TIAZOMET S

Hipocolesterolemiante.

Descripción.

TIAZOMET S®contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. TIAZOMET S®reduce las cifras elevadas de colesterol total (c-total), c-LDL, apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) a través de la inhibición doble de la absorción y la síntesis del colesterol. Simvastatina: Después de la ingestión oral, simvastatina, se hidroliza en el hígado a su forma activa (b-hidroxiácido) que tiene una potente actividad para inhibir la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima (es una enzima microsomal hepática) que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato (ácido mevalónico), paso precursor inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del colesterol LDL. Las LDL se forman a partir de las proteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadas predominantemente a través del receptor de alta afinidad LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL de simvastatina puede implicar tanto la reducción de la concentración del colesterol de las VLDL (c-VLDL) como la inducción del receptor de las LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del c-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el c-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre c-total y c-HDL, y de c-LDL y c-HDL se reducen. Ezetimiba: Inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p. ej.:, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). Ezetimiba se localiza y parece actuar en el borde en cepillo de la mucosa del intestino delgado y es un inhibidor potente y selectivo de la absorción intestinal de colesterol proveniente de la dieta y del flujo biliar y llevando a una disminución en la proporción de colesterol que recibe el hígado proveniente del intestino. Esto causa una depleción del colesterol almacenado en los depósitos hepáticos y así se genera un incremento en la depuración del colesterol en sangre. Este mecanismo es complementario de la acción de las estatinas; el mayor impacto lo produce en la reducción del colesterol LDL. Además de inhibir la absorción del colesterol, la ezetimiba también inhibe la absorción neta de fitosteroles, pero no la de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol o las vitaminas liposolubles A y D; tampoco inhibe la formación de los quilomicrones.

Composición.

Cada tableta de TIAZOMET S®contiene simvastatina 20 mg, ezetimiba 10 mg.

Farmacodinamia.

Dado el mecanismo de acción complementario de los componentes de la asociación, y con el objetivo de inhibir un posible aumento en la síntesis hepática de colesterol, el uso de simvastatina combinada con ezetimiba hace que las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad desciendan cerca de un 25% adicional en comparación con la simvastatina sola. El sinergismo entre estos compuestos se refleja en el hecho de que la combinación de ezetimiba con dosis bajas de simvastatina produce un efecto mucho mayor sobre el colesterol LDL que la duplicación de la dosis de la simvastatina; la combinación también produce un descenso igual o mayor al que se consigue con las dosis máximas de simvastatina usadas como monoterapia.

Farmacocinética.

