HCV previa, puntuación por fibrosis METAVIR, y genotipo IL28B. La Tabla 10 muestra las tasas SVR por puntuación por fibrosis METAVIR y genotipo IL28B.

El estudio C206 (ASPIRE) fue un estudio aleatorio, de doble anonimato, comparativo con placebo, 7 grupos, de Fase 2b en pacientes con infección por HCV del genotipo 1, que fracasaron en la terapia previa con peginterferón alfa y ribavirina (incluyendo recidivas previas, pacientes con respuesta parcial o pacientes con respuesta nula). Los pacientes recibieron 12, 24 o 48 semanas de 100 mg o 150 mg de Simeprevir en combinación con 48 semanas de peginterferón alfa-2a y ribavirina, o 48 semanas de placebo en combinación con 48 semanas de peginterferón alfa-2a y ribavirina. Los 462 pacientes reclutados en el Estudio C206 tenían una mediana de edad de 50 años (rango: 20 a 69 años); 67% eran hombres; 93% eran blancos, 5% negros afroamericanos, y 2% asiáticos; 25% tenían un BMI ≥ 30 kg/m2; 86% tenían niveles de RNA de HCV >800000 UI/mL; 63% tenían puntuación por fibrosis METAVIR F0, F1 o F2, 19% puntuación por fibrosis METAVIR F3, y 18% puntuación por fibrosis METAVIR F4 (cirrosis); 41% tenían HCV del genotipo 1a, y 58% HCV del genotipo 1b; 18% tenían genotipo IL28B CC, 65% genotipo IL28B CT, y 18% genotipo IL28B TT (información disponible para 328 pacientes). Cuarenta por ciento de los pacientes tenían recidiva previa, 35% pacientes con respuesta parcial previa, y 25% pacientes con respuesta nula previa siguiendo la terapia previa con peginterferón alfa y ribavirina. Ciento diecinueve pacientes recibieron Simeprevir de 150 mg una vez al día (análisis combinado) de las cuales 66 pacientes recibieron Simeprevir por 12 semanas, y 66 pacientes recibieron placebo en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La proporción de pacientes que suspendieron todo el tratamiento debido a un evento adverso fue de 5% tanto en el grupo de tratamiento con Simeprevir de 150 mg por 12 semanas como del placebo; ninguno de los pacientes suspendió Simeprevir o placebo solos. La Tabla 11 muestra las tasas de respuesta para los grupos de tratamiento con Simeprevir y placebo en pacientes con respuestas parciales previas y pacientes con respuesta nula.

En el estudio C206, no se observaron diferencias relacionadas con el tratamiento en la gravedad de la fatiga reportada por el paciente. La fatiga se incrementó en una magnitud similar y regresó a sus niveles iniciales después de la semana 48 en todos los grupos de tratamiento. Las tasas de SVR24 fueron mayores en los pacientes tratados con Simeprevir comparados con los pacientes que recibieron placebo en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, independientemente del genotipo/subtipo de HCV, puntuación por fibrosis METAVIR, y genotipo IL28B. La Tabla 12 muestra las tasas SVR por puntuación por fibrosis METAVIR.

