ZEITE

Inhibidor de la tirosina quinasa en LMC/GIST.

Composición.

Cada comprimido contiene: Imatinib (como mesilato) 400 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, dióxido de titanio, colorante FD y C amarillo N° 5.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción:Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-kinasa. Este fármaco inhibe la Bcr- Abl tirosina kinasa, que constituye la tirosina kinasa anormal producida por el cromosoma filadelfia, anomalía encontrada en la leucemia mieloide crónica (LMC). El fármaco inhibe la proliferación celular e induce la apoptosis (muerte celular programada) en las líneas celulares Bcr-Abl positivo, así como en las células leucémicas nuevas de la LCM cromosoma Filadelfia positivo. Imatinib también es un inhibidor del receptor tirosina kinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) y factor de células troncales (FCT), c-kit e inhibe los procesos celulares mediados por FCDP y FCT. In vitro, imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST), las cuales expresan una mutación c-kit activa.

Farmacocinética.

La farmacocinética de imatinib es similar en pacientes con CML y GIST. Absorción: Biodisponibilidad:Se absorbe bien despúes de la admisnitarción oral. El promedio de biodisponiblidad absoluta es del 98%. Despúes de la administración oral, la concentration plasmatica pico se alcanza entre las 2-4 horas en pacientes adultos y pediátricos. Cuando se administra una vez al día, la acumulación es 1.5-2.5 veces en el estado estable. La administración de 260 mg/m² o 340 mg/m² en pacientes pediátricos alcanza un ABC similar a la que se alcanza con una dosis de 400 mg en adultos. El promedio del ABC del imatinib se incrementa proporcionalmente a las dosis en adultos, pero no en pacientes pediátricos. Poblaciones especiales:En pacientes con alteraciónes de la función hepática severa, se incrementa la concentración plasmática pico, el ABC y su metabolito activo mayor. En pacientes con alteración leve a moderada de la función hepática, la concentración plasmática de imatinib y su metabolito activo fue comparable a la de pacientes con función hepática normal. Distribución:No se sabe si el fármaco o sus metabolitos son distribuidos en la leche humana. Unión a proteínas plasmáticas:Aproximadamente un 95% está unido a proteínas. Metabolismo:Se metabolia en el hígado, principalmente por el CYP3A4 y en menor proporción por el CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, y CYP2C19. El principal metabolito activo es el derivado N-desmetil, el cual tiene in vitro una potencia similar a su fármaco de origen. Vía de eliminación:La mayoría del imatinib así como sus metabolitos se eliminan por heces predominantemente. Despúes de una dosis simple oral radiomarcada, aproximadamente un 80% fué eliminado los 7 días (67% por heces y un 13% por orina); un 20% se elimina como fármaco no modificado (25% en heces, y un 5% en orina). La depuración oral parece ser similar en adultos y niños. Vida media:Es de aproximadamente 18 horas para el imatinib y 40 horas para su metabolito activo, en adultos; La vida media en pacientes peditrícos parece similar en pacientes pediátricos. Población especial:La depuración parece incrementarse con el aumento de peso. Poblaciones específicas: Lactancia:En ratas se distribuye en la leche materna, la concentración de fármacos en leche es aproximadamente tres veces mayor que en plasma. Suspender la lactancia debido al riesgo potencial en el lactante.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), en crisis blástica, en fase acelerada, o en fase crónica tras el fracaso de un tratamiento con interferon alfa. Tratamiento de pacientes adultos con tumores de estroma gastrointestinal malignos irresecables o metastásicos. Tratamiento de pacientes con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica.

Dosificación.