El comportamiento de la asociación farmacéutica es equivalente al de la administración de cada sustancia por separado. Absorción (%): Simvastatina: Extensa biotransformación hepática de primer paso en el metabolito activo. Ezetimiba: Se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico que es farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Concentración plasmática pico (horas), Cmáx:Simvastatina: 1,3 - 2,4, tanto para la simvastatina (lactona inactiva) como su metabolito activo, el ß-hidroxiácido. Ezetimiba: 4 y 12 horas en el caso de ezetimiba 1 y 2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido. Efecto de la ingestión concomitante de alimentos:Simvastatina: No afecta en ambos. Ezetimiba: Sin efecto sobre la biodisponibilidad, tanto de comidas con/sin alto contenido en grasa. Efecto de dosis únicas o múltiples:Simvastatina: No hay acumulación, en ambos. Biodisponibilidad absoluta (%):Simvastatina: < 5%, ambos. Ezetimiba: La biodisponibilidad absoluta no puede determinarse ya que la ezetimiba es prácticamente insoluble en el medio acuoso adecuado para inyección. Vida media (horas):Simvastatina: 1,9 h. (en administración IV). Ezetimiba: 22 h., tanto para ezetimiba como para el complejo ezetimiba-glucurónido. Unión a proteínas plasmáticas (%):Simvastatina: >95%, ambos. Ezetimiba: 99,7%, ezetimiba. 88-92% ezetimiba-glucurónido. Metabolismo:Simvastatina: Hidrólisis hepática, por el citocromo CYP3A4, muy lenta. Ezetimiba: Conjugación glucurónida, principalmente en el intestino delgado y el hígado; se elimina lentamente del plasma con evidencia de un importante reciclado enterohepático. Metabolitos:Simvastatina: ß-hidroxiácido, activo (L-654.969) y cuatro metabolitos activos adicionales. Ezetimiba: Ezetimiba-glucurónido, activo. Liposolubilidad:Simvastatina: Sí Eliminación por orina:Simvastatina: 13% Ezetimiba: 78% Eliminación por heces:Simvastatina: 60% (incluye tanto lo excretado por bilis, como lo no absorbido). Ezetimiba: 11%. Poblaciones especiales: Pediatría:Simvastatina: No se ha estudiado. Ezetimiba: No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 10 años de edad. La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños y adolescentes (10 a 18 años) y adultos, sin que hayan diferencias farmacocinéticas en estos grupos etáreos. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (9 a 17 años) se limita a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, también llamada sitosterolemia. Ancianos:Simvastatina: No hay diferencias con la población adulta. Ezetimiba: En personas de edad avanzada (= 65 años) las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son unas dos veces más altas que en jóvenes entre 18 y 45 años. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los sujetos de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba. Por tanto, no se precisan ajustes de dosis en ancianos. Insuficiencia hepática:Simvastatina: Eventualmente se han presentado elevaciones pasajeras de las aminotransferasas. Ezetimiba: Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1.7 veces en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 o 6) en comparación con los sujetos sanos. En un estudio en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh de 7 a 9) con administración repetida durante 14 días (10 mg al día), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child Pugh >9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes. Insuficiencia renal:Simvastatina: Elevación de la creatinina en casos moderados/severos. Ezetimiba: Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (n=8; CrCl medio = 30 ml/min/1,73 m2), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos (n=9). No se consideró que este resultado fuera clínicamente importante. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con afectación renal. En este estudio, otro paciente (sometido a trasplante renal y en tratamiento con múltiples medicamentos, entre ellos ciclosporina) presentó un aumento de la exposición a ezetimiba total de 12 veces. Género:Simvastatina: No hay reportes sobre diferencias farmacocinéticas relacionadas con el género. Ezetimiba: En las mujeres las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más altas (aproximadamente 20%) que en hombres. Tanto la reducción de c-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los hombres y las mujeres tratados con ezetimiba. Por tanto, no se necesitan ajustes de dosis en función del género del paciente.

Indicaciones.

TIAZOMET S®está indicado en aquellos pacientes en quienes no haya sido posible controlar su dislipidemia con la administración de una estatina o de ezetimiba. TIAZOMET S®también está indicado en pacientes controlados con la administración aislada de simvastatina y ezetimiba. TIAZOMET S®está indicado para el manejo de la dislipidemia en pacientes con: Hipercolesterolemia primaria: TIAZOMET S®está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (c-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: TIAZOMET S®está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de c-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (p. ej.: LDL-aféresis).

Dosificación.

La vía de administración es oral, en la noche. El paciente debe haber iniciado con anterioridad una dieta baja en lípidos adecuada que debe mantener durante el tratamiento con TIAZOMET S®. Hipercolesterolemia:La dosis habitual es TIAZOMET S®20/10 mg/día administrada en una dosis única por la noche. Al iniciar el tratamiento o si se requiere un ajuste de dosis, deben tenerse en cuenta los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) del paciente, el riesgo de cardiopatía coronaria y la respuesta al tratamiento reductor de colesterol que haya estado recibiendo hasta ese momento. Ajustes de dosis:Si son necesarios, deberán realizarse a intervalos no inferiores a 4 semanas. TIAZOMET S®se puede administrar con o sin alimentos. Hasta el momento, los estudios comparativos con TIAZOMET S®se limitan a simvastatina y atorvastatina. Coadministración con otros medicamentos:La administración de TIAZOMET S®debe realizarse 2 horas antes o 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con TIAZOMET S®, la dosis no debe exceder de 20/10 mg/día. En los pacientes que toman ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes (=1 g/día) de niacina concomitantemente con simvastatina/ezetimiba, la dosis no debe exceder de 10/10 mg/día. Uso en ancianos:No se precisa ajuste de dosis en pacientes ancianos. Uso en niños y adolescentes:No se ha establecido la seguridad y la eficacia del uso en niños. Por tanto, no se recomienda para uso pediátrico. Uso en disfunción hepática:No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). TIAZOMET S®no se recomienda en pacientes con disfunción hepática moderada (Child Pugh de 7 a 9) o grave (Child Pugh >9). Uso en disfunción renal:En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario modificar la dosis. Si se considerase necesario el tratamiento con simvastatina/ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina =30 mL/min), debe administrarse con prudencia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes. Embarazo y lactancia. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las aminotransferasas séricas. Niños menores de 10 años. Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej.: itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona, poseconazol, gemfibrozilo, ciclosporina y danazol). Suspender el medicamento si aparecen sensibilidad, debilidad muscular o calambres, orina roja u oscura, fatiga inexplicada; dosis elevadas (10/80 mg/día) incrementan el riesgo de daño muscular; por tal motivo solo debe utilizarse en pacientes que han tomado esta dosis durante 12 meses o más sin evidencia de lesión muscular (miopatía). Esta dosis no debe administrarse a pacientes nuevos, incluyendo aquellos que ya toman dosis más bajas del medicamento. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis con la dosis 10/80 mg Los factores predisponentes son la edad avanzada (= 65 años), género femenino, el hipotiroidismo no controlada, y la insuficiencia renal. Evitar el consumo de grandes cantidades de jugo de pomelo (toronja).