Eficacia a largo plazo en adultos con infección por HCV del genotipo 1: Los datos provisionales de un estudio en curso de seguimiento de 3 años (Estudio HPC3002) en pacientes que alcanzaron SVR con un régimen a base de Simeprevir en estudios de Fase 2b previos mostró que todos los pacientes (n=166) mantuvieron RNA de HCV no detectable durante una mediana de seguimiento de 16 meses. Eficacia en adultos con infección por HCV del genotipo 1 y co-infección por HIV-1: El estudio C212 es un estudio en curso sin anonimato, de un solo grupo de Fase 3 en pacientes con HIV-1 co-infectados con HCV del genotipo 1 que son nuevos al tratamiento o que fracasaron previamente a la terapia contra HCV con peginterferón alfa y ribavirina (incluyendo recidivas previas, pacientes con respuestas parciales o nulas previas). Los pacientes nuevos al tratamiento no cirróticos o pacientes con recidiva previa recibieron 12 semanas de tratamiento diario una vez al día con 150 mg de Simeprevir plus peginterferón alfa-2a y ribavirina, seguido por 12 o 36 semanas de terapia con peginterferón alfa-2a y ribavirina en conformidad con los criterios RGT definidos en el protocolo. Los pacientes sin respuesta previa (respuesta parcial y nula) y todos los pacientes cirróticos (puntuación por fibrosis METAVIR F4) recibieron 36 semanas de peginterferón alfa-2a y ribavirina después de un inicial de 12 semanas de Simeprevir en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina. Los 106 pacientes reclutados tenían una mediana de edad de 48 años (rango: 27 a 67 años); 85% eran hombres; 82% eran blancos, 14% negros afroamericanos, 1% asiáticos, y 6% hispanos; 12% tenían un BMI ≥ 30 kg/m2; 86% tenían niveles de RNA de HCV >800000 UI/mL; 68% tenían una puntuación por fibrosis METAVIR F0, F1 o F2, 19% una puntuación por fibrosis METAVIR F3, y 13% una puntuación por fibrosis METAVIR F4; 82% tenían HCV de genotipo 1a, y 17% HCV de genotipo 1b; 27% tenían genotipo IL28B CC, 56% genotipo IL28B CT, y 17% genotipo IL28B TT; 50% (n=53) eran pacientes nuevos al tratamiento de HCV, 14% (n=15) pacientes con recidiva previa, 9% (n=10) pacientes con respuesta parcial previa, y 26% (n=28) pacientes con respuesta nula. Ochenta y ocho por ciento (n=93) de los pacientes estuvieron en terapia antirretroviral muy activa (HAART), con inhibidores de transcriptasa inversas análoga a nucleósido y el inhibidor de integrasa raltegravir siendo el más antirretroviral HIV más comúnmente usado. La mediana inicial de los niveles de RNA de HIV-1 y conteo celular CD4+ en pacientes no en HAART fue de 4.18 log10copias/mL (rango: 1.3-4.9 log10copias/mL) y 677 x 106células/L (rango: 489-1076 x 106células/L), respectivamente. La mediana inicial del conteo celular CD4+ en pacientes en HAART fue de 561 x 106células/mL (rango: 275-1407 x 106células/mL). Al momento del análisis de este estudio en curso, 91% de los pacientes (n=96) completó el tratamiento con Simeprevir y 48% de los pacientes (38 pacientes nuevos al tratamiento y 13 pacientes con recidiva previa) completaron todo el tratamiento. En los pacientes que cumplieron los criterios RGT definidos en el protocolo y recibieron 24 semanas de tratamiento total, las tasas de SVR4 y SVR12 fueron de 86% (n=30/35) y 77% (n=10/13), respectivamente. Seis pacientes nuevos al tratamiento y 1 paciente con recidiva previa están aún en tratamiento. Ocho de 10 pacientes con respuesta parcial previa (80%) y 19 de 28 pacientes con respuesta nula previa (68%) están aún en tratamiento. Ninguno de los pacientes tenía fracaso virológico de HIV definido como RNA de HIV-1 confirmado ≥ 200 copias/mL después de < 50 copias/mL previo. Eficacia en adultos con infección por HCV del genotipo 4: El estudio HPC3011 (RESTORE) es un estudio en curso sin anonimato, de un solo grupo de Fase 3 en pacientes con infección por HCV del genotipo 4 que son nuevos al tratamiento o que fracasaron a terapia previa con peginterferón alfa y ribavirina (incluyendo pacientes con recidiva previa, pacientes con respuesta parcial o pacientes con respuesta parcial o nula). Pacientes nuevos al tratamiento o pacientes con recidiva previa recibieron tratamiento una vez al día con 150 mg de Simeprevir plus peginterferón alfa-2a y ribavirina por 12 semanas, seguido por 12 o 36 semanas de terapia con peginterferón alfa-2a y ribavirina en conformidad con los criterios RGT definidos en el protocolo. Los pacientes sin respuesta previa (parcial y nula) recibieron tratamiento una vez al día con 150 mg de Simeprevir plus peginterferón alfa-2a y ribavirina por 12 semanas, seguido por 36 semanas de peginterferón alfa-2a y ribavirina. Los 107 pacientes reclutados con HCV del genotipo 4 tenían una mediana de edad de 49 años (rango: 27 a 69 años); 79% eran hombres; 72% eran blancos, 28% negros afroamericanos, y 7% hispanos; 14% tenían un BMI ≥ 30 kg/m2; 60% tenían niveles de RNA de HCV >800000 UI/mL; 57% tenían puntuación por fibrosis METAVIR F0, F1 o F2, 14% con puntuación por fibrosis METAVIR F3, y 29% con puntuación por fibrosis METAVIR F4; 8% tenían genotipo IL28B CC, 58% genotipo IL28B CT, y 35% genotipo IL28B TT 33% (n=35) eran nuevos al tratamiento de HCV, 21% (n=22) pacientes con recidiva previa, 9% (n=10) pacientes con respuesta parcial previa, y 37% (n=40) pacientes con respuesta nula previa. Al momento del análisis de este estudio en curso, 80% de los pacientes (n=86) completó el tratamiento con Simeprevir y 19% de los pacientes (11 pacientes nuevos al tratamiento y 9 pacientes con recidiva previa) completaron todo el tratamiento. En los pacientes que cumplieron los criterios RGT definidos en el protocolo y recibieron 24 semanas de tratamiento total, las tasas de SVR4 y SVR12 fueron de 90% (n=18/20) y 78% (n=7/9), respectivamente. Veintitrés pacientes nuevos al tratamiento y 12 pacientes con recidiva previa aún están en tratamiento. Todos los 10 pacientes con respuesta parcial previa (100%) y 34 de 40 con respuesta nula previa (85%) están aún en tratamiento. Propiedades Farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de Simeprevir han sido evaluadas en sujetos adultos sanos y en pacientes adultos infectados por HCV. La Cmaxen plasma y el área bajo la curva de la curva de concentración plasmática en tiempo (AUC) se incrementó más de la dosis proporcional después de dosis múltiples entre 75 mg y 200 mg una vez al día, con acumulación ocurriendo después de dosis repetidas. El estado de equilibrio se alcanzó después de 7 días con la dosis de una vez al día. La exposición plasmática de Simeprevir (AUC) en pacientes infectados por HCV fue aproximadamente 2 a 3 veces mayor comparada con la observada en sujetos sanos. La Cmaxen plasma y el AUC de Simeprevir fueron similares durante la co-administración de peginterferón alfa y ribavirina comparada con la administración de Simeprevir solo. Absorción: Simeprevir es biodisponible oralmente. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) son típicamente alcanzadas entre 4 a 6 horas post dosis. La administración de Simeprevir con alimento a sujetos sanos incrementó la biodisponibilidad relativa (AUC) en 61% y 69% después de un desayuno alto en grasa, alto en calorías (928 kcal) y un desayuno calórico normal (533 kcal), respectivamente, y retardó la absorción por 1 hora y 1.5 horas, respectivamente. Los experimentos In vitro con células Caco-2 humanas indicaron que Simeprevir es un substrato de P-gp. Para información sobre el potencial de inhibición de Simeprevir sobre los transportadores, ver Interacciones. Distribución: Simeprevir se fija extensamente a las proteínas plasmáticas ( >99.9%), principalmente a albúmina y, en menor magnitud, a la glucoproteína ácida alfa 1. La fijación a proteínas plasmáticas no significativamente alterada en pacientes con alteración renal o hepática. En animales, Simeprevir es extensamente distribuido a los tejidos intestinales y hepáticos (relación hígado: sangre de 29:1 en rata). Metabolismo: Simeprevir es metabolizado en el hígado. Los experimentos In vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que Simeprevir principalmente sufre metabolismo oxidativo por el sistema CYP3A hepático. El involucramiento de CYP2C8 y CYP2C19 no se puede excluir. Para información sobre los efectos de los inhibidores o inductores de CYP sobre la farmacocinética de Simeprevir y la información sobre el potencial de inhibición de Simeprevir sobre las enzimas CYP, ver Interacciones. Después de una sola administración oral de 200 mg de 14C-Simeprevir a sujetos sanos, la mayoría de la radiactividad en plasma (hasta 98%) fue representada por el fármaco sin cambio y una pequeña parte de la radiactividad en plasma estuvo relacionada con metabolitos (ninguno siendo metabolito principal). Los metabolitos identificados en las heces se formaron vía oxidación en la fracción macrocíclica de la fracción aromática o de ambos y por O-des-metilación seguida por oxidación. Eliminación: La eliminación de Simeprevir ocurre vía excreción biliar. La depuración renal juega un rol insignificante en su eliminación. Después de una sola administración oral de 200 mg de 14C-Simeprevir a sujetos sanos, en promedio 91% de la radiactividad total se recuperó en las heces. Menos del 1% de la dosis administrada se recuperó en la orina. El Simeprevir sin cambio en las heces representó en promedio 31% de la dosis administrada. La semivida de eliminación terminal de Simeprevir fue de 10 a 13 horas en sujetos sanos y de 41 horas en pacientes infectados por HCV recibiendo 200 mg de Simeprevir. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos (por debajo de 18 años de edad): No se han llevado a cabo estudios que caractericen la farmacocinética de Simeprevir en pacientes pediátricos. Pacientes ancianos (por arriba de 65 años de edad): Se tiene poca información sobre el uso de Simeprevir en pacientes mayores de 65 años. La edad (18-73 años) no tiene efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de Simeprevir en base a un análisis de población farmacocinético de pacientes infectados con HCV tratados con Simeprevir. No se requiere ajuste de dosis de Simeprevir en pacientes ancianos (ver Dosificación). Alteración Renal: La eliminación renal de Simeprevir es despreciable. Comparado con sujetos sanos con función renal normal (clasificada usando la fórmula eGFR de Modificación Renal de Dieta en Enfermedad Renal [MDRD]; eGFR ≥ 80 mL/min), la media de AUC en estado de equilibrio de Simeprevir fue 62% mayor en sujetos con alteración renal grave (eGFR por debajo de 30 mL/min). En un análisis farmacocinético de población de pacientes infectados por HCV con alteración renal leve a moderada tratados con Simeprevir de 150 mg una vez al día, la depuración de creatinina no se encontró que influenciara en los parámetros farmacocinéticos de Simeprevir. No se espera por lo tanto que la alteración renal tenga un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a Simeprevir, y no se necesita un ajuste de la dosis de Simeprevir en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave. La seguridad y eficacia de Simeprevir no ha sido estudiada en pacientes infectados por HCV con alteración renal grave o enfermedad renal terminal, incluyendo pacientes que requieren diálisis (ver Dosificación). Como Simeprevir se fija fuertemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado de manera significativa por la diálisis. Consultar la información para prescribir respectiva para peginterferón alfa y ribavirina respecto al uso en pacientes con alteración renal. Deterioro hepático: Simeprevir es metabolizado principalmente por el hígado. La exposición plasmática a Simeprevir en pacientes infectados con HCV fue casi 2 a 3 veces más alta que la observada en sujetos sanos. Comparado con sujetos sanos con función hepática renal, la media en estado de equilibrio de AUC de Simeprevir fue 2.4 veces mayor en sujetos sin infección por HCV con deterioro hepático moderado (Clase B Child-Pugh) y 5.2 veces mayor en sujetos sin infección por HCV con deterioro hepático grave (Clase C Child-Pugh). No es necesario un ajuste de la dosis de Simeprevir en pacientes con deterioro hepático leve o moderado; no se puede dar una recomendación de dosis para pacientes con deterioro hepático grave (Clase C Child-Pugh). La seguridad y eficacia de Simeprevir no ha sido estudiada en pacientes infectados por HCV con deterioro hepático moderado o grave (Child-Pugh Clase B o C) (ver Dosificación). En base al análisis farmacocinético de la población de pacientes infectados por HCV tratados con Simeprevir, el estadio de fibrosis hepática no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Simeprevir. Consultar la información para prescribir respectiva para peginterferón alfa y ribavirina respecto al uso en pacientes con deterioro hepático. Otras poblaciones: No es necesario un ajuste de dosis en base al género, peso corporal o índice de masa corporal. Estas características no tienen efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Simeprevir en base al análisis farmacocinético de la población de pacientes infectados por HCV tratados con Simeprevir. Pacientes co-infectados con HIV-1: Los parámetros farmacocinéticos de Simeprevir fueron comparables entre los pacientes con infección por HCV con genotipo 1 con o sin co-infección por HIV-1. Raza: No es necesario un ajuste de la dosis en base a la raza. Las estimaciones farmacocinéticas de la población de la exposición de Simeprevir fueron comparables entre los pacientes caucásicos y negros afroamericanos infectados por HCV. De las comparaciones del estudio cruzado en sujetos sanos y pacientes infectados por HCV, la exposición plasmática de Simeprevir en asiáticos estuvo en un rango entre 20% menor hasta 2.4 veces mayor con los caucásicos. En los estudios de Fase 3 con OLYSIOTM150 mg una vez al día, la exposición en plasma de Simeprevir en pacientes asiáticos estuvo dentro del rango observado en pacientes no asiáticos. Sin embargo, la exposición media en estos pacientes (n=14) fue 3.4 veces mayor que en la población acumulada de la Fase 3. Debido a los datos limitados, deben considerarse con cuidado los riesgos y beneficios potenciales de OLYSIOTMantes de usarlo en pacientes provenientes de Asia oriental. Información no clínica: En perros, Simeprevir estuvo asociado con necrosis hepatocelular multifocal reversible con incrementos asociados en ALT, AST, fosfatasa alcalina y/o bilirrubina. Este efecto se observó a exposiciones sistémicas mayores (11 veces) que aquellas en humanos a la dosis recomendada de 150 mg una vez al día. Simeprevir in vitro irritó muy levemente a los ojos. In vitro, Simeprevir indujo una respuesta fototóxica después de la exposición UVA. Simeprevir no fue irritante a la piel de conejo, y no es probable que cause sensibilización de la piel. No hubo efectos adversos de Simeprevir en funciones vitales (cardiaca, respiratoria y del sistema nervioso central) en estudios con animales. Carcinogenicidad y Mutagenicidad: Simeprevir no fue genotóxico en una serie de pruebas in vitro e in vivo. No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con Simeprevir. Toxicología Reproductiva: Simeprevir no tuvo efecto sobre la fertilidad, las capacidades reproductivas, el desarrollo embrio-fetal, y pre- y postnatal en ratas a una exposición sistémica similar a la observada en humanos a la dosis recomendada de 150 mg una vez al día, o en el desarrollo embrio-fetal en ratones a exposiciones 4 veces mayores que aquella observada en humanos a la dosis recomendada de 150 mg una vez al día. En ratas preñadas, las concentraciones de Simeprevir en placenta, hígado fetal y feto fueron más bajas comparadas con aquellas observadas en la sangre. Cuando se administra a ratas lactantes, Simeprevir se detectó en plasma de ratas lactantes probablemente debido a la excreción de Simeprevir vía la leche.