Vía de administración:Oral. Recomendaciones generales:Administrar una vez o dos veces al día con una comida y un vaso grande (240 ml) de agua para reducir al mínimo la irritación gástrica. En los adultos, administrar dosis de 400 o 600 mg una vez al día, las dosis de 800 mg debe ser administrada como 400 mg dos veces al día usando la tableta de 400 mg para reducir la exposición a hierro. En los niños, niñas o adolescentes, administrar una vez al día, como alternativa, administrar en 2 dosis divididas en partes iguales por la mañana y en la noche. Para los pacientes incapaces de tragar los comprimidos recubiertos con película, el número de tabletas se puede disolver en un volumen apropiado de agua o jugo de manzana (aproximadamente 50 ml para un comprimido de 100 mg y de 200 ml para un comprimido de 400 mg), y mezclar con una cuchara. Administrar la suspensión inmediatamente después de la desintegración completa de la tableta. Dosis habitual en adultos:Leucemia mieloide crónica, fase acelerada o crisis blástica: 600 mg 1 vez al día, administrados con los alimentos y con un vaso grande de agua. El tratamiento se debe continuar en tanto que el paciente continúe obteniendo beneficios. Nota:El aumento de la dosis a 800 mg diarios (administrados como 400 mg 2 veces al día) puede ser considerado en ausencia de reacciones adversas severas y neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias: Progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; pérdida de la respuesta hematológica alcanzada previamente. Cambios de tratamiento para las reacciones hematológicas severas (después de al menos 1 mes de tratamiento):Si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) desciende bajo 0.5x109células/L y/o el recuento de plaquetas desciende por debajo de 10x109células/L, verel siguiente procedimiento. 1. Chequear si la citopenia está relacionada con la leucemia, mediante aspiración de médula o procedimiento de biopsia. 2. Si la citopenia no está relacionada con la leucemia, reducir la dosis de imatinib a 400 mg/día. 3. Si la citopenia persiste por 2 semanas, reducir adicionalmente la dosis de imatanib a 300 mg/día. 4. Si la citopenia persiste por 4 semanas y no está relacionada con la leucemia, interrumpir la dosificación de imatinib hasta que RAN aumente al menos a 1 x 109células/L y las plaquetas aumenten al menos a 20 x 109células/L. Entonces reanudar el tratamiento a una dosis de 300 mg/día. Si ocurre una reacción adversa no hematológica severa (hepatoxicidad severa retención de fluido severa), el tratamiento con imatinib debe interrumpirse hasta que los efectos cesen. El tratamiento puede ser reanudado a medida que sea apropiado, dependiendo de la severidad inicial del efecto. Si los niveles de bilirrubina exceden más de 3 veces el límite superior normal institucional (LSNI) o si las transaminasas hepáticas exceden más de 5 veces el LSNI, interrumpa el tratamiento con imatinib hasta que los niveles de bilirrubina hayan descendido bajo 1,5 veces el LSNI o los niveles de transaminasas hayan descendido bajo 2,5 veces el LSNI. Entonces, el tratamiento con imatinib puede continuar a una dosis diaria reducida (es decir, desde 600 a 400 mg). Leucemia mieloide crónica, fase crónica: 400 mg 1 vez al día, administrados con los alimentos y con un vaso grande de agua. Nota: El aumento de la dosis a 600 mg diarios puede ser considerado en la ausencia de reacciones adversas severas y neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; pérdida de la respuesta hematológica alcanzada previamente. Cambios de tratamiento para las reacciones hematológicas severas (después de al menos 1 mes de tratamiento): Si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) desciende bajo 1 x 109células/L y/o el recuento de plaquetas es inferior a 50 x 109células, ver el siguiente procedimiento: 1. Interrumpir la administración de imatinib hasta que el RAN aumente al menos a 1,5 x 109células/L y las plaquetas aumenten al menos a 75 x 109células/L. 2. Reanudar el tratamiento con imatinib a una dosis de 400 mg/día. 3. Si la citopenia recurre con un descenso de RAN bajo 1x109células/L y un descenso de las plaquetas bajo 50x109células/L, entonces se debe interrumpir la administración de imatinib hasta que el RAN aumente al menos a 1,5 x 109células/L y las plaquetas aumenten al menos a 75x109células/L. Entonces, se puede reanudar el tratamiento a una dosis de 300 mg/día. Si ocurre una reacción adversa no hematológica severa (hepatotoxicidad severa o retención de fluido severa), el tratamiento con imatinib debe interrumpirse hasta que los efectos cesen. El tratamiento puede ser reanudado a medida que sea apropiado, dependiendo de la severidad inicial del efecto. Si los niveles de bilirrubina exceden más de 3 veces el límite superior normal institucional (LSNI) o si las transaminasas hepáticas exceden más de 5 veces el LSNI, interrumpa el tratamiento con imatinib hasta que los niveles de bilirrubina hayan descendido bajo 1,5 veces el LSNI o los niveles de transaminasas hayan descendido bajo 2,5 veces el LSNI. Entonces, el tratamiento con imatinib puede continuar a una dosis diaria reducida (es decir, desde 400 a 300 mg). Tumores de estroma gastrointestinal: 400 mg al día, incrementando la dosis a 600 mg al día, según necesidad. Dosis pediátrica habitual: La seguridad y eficacia no ha sido establecida.