Efectos indeseables.

[Las frecuencias de acontecimientos adversos se clasifican de acuerdo con lo siguiente: Muy frecuentes ( >1/10), frecuentes ( >1/100, < 1/10), poco frecuentes ( >1/1000, < 1/100), raras ( >1/10.000, < 1/1000), Muy raras ( < 1/10.000) incluyendo casos aislados]. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso:Frecuentes: Mialgia. Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: Flatulencia. Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: Cefaleas. Pruebas de laboratorio:En estudios clínicos, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes en las aminotransferasas séricas (ALT y/o AST >3 veces el LSN, consecutivas) fue del 1,7% para los pacientes tratados con TIAZOMET S®. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de interrumpir el tratamiento o al continuarlo. Se observaron elevaciones clínicamente importantes de CK ( >10 veces el LSN) en un 0,2% de los pacientes tratados con TIAZOMET S®. Información adicional de los componentes individuales:Además de las reacciones adversas indicadas anteriormente para el producto en combinación, otros efectos secundarios previamente notificados durante los ensayos clínicos o durante su uso después de la comercialización con uno de los componentes individuales, pueden ser efectos secundarios potenciales de TIAZOMET S®. Simvastatina: Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Raras: Anemia. Trastornos del sistema nervioso:Raras: Mareos, parestesia, neuropatía periférica. Trastornos gastrointestinales:Raras: Estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis. Trastornos hepáticos:Raras: Hepatitis/ictericia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Raras: Erupción cutánea, prurito, alopecia. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso:Raras: Miopatía, rabdomiolisis, calambres musculares. Trastornos generales:Frecuentes: Astenia. Ocasionalmente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que incluye algunas de las siguientes manifestaciones: Angioedema, pseudolupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general. Valores de laboratorio:Raras: Aumento de la g-glutamil transpeptidasa, aumento de la fosfatasa alcalina. Ezetimiba: Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Muy raras: Trombocitopenia. Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea. Raras: náuseas. Muy raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares:Raras: Hepatitis. Muy raras: Colelitiasis, colecistitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Raras: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea y muy raramente angioedema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Muy raras: Miopatía/rabdomiolisis. Trastornos generales:Frecuentes: Fatiga. Valores de laboratorio:Raras: Elevaciones de las transaminasas; aumento de CPK. En caso de producirse sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. En los estudios de toxicidad oral aguda en ratones y ratas, la coadministración de ezetimiba (1000 mg/kg) y simvastatina (1000 mg/kg) fue bien tolerada y no se observaron signos clínicos de toxicidad. La DL50 oral estimada para ambas especies fue de >1000 mg/kg simvastatina/ezetimiba. Simvastatina sola: Se han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Ezetimiba sola: Se han comunicado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido graves.

Precauciones.