Indicaciones.

Simeprevir está indicado para el tratamiento de hepatitis crónica C (CHC) infección genotipo 1 o genotipo 4, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis) con o sin co-infección por el virus 1 de la inmunodeficiencia humana (HIV-1) quienes son pacientes sin tratamiento previo o que han fracasado en terapia de interferón previa (pegilado o no-pegilado) con o sin ribavirina (ver Estudios Clínicos).

Dosificación.

Simeprevir debe ser administrado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Para instrucciones de la dosis para peginterferón alfa y ribavirina, consultar la información para prescribir para estos medicamentos. Dosis - Adultos (≥ 18 años): La dosis recomendada de Simeprevir es de 150 mg una vez al día por 12 semanas, tomada con alimento. En todos los pacientes, el tratamiento con Simeprevir se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse por 12 semanas. Se deben evaluar las concentraciones de RNA del Virus de la Hepatitis C (HCV) a la semana 4 del tratamiento para determinar la duración del tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina. La duración recomendada del tratamiento con Simeprevir, peginterferón alfa y ribavirina se presenta en la Figura 1. Consultar la Tabla 1 para las reglas de suspensión del tratamiento. Los pacientes sin tratamiento previo y pacientes con recidiva previa con RNA de HCV no detectable a la semana 4 del tratamiento reciben un adicional a las 12 semanas de peginterferón alfa y ribavirina después de completar las 12 semanas de tratamiento con Simeprevir, peginterferón alfa y ribavirina (duración total del tratamiento de 24 semanas). En los pacientes sin tratamiento previo y con recidiva previa con RNA de HCV < 25 IU/mL detectable a la semana 4 de tratamiento, se recomienda un adicional a las 36 semanas de peginterferón alfa y ribavirina después de completar las 12 semanas de tratamiento con Simeprevir, peginterferón alfa y ribavirina (duración total del tratamiento de 48 semanas). Se puede considerar la reducción del tratamiento total de 24 semanas con peginterferón alfa y ribavirina en ciertos pacientes, como aquellos con el genotipo IL28BCC sin fibrosis/cirrosis en puente (ver Estudios Clínicos). Los pacientes sin respuesta previa (incluyendo con pacientes con respuesta parcial y nula) con RNA de no detectable o RNA de HCV < 25 UI/mL detectable a la semana 4 del tratamiento reciben un adicional a las 36 semanas de peginterferón alfa y ribavirina después de completar las 12 semanas de tratamiento con Simeprevir, peginterferón alfa y ribavirina (duración total del tratamiento de 48 semanas).