Contraindicaciones.

Antecedentes de hipersensibilidad al imatinib.

Reacciones adversas.

Muchos efectos secundarios del tratamiento antineoplásico son inevitables y representan la acción farmacológica del medicamento. Algunos de ellos (p. ej., leucopenia, neutropenia y trombocitopenia) se utilizan como parámetros para facilitar el ajuste de la dosificación. La mayoría de los pacientes tratados con imatinib experimentaron efectos adversos durante el tratamiento, la mayoría de los cuales fueron leves a moderados en severidad. Un conjunto de efectos adversos está representado por la retención de líquidos local o general, incluyendo la efusión pleural, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso (con o sin edema superficial). Casos severos ocurrieron en 1-5% de los pacientes. Estos efectos adversos, los cuales parecen estar relacionados con la dosis, fueron más comunes en los estudios de crisis blástica y fase acelerada (dosis de 600 mg/día) y fueron más comunes en los ancianos. Estos efectos adversos fueron usualmente manejados mediante la interrupción del tratamiento y con diuréticos y otras medidas de apoyo. Algunos de estos efectos adversos pueden ser serios o de riesgo de vida. Las reacciones adversas que requieren atención médica son las siguientes: Incidencia más frecuente ( < 25%): Anemia (piel pálida; dificultad para respirar después del esfuerzo físico; sangrado o hematomas inusuales; cansancio o debilidad inusual); edema (disminución de la micción; aumento rápido de peso; hinchazón de la cara, manos parte inferior de las piernas y/o pies) más comúnmente en los ancianos; puede involucrar retención de líquidos local o general (efusión pleural o edema pulmonar); hemorragia; neutropenia (heces negras alquitranadas; dolor en el pecho; escalofrío; fiebre; dolor o dificultad al orinar; respiración agitada; dolor de garganta; úlceras o manchas blancas en los labios o en la boca; hinchazón de las glándulas; sangrado o hematomas inusuales; cansancio o debilidad inusual) - el episodio dura usualmente dos a tres semanas; trombocitopenia (heces negras alquitranadas; dolor en el pecho; escalofríos; tos; fiebre; dolor o dificultad al orinar; respiración agitada; dolor de garganta; úlceras o manchas blancas en los labios o en la boca; hinchazón de las glándulas; sangrado o hematomas inusuales; cansancio o debilidad inusual) - el episodio dura usualmente tres a cuatro semanas. Incidencia menos frecuente (10-25%): Disnea (respiración agitada; respiración dificultosa); hipokalemia (convulsiones; disminución de la cantidad de orina; sequedad de la boca; latidos cardiacos irregulares; aumento de la sed; pérdida del apetito; cambios de ánimo; dolor muscular o calambres; náuseas o vómitos; adormecimiento y hormigueo en las manos, y pies o labios; respiración agitada; cansancio o debilidad inusual); petequias (manchas pequeñas de color rojo o púrpura); pneumonía (dolor en el pecho; tos; fiebre o escalofríos; estornudos; respiración agitada; dolor de garganta; respiración dificultosa; estrechez en el pecho; respiración asmática). También se pueden producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento: Incidencia más frecuente ( >25%): Diarrea; calambres musculares; dolor musculoesquelético; náuseas y vómitos; rash cutáneo; fiebre. Incidencia menos frecuente (10-25%): Anorexia (pérdida del apetito; pérdida de peso); artralgia (dolor de las articulaciones); constipación; tos; epistaxis; fatiga y debilidad; dolor de cabeza, sudoración nocturna. Incidencia rara ( < 10%): Dispepsia (indigestión ácida; malestar estomacal); mialgia (dolor muscular); nasofaringitis (congestión nasal; dolor de garganta; prurito; aumento de peso.