Miopatía/rabdomiólisis:En la experiencia post comercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha comunicado muy raramente rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos que se sabe que están asociados a un alto riesgo de rabdomiólisis. TIAZOMET S®contiene simvastatina, la cual, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, provoca ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad muscular con cifras de creatin-kinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces se manifiesta como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y en muy raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa elevados. El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. La incidencia en ensayos clínicos en los que los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y donde se excluyeron algunos fármacos que interaccionan con simvastatina, ha sido aproximadamente de 0,03% con 20 mg, 0,08% con 40 mg y 0,4% con 80 mg de simvastatina. Determinación de la creatin-kinasa (CK):La CK no debe medirse después de haber realizado ejercicio extenuante o si hay cualquier otra causa que pueda producir un incremento de CK, ya que esto hace difícil su interpretación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados ( >5 veces del Límite Superior de lo Normal [LSN]), estos deberían volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días para confirmar los resultados. Se debe advertir a todos los pacientes que empiezan el tratamiento con TIAZOMET S®que deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables que presenten. Se debe tener precaución en pacientes con factores que predisponen a padecer rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor basal de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones: Ancianos (edad >70 años), insuficiencia renal, hipotiroidismo sin controlar, antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios, antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato, alcoholismo. En tales situaciones, se debe considerar el balance beneficio/riesgo del tratamiento y se recomienda monitorización clínica estrecha. El tratamiento con cualquier producto que contenga una estatina (como TIAZOMET S®) debe iniciarse con precaución en pacientes que hayan padecido previamente trastornos musculares con un fibrato o una estatina. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles basales de CK están significativamente elevados ( >5 veces el LSN). Si aparecen mialgias, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con TIAZOMET S®, se deben determinar las concentraciones de CK y, si en ausencia de ejercicio extenuante, se encuentra que estos niveles están significativamente elevados ( >5 veces el LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, aunque las concentraciones de CK sean < 5 veces el LSN, se debe considerar la interrupción del tratamiento. Si se sospecha una miopatía por cualquier razón, el tratamiento debe discontinuarse. Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se puede reiniciar el tratamiento con TIAZOMET S®o administrar otro producto que contenga estatinas a dosis más bajas y monitorizar estrechamente al paciente. El tratamiento con TIAZOMET S®deberá interrumpirse unos días antes de someter al paciente a cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier proceso médico o quirúrgico importante. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de TIAZOMET S®con conocidos inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), así como con ciclosporina, danazol y gemfibrozilo. Debido a que TIAZOMET S®contiene simvastatina, el riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de las dosis más elevadas de TIAZOMET S®con otros fibratos, dosis hipolipemiantes ( >1 g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo. También hay un ligero aumento del riesgo cuando se usa simvastatina/ezetimiba 80 mg/10 mg con diltiazem. En consecuencia, el uso concomitante de TIAZOMET S®con inhibidores de la CYP3A4 como itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado. Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con TIAZOMET S®mientras dure el tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina TIAZOMET S®con otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem. Debe evitarse el consumo concomitante de jugo de toronja y TIAZOMET S®. La dosis de simvastatina/ezetimiba no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes ( >1 g/día) de niacina. Debe evitarse el uso combinado de TIAZOMET S®con fibratos. Los beneficios del uso combinado de simvastatina/ezetimiba 10/10 mg al día con ciclosporina, danazol o niacina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los riesgos potenciales de estas combinaciones. Debe evitarse el uso combinado de TIAZOMET S®a dosis más elevadas de 10/20 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía. Enzimas hepáticas:En estudios clínicos controlados con pacientes que estaban recibiendo ezetimiba y simvastatina conjuntamente, se observaron elevaciones consecutivas de aminotranferasas ( >3 veces el LSN). Por tanto, se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con TIAZOMET S®y posteriormente con regularidad, cuando esté indicado desde el punto de vista clínico. En los pacientes en los que la dosis se incremente hasta 80/10 mg, debe hacerse una prueba de la función hepática antes de realizar el ajuste, 3 meses después del mismo y periódicamente a partir de ese momento (p. ej.: semestralmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes que presenten niveles elevados de aminotransferasas séricas, cuyas determinaciones deben repetirse rápidamente y realizarse posteriormente con mayor frecuencia. Debe suspenderse la administración del medicamento si los niveles de aminotransferasas se incrementan progresivamente, en especial si se elevan hasta 3 veces el LSN y son persistentes. TIAZOMET S®debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol. Insuficiencia hepática:Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de TIAZOMET S®en estos pacientes. Fibratos:No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por tanto, no se recomienda la administración conjunta de TIAZOMET S®y fibratos. Ciclosporina:Se debe tener precaución al iniciar TIAZOMET S®en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina, y deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en estos pacientes. Warfarina:Si TIAZOMET S®se añade a warfarina o a otro anticoagulante cumarínico, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente.

