NORMOLIP NF

Normolipemiante.

Composición.

NORMOLIP NF cápsulas de gelatina dura. Cada cápsula con microtabletas entéricas contienen fenofibrato de colina equivalente a 135 mg de ácido fenofíbrico.

Farmacodinamia.

El NORMOLIP NF es un agente regulador de lípidos en forma de cápsulas para administración oral. Cada cápsula contiene 45 mg, ó 135 mg de ácido fenofíbrico. El nombre químico de ácido fenofíbrico es 2 - [4 -(4-clorobenzoil) fenoxi]-2-metilpropanoico ácido. Una variedad de estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total, LDL-C y Apo B, un complejo de membrana de LDL, están asociados con la aterosclerosis humana. Del mismo modo, la disminución de los niveles de HDL-C y su complejo de transporte, la apolipoproteina A (apo AI y Apo AII) se asocian con el desarrollo de la aterosclerosis. Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varian directamente con el nivel de C-total, C-LDL y TG, e inversamente con el nivel de HDL-C. Necanismo de Acción:La fracción activa es el ácido fenofíbrico. Los efectos farmacológicos del ácido fenofíbrico en animales y seres humanos han sido ampliamente estudiados mediante la administración oral del finofibrato. Los efectos del ácido fenofíbrico en la práctica clínica se han explicado in vivo en ratones transgénicos, e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos por la activación del receptor de proliferación de peroxisoma a(PPAR-a). A través de este mecanismo, el ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación del plasma de partículas ricas en triglicéridos mediante la activación de lipoproteína lipasa y la reducción de la producción de apoproteína C-III (un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa). La disminución resultante en los TG produce una alteración en el tamaño y composición de las partículas LDL pequeñas y densas a grandes partículas flotantes. Estas partículas más grandes tienen una mayor afinidad para los receptores de colesterol y se catabolizan rápidamente. La activación PPAR también induce un aumento en la síntesis de las apoproteínas AI, A-II y el colesterol HDL. El fenofibrato también reduce los niveles séricos de ácido úrico en individuos hiperuricémicos mediante el aumento de la excreción urinaria de ácido úrico (efecto uricosúrico). El ácido fenofíbrico, el metabólito activo del fenofibrato, produce reducciones en el colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, triglicéridos totales y lipoproteína rica en triglicéridos (VLDL) en los pacientes tratados. Además, el tratamiento aumenta la lipoproteína de alta densidad (HDL) y las apolipoproteínas apo AI y Apo AII.

Farmacocinética.

Absorción:Después de la administración oral del ácido fenofíbrico en voluntarios sanos, los niveles plasmáticos máximos de ácido fenofíbrico se producen aproximadamente en 2,5 horas tras la administración. Un estudio de efecto de los alimentos que implica la administración de comprimidos de ácido fenofíbrico a voluntarios sanos en ayunas y con una comida rica en grasas indicaron que el ABC se mantuvo sin cambios. El ácido fenofíbrico por lo tanto puede tomarse sin dependencia de las comidas. Distribución:Tras la administración repetida del fenofibrato, el estado estable se alcanza dentro de los 9 primeros días. Las concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbrico en el estado estacionario son un poco más del doble que tras una dosis única. La unión a proteínas séricas fue de aproximadamente 99% en sujetos normales y las hiperlipidemias. Metabolismo:El ácido Fenofíbrico es principalmente conjugado con ácido glucurónico y se excretan en la orina. Una pequeña cantidad de ácido fenofíbrico se reduce a un metabolito benzhidrol que es, a su vez, conjugado con ácido glucurónico y se excreta en la orina. In vitro y en datos de metabolismo in vivo indican que el ácido fenofíbrico no sufre metabolismo oxidativo (por ejemplo, el citocromo P450) en una medida significativa. El CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 no juegan un papel trascendental en el metabolismo del ácido fenofíbrico. Eliminación:El ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, lo que permite una dosis diaria. Género:No se han observado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres para fenofibrato. Raza:La influencia de la raza sobre la farmacocinética del ácido fenofíbrico no se ha estudiado. Insuficiencia Renal:La farmacocinética del ácido fenofíbrico se examinó en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CrCl≤30 ml/min) mostró un aumento de 2,7 veces en la exposición para el ácido fenofíbrico y acumulación del ácido fenofíbrico durante la dosificación crónica, en comparación con la de los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50 a 80 ml/min) a moderada (CrCl 30 a 50 ml/min) insuficiencia renal tenido presentaron un ligero aumento en la vida media de ácido fenofíbrico en comparación con la de sujetos sanos. Basándose en estos hallazgos, el uso de ácido fenofíbrico se debe evitar en pacientes que tienen insuficiencia renal grave y la reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Insuficiencia hepática:No hay estudios de farmacocinética del ácido fenofíbrico se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.