Suspensión del tratamiento en pacientes con respuesta virológica en el tratamiento inadecuada: Es poco probable que los pacientes con respuesta virológica en el tratamiento inadecuada alcancen una respuesta virológica sostenida (SVR), por lo tanto se recomienda la suspensión del tratamiento en estos pacientes. Los umbrales de RNA de HCV que desencadenan la suspensión del tratamiento (es decir, reglas de suspensión del tratamiento) se presentan en la Tabla 1.

Si se suspenden peginterferón alfa o ribavirina por alguna razón, Simeprevir debe también ser suspendido. Ajuste de dosis o interrupción del tratamiento de Simeprevir: Para prevenir el fracaso del tratamiento, la dosis de Simeprevir debe reducirse o interrumpirse. Si el tratamiento con Simeprevir se discontinúa debido a reacciones adversas o respuesta virológica en el tratamiento inadecuada, el tratamiento con Simeprevir no se debe reiniciar. Ajuste de dosis o interrupción del tratamiento de peginterferón alfa y/o ribavirina: Si las reacciones adversas, potencialmente relacionadas a peginterferón alfa y/o ribavirina, requieren ajuste de la dosis o interrupción ya sea del producto medicinal, consultar las instrucciones detalladas en la información para prescribir respectiva para estos productos medicinales. Dosis omitidas: Si una dosis de Simeprevir es omitida y el paciente se recuerda en un lapso de 12 horas del tiempo de dosis usual, el paciente deberá tomar la dosis omitida de Simeprevir con alimento tan pronto como sea posible y luego tomar la siguiente dosis de Simeprevir a un tiempo programado regularmente. Si una dosis de Simeprevir es omitida por más de 12 horas después del tiempo de dosis usual, el paciente no deberá tomar la dosis omitida de Simeprevir, y deberá continuar la dosis de Simeprevir con alimento al tiempo programado regularmente. Poblaciones especiales: Pediátrica (por debajo de 18 años de edad): No se ha establecido la seguridad y eficacia de Simeprevir en pacientes pediátricos. Ancianos (por arriba de 65 años de edad): Se tienen pocos datos de la seguridad y eficacia de Simeprevir en pacientes mayores de 65 años. No se requiere ajuste de dosis de Simeprevir en pacientes ancianos (ver Propiedades Farmacocinéticas). Alteración Renal: No se requiere ajuste de la dosis de Simeprevir en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave (ver Propiedades Farmacocinéticas). La seguridad y eficacia de Simeprevir no ha sido estudiada en pacientes infectados con HCV con alteración renal grave (depuración de creatinina por debajo de 30 mL/min) o enfermedad renal terminal, incluyendo los pacientes que requieren diálisis. Simeprevir se fija fuertemente a las proteínas, por lo tanto es poco probable que la diálisis dé como resultado una eliminación significativa de Simeprevir (ver Propiedades Farmacocinéticas). Consultar la información para prescribir respectiva para peginterferón alfa y ribavirina respecto al uso en pacientes con alteración renal. Deterioro hepático: No se requiere ajuste de dosis de Simeprevir en pacientes con deterioro hepático leve o moderado (Child-Pugh Clase A o B); no se puede dar una recomendación de ajuste de dosis para pacientes con deterioro hepático grave (Child-Pugh Clase C) (ver Propiedades Farmacocinéticas). La seguridad y eficacia de Simeprevir no ha sido estudiada en pacientes infectados con HCV con deterioro hepático moderado o grave (Child-Pugh Clase B o C). Consultar la información para prescribir respectiva para peginterferón alfa y ribavirina los cuales están contraindicados en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh Clase B o C). Raza: Debido a los datos limitados, deben considerarse con cuidado los riesgos y beneficios potenciales de OLYSIOTM150 mg antes de usarlos en pacientes de Asia oriental (véase Propiedades farmacocinéticas). Co-infección del Virus del Tipo 1 de inmunodeficiencia humana (HIV-1): No se requiere ajuste de dosis de Simeprevir en pacientes con HCV genotipo 1 o genotipo 4 en co-infección con HIV-1 (ver Reacciones Adversas, Estudios Clínicos, Propiedades Farmacocinéticas). Para información sobre interacciones con agentes antirretrovirales, ver Interacciones. Administración: Simeprevir se deberá tomar oralmente una vez al día con alimento. El tipo de alimento no afecta la exposición a Simeprevir (ver Propiedades Farmacocinéticas). La cápsula se deberá tragar entera. Simeprevir se debe usar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Para las instrucciones de dosis de peginterferón alfa y ribavirina, ver la información para prescribir respectiva.