Interacciones.

Efectos de otros medicamentos sobre TIAZOMET S®. Simvastatina: Al ser un sustrato del citocromo P4503A4 los inhibidores potentes de dicho citocromo aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiolisis al incrementar la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen a ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol aumentó más de 10 veces la exposición al ácido de simvastatina (el metabolito activo beta-hidroxiácido). Telitromicina aumentó 11 veces la exposición al ácido de simvastatina. Por tanto, la combinación de TIAZOMET S®con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, la administración de TIAZOMET S®debe suspenderse mientras dure el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina TIAZOMET S®con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem. Ciclosporina: El riesgo de miopatía/rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con las dosis elevadas de TIAZOMET S®. Por tanto, la dosis de TIAZOMET S®no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, la ciclosporina aumenta el ABC del ácido de simvastatina, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Danazol: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de danazol con dosis elevadas de TIAZOMET S®. Gemfibrozilo: Gemfibrozilo aumenta el ABC de simvastatina aproximadamente 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de la glucuronidación. Amiodarona y verapamilo: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta cuando se administran concomitantemente amiodarona o verapamilo y dosis elevadas de simvastatina. Se ha encontrado una incidencia de miopatía de aproximadamente un 1% en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de simvastatina con verapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición al ácido de simvastatina, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de TIAZOMET S®no debe superar los 20/10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolisis. Diltiazem: Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de un 1% en pacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con la administración concomitante de diltiazem. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem con simvastatina causó un aumento de 2,7 veces en la exposición a simvastatina, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina/ezetimiba no debe superar los 40/10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que el beneficio clínico supere el mayor riesgo de miopatía y rabdomiolisis. Jugo de toronja: Inhibe el citocromo P450 CYP3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de jugo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina. El consumo de 240 mL de jugo de toronja por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de dicho jugo durante el tratamiento con TIAZOMET S®. Ezetimiba: Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (ABC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de c-LDL que se consigue al añadir TIAZOMET S®al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción. Ciclosporina: En un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un trasplante renal, que tenían una depuración de creatinina inferior a 50 mL/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el ABC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en un paciente trasplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo sólo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% en la AUC de ciclosporina (intervalo, descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se debe tener precaución al iniciar TIAZOMET S®en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciben TIAZOMET S®y ciclosporina. Fibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó las concentraciones de ezetimiba total entre 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos incrementos no se consideraron clínicamente significativos, no se recomienda la coadministración de TIAZOMET S®con fibratos hasta que no se haya estudiado su uso en pacientes. Efectos de TIAZOMET S®sobre la farmacocinética de otros medicamentos: La simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4. Anticoagulantes orales: Se ha visto que la administración de simvastatina en dosis de 20-40 mg/día potencia modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado como el cociente internacional normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 en los estudios con voluntarios sanos y de 2,6 a 3,4 en los pacientes. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del INR. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con TIAZOMET S®y con la suficiente frecuencia al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina; una vez que el tiempo de protrombina se documenta como estable, se debe monitorizar a los intervalos habituales para pacientes tratados con cumarínicos. Si la dosis de TIAZOMET S®se cambia o se suspende, se debe seguir el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes. Ezetimiba: En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos que se conoce son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. arfarina: Aun cuando en estudios la administración concomitante de 10 mg diarios de ezetimiba no tuvo efectos significativos sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina, ha habido reportes después de la comercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba añadida a warfarina; por tanto, si TIAZOMET S®se añade a warfarina o a otro anticoagulante cumarínico, el INR debe ser vigilado apropiadamente.

Presentación.

TIAZOMET S®, cajas por 14 y por 28 tabletas recubiertas (Reg. San. No. INVIMA 2007 M-0007523).