Advertencias.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal:Puede causar daño fetal, teratogenicidad y embrioletalidad demostrado en animales. Evitar el embarazo durante la terapia. Si se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada, informar del potencial de toxicidad fetal. Principales efectos tóxicos: Efectos dermatológicos:Reacciones ampollosas de la piel, incluyendo eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Si se presenta toxicidad dermatológica, se debe suspender el imatinib. En algunos pacientes ha sido reiniciado con una dosis reducida (con o sin corticoesteroides concomitantes o antihistamínicos) tras la resolución o disminución de la reacción bullosa. Retención de líquidos y edema:El riesgo de edema severo superficial (p. ej., el rápido aumento de peso, edema facial, anasarca); retención severa de líquidos (p. ej., derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar, ascitis); taponamiento cardiaco, edema cerebral, hipertensión craneal, y edema papilar. La incidencia de edema y retención de líquidos parece estar aumentada en pacientes con LMC en crisis blástica, en pacientes que reciben dosis más altas (es decir, 600 mg al día), y en el paciente geriátrico. Monitorear signos (p. ej., el peso corporal) y síntomas de retención de líquidos regularmente. Si la retención de líquidos es severa, suspender el tratamiento con imatinib y brindar el tratamiento adecuado hasta la resolución completa ocurra. Efectos gastrointestinales:Náuseas, vómitos y diarrea frecuentes. Se ha informado raramente perforación gastrointestinal, a veces mortal. Se debe administrar con comidas y un vaso grande de agua para reducir al mínimo la irritación gástrica. Hemorragia:Riesgo de hemorragia de grado 3 o 4, hemorragia gastrointestinal, y/o sangrado intratumoral. La hemorragia gastrointestinal puede tener su origen en tumores GI. Efectos hematológicos:Riesgo de neutropenia grado 3 o 4, anemia, o trombocitopenia. Menos frecuentes en los pacientes con diagnóstico reciente de LMC, la mayor frecuencia de neutropenia de grado 3 o 4 y trombocitopenia es en pacientes con crisis blástica o en fase acelerada de LMC o en pacientes en fase crónica CML. En los pacientes pediátricos con LMC, de grado 3 o 4, la citopenia (neutropenia, trombocitopenia y anemia) por lo general se produjo en los primeros meses de terapia. Monitorear el CBC semanalmente durante el primer mes de tratamiento, cada dos semanas durante el segundo mes, y de forma periódica (p. ej., cada 2-3 meses). Si se produce toxicidad hematológica, detener el tratamiento. Efectos hepáticos:El riesgo de hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 y elevaciones de la fosfatasa alcalina, ALT y AST (grado 3 o la gravedad 4) por insuficiencia hepática grave se produjo en al menos un paciente que recibió de forma concomitante con imatinib el acetaminofen. Se deben monitorear las pruebas de función hepática (es decir, transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) antes de iniciar el tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Si clínicamente las pruebas de función hepática son anormales, retirar el imatinib y/o reducir la dosis. Efectos cardiovasculares:Falla cardiaca severa y disfunción ventricular izquierda, se han descrito principalmente en pacientes geriátricos o pacientes con un historial de enfermedad cardiaca. Entonces se deben monitorear evaluar y tratar cuidadosamente estos parámetros, a cualquier paciente con manifestaciones de falla cardiaca. En los pacientes con Síndrome hipereosinofílico (SHE) y afectación cardiaca, la iniciación del tratamiento con imatinib se ha asociado con el shock cardiogénico o disfunción ventricular izquierda. Esta condición es reversible con la administración de corticosteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio, y la interrupción temporal del imatinib. Considere la posibilidad de realizar el ecocardiograma y determinar la concentración de troponina sérica en pacientes con concentraciones elevadas de eosinófilos (incluidos los pacientes con SHE/LEC y pacientes con SMD/ SMP o ASM asociados con altas concentraciones de eosinófilos). Es anormal considerar el uso profiláctico de corticosteroides sistémicos durante 1-2 semanas de forma concomitante con el imatinib al inicio del tratamiento. Efectos metabólicos:La hipofosfatemia asociada con alteraciones del metabolismo de minerales óseos ha sido reportado en pacientes que reciben imatinib para la LMC o GIST. Precauciones generales:En tratamientos a largo plazo, considere la posibilidad de efectos secundarios potenciales sugeridos por los estudios en animales, en concreto, toxicidad hepática, renal e inmunosupresión grave. Miocardiopatía (p. ej., la hipertrofia cardiaca y la dilatación, que resulta en insuficiencia cardiaca), nefropatía crónica progresiva, se han reportado en animales que reciben imatinib durante un máximo de 2 años. Poblaciones específicas: Embarazo:Categoría D (Vermorbilidad fetal/neonatal y mortalidad de niños menores). Lactancia:En ratas se distribuye en la leche materna, la concentración de fármacos en leche es aproximadamente tres veces mayor que en plasma. Suspender la lactancia debido al riesgo potencial de la enfermería infants. Uso pediátrico:La seguridad y eficacia se ha demostrado sólo en niños con diagnóstico reciente de CML, recurrente o resistente en fase crónica. El perfil de seguridad global en 93 pacientes pediátricos estudiados fue similar a la de los pacientes adultos, sin embargo, el dolor músculo esquelético fue menos frecuente en los pacientes pediátricos que en los adultos, y el edema periférico no fue reportado. Los efectos adversos más frecuentes incluyeron náuseas y vómito. No hay datos en niños menores de 2 años de edad. Uso en geriatría:En los pacientes con LMC, no hay diferencias sustanciales en cuanto a la seguridad y la eficacia en relación con los pacientes más jóvenes, con excepción de una mayor incidencia de edema. Una evaluación formal no se ha realizado en pacientes con GIST, pero no hubo diferencias evidentes en la seguridad y la eficacia en relación los pacientes más jóvenes. Insuficiencia hepática:Se presenta una mayor exposición al imatinib y su principal metabolito activo en pacientes con disfunción hepática severa. Se recomienda una estrecha monitorización hepática. Insuficiencia renal:La seguridad y eficacia no se ha establecido, usar con precaución.