Contraindicaciones.

Contraindicaciones a peginterferón alfa y ribavirina también aplican al tratamiento de combinación con Simeprevir. Consultar la información para prescribir respectiva para una lista de las contraindicaciones para peginterferón alfa y ribavirina.

Reacciones adversas.

Simeprevir debe ser administrado con peginterferón alfa y ribavirina. Consultar a la información para prescribir de peginterferón alfa y ribavirina respecto a sus reacciones adversas respectivas. A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas con eventos adversos que se consideraron razonablemente asociados con el uso de Simeprevir en base a la evaluación exhaustiva de la información del evento adverso disponible. Una relación causal con Simeprevir no puede ser establecida fiablemente en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos son llevados a cabo bajo condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. El perfil de seguridad general de Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes con infección por HCV genotipo 1 que eran nuevos al tratamiento o que fracasaron antes en la terapia con interferón con o sin ribavirina se basó en datos acumulados de 2 estudios clínicos de Fase 2b (Estudios C205 y C206) y 3 estudios clínicos de Fase 3 (Estudios C208, C216 y HPC3007). Los datos acumulados de los estudios de Fase 2b y Fase 3 incluyeron 1486 pacientes que recibieron Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (de los cuales 924 pacientes recibieron Simeprevir de 150 mg una vez al día por 12 semanas) y 540 pacientes que recibieron placebo con peginterferón alfa y ribavirina. La Tabla 3 enlista las reacciones adversas de gravedad al menos moderada (≥ Grado 2) reportadas en pacientes durante las 12 semanas de tratamiento con Simeprevir de 150 mg una vez al día o el placebo en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en los 3 estudios de Fase 3 combinados (Estudios C208, C216 y HPC3007). Las reacciones adversas se enlistan por clase de órgano o sistema (SOC) y frecuencia. No se identificaron reacciones adversas adicionales en los otros estudios clínicos. En los datos de seguridad combinados de Fase 3, la mayoría de las reacciones adversas reportadas durante las 12 semanas de tratamiento con Simeprevir fueron de Grado 1 a 2 en gravedad. Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 se reportaron en 2.8% de los pacientes que recibieron Simeprevir con peginterferón alfa y ribavirina versus 0.5% de los pacientes que recibieron el placebo con peginterferón alfa y ribavirina. Se reportaron reacciones adversas graves en 0.3% de los pacientes tratados con Simeprevir y en ninguno de los pacientes que recibieron el placebo con peginterferón alfa y ribavirina. La suspensión de Simeprevir o el placebo debido a reacciones adversas ocurrió en 0.9% y 0.3% de los pacientes que recibieron Simeprevir con peginterferón alfa y ribavirina y pacientes que recibieron placebo con peginterferón alfa y ribavirina, respectivamente.

Erupción y prurito: Durante las 12 semanas de tratamiento con Simeprevir, se observaron erupción y prurito en 21.8% y 21.9% de los pacientes tratados con Simeprevir, comparado con 16.6% y 14.6% en pacientes tratados con placebo, peginterferón alfa y ribavirina, respectivamente (todos lo grados; Fase 3 acumulada). La mayoría de los eventos de erupción y prurito en pacientes tratados con Simeprevir fueron de gravedad leve a moderada (Grado 1 o Grado 2). La erupción de Grado 3 o prurito ocurrieron en 0.5% y 0.1% de los pacientes tratados con Simeprevir, respectivamente. No hubo reportes de erupción o prurito Grado 4. La suspensión de Simeprevir debido a erupción o prurito ocurrió en 0.8% y 0.1% de los pacientes tratados con Simeprevir, comparado con 0.3% y ningún paciente tratado con placebo, peginterferón alfa y ribavirina, respectivamente. Bilirrubina elevada en sangre: Durante las 12 semanas de tratamiento con Simeprevir, se reportó 'bilirrubina elevada en sangre' en 7.4% de los pacientes tratados con Simeprevir, comparado con 2.8% en pacientes tratados con el placebo, peginterferón alfa y ribavirina (todos los grados; Fase 3 acumulada). En 2% y 0.3% de los pacientes tratados con Simeprevir se reportó 'bilirrubina elevada en sangre' Grado 3 o Grado 4, respectivamente (Estudios de Fase 3 combinados). La suspensión de Simeprevir debido a 'bilirrubina elevada en sangre' fue rara (0.1%; n=1). Las elevaciones en bilirrubina directa e indirecta fueron en su mayoría de gravedad leve a moderada y fueron reversibles. Las elevaciones de bilirrubina no estuvieron generalmente asociadas con elevaciones en transaminasas hepáticas y son atribuidas a la disminución en la eliminación de bilirrubina relacionada a la inhibición de los transportadores de hepatocitos OATP1B1 y MRP2 por Simeprevir. Estos cambios no son considerados como clínicamente relevantes. Reacciones de fotosensibilidad: Durante las 12 semanas de tratamiento con Simeprevir, se reportaron reacciones de fotosensibilidad en 4.7% de los pacientes tratados con Simeprevir comparado con el 0.8% en pacientes tratados con el placebo, peginterferón alfa y ribavirina (todos los grados; Fase 3 acumulada). La mayoría de las reacciones de fotosensibilidad en los pacientes tratados con Simeprevir fueron de gravedad leve a moderada (Grado 1 o 2); 0.1% de los pacientes tratados con Simeprevir experimentaron reacciones de fotosensibilidad Grado 3. No hubo reacciones de fotosensibilidad Grado 4 reportadas. Ninguno de los pacientes suspendió el tratamiento debido a reacciones de fotosensibilidad. Anormalidades de Laboratorio: No hubo diferencias en hemoglobina, neutrófilos o plaquetas entre ambos grupos de tratamiento. Las anormalidades de laboratorio emergentes del tratamiento que se observaron a una incidencia mayor en los pacientes tratados con Simeprevir que en los pacientes tratados con placebo, peginterferón alfa y ribavirina se proporcionan en la Tabla 4.