Interacciones.

Principalmente metabolizado por el CYP3A4 y en menor grado por CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19. Parecen inhibir el metabolismo CYP3A4, CYP2C9, y CYP2D6. Fármacos que afectan las enzimas microsomales hepáticas. Inhibidores del CYP3A4: Potencial interacción farmacocinética (disminuyen el metabolismo de imatinib e incrementan sus concentraciones plasmáticas). Inductores del CYP3A4: Potencial interacción farmacocinética (incrementa el metabolismo de imatinib y disminuye sus concentraciones plasmáticas). Fármacos metabolizados por enzimas hepáticas microsomales: Potencial interacción farmacocinética (incrementa las concentraciones plasmáticas de sustratos del CYP3A4, CYP2C9, y CYP2D6).

Conservación.

Guardar en un lugar fresco y seco, al abrigo de la luz y fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

La experiencia con dosis superiores a 800 mg es limitada. En caso de sobredosificación, el paciente deberá ser observado y se le administrará el tratamiento de soporte adecuado. Un paciente con crisis mieloide blástica tomó 1200 mg de imatinib durante 6 días de forma inadvertida y experimentó aumento de la creatinina sérica de Grado 1, ascitis y aumento de los niveles de transaminasas hepáticas de Grado 2 y aumento de la bilirrubina de Grado 3. Se interrumpió temporalmente el tratamiento y en una semana se revirtieron completamente todas las anormalidades. El tratamiento se reanudó a la dosis de 400 mg sin recurrencia de problemas.

Presentación.

ZEITE®400 mg. Envase de 30 tabletas recubiertas (Reg. San. INVIMA 2010M-0011704).