Información adicional sobre poblaciones especiales: Pacientes co-infectados con HIV-1: El perfil de seguridad de Simeprevir es comparable en pacientes con infección HCV genotipo 1 (N=106) y sin co-infección por HIV-1. Seguridad en adultos con infección por HCV genotipo 4: El perfil de seguridad de Simeprevir es comparable en pacientes con infección por HCV genotipo 4 (N=107) e infección del genotipo 1.

Advertencias.

General: Simeprevir no se debe administrar como monoterapia. Simeprevir debe ser prescrita en combinación tanto con peginterferón alfa y ribavirina. La información para prescribir para peginterferón alfa y ribavirina debe por lo tanto ser consultada antes de iniciar la terapia con Simeprevir. La seguridad y eficacia de Simeprevir en combinación con productos medicinales anti-HCV diferentes a peginterferón y ribavirina no ha sido establecida. Advertencias y precauciones relacionadas a peginterferón alfa y ribavirina también aplican al tratamiento de combinación con Simeprevir. Requerimientos de Embarazo y Anticoncepción: Debido a que Simeprevir debe ser usado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, las contraindicaciones y advertencias respecto al embarazo y anticoncepción aplicables a aquellos medicamentos también aplican al tratamiento de combinación con Simeprevir. Ribavirina puede causar defectos al nacer y/o muerte del feto expuesto. Por lo tanto, se debe tener extremo cuidado para evitar el embarazo en pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con compañeras en edad fértil (ver Embarazo, Lactancia y Fertilidad). Consultar también a la información para prescribir para ribavirina. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con compañeras en edad fértil deben usar dos formas efectivas anticonceptivas durante el tratamiento y después de completar el tratamiento por una duración que esté especificada en la información para prescribir para ribavirina (ver Embarazo, Lactancia y Fertilidad). Fotosensibilidad: Se han observado reacciones de fotosensibilidad (en su mayoría leves o moderadas) con OLYSIOTMcombinado con peginterferón alfa y ribavirina (véase Reacciones adversas). Usar las medidas adecuadas para protección solar durante el tratamiento con OLYSIOTM. Evitar la exposición excesiva al Sol y el uso de dispositivos de bronceado durante el tratamiento con OLYSIOTM. Pruebas de Laboratorio: Las concentraciones de RNA de HCV se deberán monitorear a las semanas 4 y 12 y según esté indicado clínicamente (ver también las guías para la duración del tratamiento y reglas de suspensión; Dosificación). Se recomienda usar un ensayo cuantitativo sensible para RNA de HCV para el monitoreo de las concentraciones de RNA de HCV durante el tratamiento. Consultar la información para prescribir de peginterferón alfa y ribavirina para los requerimientos de análisis de laboratorio iniciales, en el tratamiento y post-tratamiento incluyendo hematología, bioquímica (incluyendo enzimas hepáticas y bilirrubina), y requerimientos de prueba de embarazo. Uso en pacientes que han fracasado en terapia previa con antivirales de acción directa contra HCV: La seguridad y eficacia de Simeprevir no ha sido estudiada en pacientes que han fracasado con terapia previa con Simeprevir u otros antivirales de acción directa contra HCV. Uso en pacientes con otros genotipos HCV: Los datos clínicos son insuficientes para soportar el uso de Simeprevir en pacientes con genotipos HCV 2, 3, 5 o 6.

Interacciones.

La co-administración de Simeprevir con sustancias que inducen o inhiben moderadamente o fuertemente al citocromo P450 3A (CYP3A) no está recomendada ya que esto puede dar lugar a una exposición significativamente mas baja o mayor de Simeprevir, respectivamente. Para información sobre interacciones con medicamentos, ver Interacciones. Co-infección con el Virus de la Hepatitis B (HBV): La seguridad y eficacia de Simeprevir solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para el tratamiento de la infección por HCV en pacientes co-infectados con HBV no ha sido estudiada. Trasplante de órganos: La seguridad y eficacia de Simeprevir solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina no ha sido estudiada en pacientes con trasplante de órganos. Interacciones. Evaluación de interacciones In vitro: La enzima primaria involucrada en la biotransformación de Simeprevir es CYP3A (ver Propiedades Farmacocinéticas) y pueden ocurrir efectos clínicamente relevantes de otros medicamentos sobre la farmacocinética de Simeprevir vía CYP3A. Simeprevir no induce a CYP1A2 o CYP3A4 en hepatocitos humanos. Estudios In vitro muestran que Simeprevir es un inhibidor moderado de CYP2A6, CYP2C8 y CYP2D6 (valores IC50>32 mg/mL) y un inhibidor leve de CYP2C19 y CYP3A (valores IC50>64 mg/mL). Simeprevir no es un inhibidor clínicamente relevante de la actividad de la enzima catepsina A (IC50>37 mg/mL). Los experimentos In vitro muestran que Simeprevir es un substrato para los transportadores del fármaco P-glucoproteína (P-gp), MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 y OATP1B3. Simeprevir inhibe los transportadores de la captación OATP1B1 y NTCP y los transportadores de salida P-gp/MDR1, MRP2 y BSEP. OATP1B1 y MRP2 están involucrados en el transporte de bilirrubina dentro de y fuera de los hepatocitos. Evaluación de interacciones In vivo: Se llevaron a cabo estudios de interacción medicamentosa específicos para investigar los efectos de los inhibidores o inductores de las enzimas CYP sobre la farmacocinética de Simeprevir. La co-administración de Simeprevir con inhibidores moderados o fuertes de CYP3A puede incrementar significativamente la exposición del plasma a Simeprevir, mientras que la co-administración con inductores moderados o fuertes de CYP3A puede reducir significativamente la exposición del plasma a Simeprevir y dar lugar a una pérdida de eficacia (ver Tabla 2). Por lo tanto, la co-administración de Simeprevir con sustancias que inhiben o inducen moderadamente o fuertemente a CYP3A no está recomendada (ver Advertencias). Se llevó a cabo un estudio de interacción medicamentosa en sujetos sanos para evaluar los efectos de Simeprevir en diferentes enzimas CYP vía la administración simultánea de substratos para CYP1A2 (cafeína, oralmente), CYP2C9 (warfarina, oralmente), CYP2C19 (omeprazol, oralmente), CYP2D6 (dextrometorfano, oralmente) y CYP3A4 (midazolam, administrado oralmente e intravenosamente para investigar el efecto sobre la actividad intestinal y hepática de CYP3A, respectivamente). Simeprevir no afecta a CYP2C9; la inhibición de CYP2C19 y CYP2D6 observada in vitro no se observa in vivo. Simeprevir inhibe levemente la actividad de CYP1A2 y la actividad intestinal de CYP3A4, aunque no afecta la actividad hepática de CYP3A4. La co-administración de Simeprevir con fármacos que son principalmente metabolizados por CYP3A4 puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos (ver Tabla 2). Un estudio de interacción medicamentosa en sujetos sanos mostró que la co-administración de digoxina o rosuvastatina con Simeprevir resultó en un aumento en la exposición plasmática de digoxina y rosuvastatina, probablemente debido a la inhibición de P-gp y OATP1B1, respectivamente. La co-administración de Simeprevir con fármacos que son substratos para OATP1B1 y transporte de P-gp puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos (ver Tabla 2). Las interacciones conocidas y teóricas entre Simeprevir y medicamentos seleccionados se enlistan en la Tabla 2 (se presenta la relación de mínimos cuadrados con intervalos de confianza de 90%, el incremento está indicado como "↑", disminución como "↓", sin cambio como "↔", y no evaluado como "NA"). Los estudios de interacción se han llevado a cabo en adultos sanos con la dosis recomendada de 150 mg de Simeprevir una vez al día a menos que se advierta otra cosa. Consultar la información para prescribir respectiva para peginterferón alfa y ribavirina respecto a las interacciones para esos medicamentos.

Embarazo, Lactancia y Fertilidad: Requerimientos de Embarazo y Anticonceptivos: Debido a que Simeprevir debe ser co-administrado con peginterferón alfa y ribavirina, las contraindicaciones y advertencias aplicables a esos medicamentos también aplican al tratamiento de combinación con Simeprevir (ver Contraindicaciones y Advertencias). Se han demostrado efectos teratógenicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina. Se debe tener extremo cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninos y en compañeras de pacientes masculinos. Los pacientes femeninos con potencial de criar y pacientes masculinos con compañeras con potencial de criar deben usar dos formas efectivas anticonceptivas durante el tratamiento con Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y después de completarlo por una duración que esté especificada en la información para prescribir para ribavirina. No existen estudios adecuados y bien controlados con Simeprevir solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con Simeprevir no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre la reproducción (ver Información no clínica). Lactancia: Consultar la información para prescribir respectiva para peginterferón alfa y ribavirina respecto a lactancia. Se desconoce si Simeprevir o sus metabolitos son excretados en la leche humana. Cuando es administrado a las ratas, Simeprevir se detectó en el plasma de ratas lactantes probablemente debido a la excreción de Simeprevir vía la leche. Un riesgo al recién nacido / lactante que no se puede excluir. Se debe tomar una decisión si se suspende la lactancia o se suspende / abstiene de la terapia con Simeprevir, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la madre. Fertilidad: No hay datos sobre e

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