Indicaciones.

Hipertrigliceridemia:Como tratamiento adyuvante a la dieta para el tratamiento de la hipertrigliceridemia grave (≥ 500 mg/dL). Pacientes con niveles muy elevados de triglicéridos en suero >2,000 mg/dL y que tienen un alto riesgo de desarrollar pancreatitis. Hipercolesterolemia primaria o Dislipidemia mixta:Tratamiento adyuvante a la dieta para reducir niveles elevados de colesterol de baja densidad (LDL-C), colesterol total (C-total), triglicéridos (TG), y apolipoproteína B (Apo B), y para aumentar los niveles de colesterol de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.

Dosificación.

Como en todo tratamiento para las dislipidemias, los pacientes deben ser tratados con medidas no farmacológicas que incluyen una dieta apropiada reductora de lípidos, complementada con ejercicio, pérdida de peso en pacientes obesos, y control de problemas médicos concomitantes tales como diabetes mellitus e hipotiroidismo que contribuyen a las alteraciones lipídicas. Estas médidas se deben seguir durante el tratamiento con éste fármaco. A criterio del médico se deben retirar los medicamentos conocidos inductores de hipertrigliceridemia (betabloqueantes, tiazidas, estrógenos). Se recomienda la determinación periódica del perfil lipídico durante el tratamiento inicial con el fin de establecer la dosis eficaz más baja de ácido fenofíbrico. La terapia debe ser suspendida en los pacientes que no tienen una respuesta adecuada después de dos meses de tratamiento con la dosis máxima recomendada de 135 mg por día- Se debería considerar la posibilidad de reducir la dosis del ácido fenofíbrico si los niveles de lípidos están muy por debajo del rango objetivo. NORMOLIP NF se puede administrar independientemente de las comidas. Hipertrigliceridemia: La dosis inicial es de 45 a 135 mg por día. La dosis debe individualizarse según el perfil lipídico y respuesta del paciente. Debe ajustarse, si es necesario, haciendo determinaciones del perfil lipídico con 4 u 8 semanas de intervalo. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Hipercolesterolemia primaria o Dislipidemia mixta: La dosis es 135 mg/día. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada se debe iniciar con una dosis de 45 mg una vez al día, y sólo aumentar después de la evaluación de los efectos sobre la función renal y los niveles de lípidos en esa dosis. No prescribir en pacientes con insuficiencia renal grave. Pacientes geriátricos: Debería ajustarse la dosis basados en la función renal.

Contraindicaciones.

Pacientes con: Insuficiencia renal grave, incluidos aquellos pacientes en diálisis. Enfermedad hepática activa, incluyendo los pacientes con cirrosis biliar primaria y anormalidades persistentes e inexplicables de la función hepática. Enfermedad preexistente de la vesícula. Hipersensibilidad al ácido fenofíbrico o su profármaco, el fenobibrato. Madres lactantes.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con fenofibrato durante los estudios doble ciego controlados con placebo, han llevado a la interrupción del tratamiento en el 5% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3% de los tratados con placebo. Los aumentos en las pruebas hepáticas fueron los eventos más frecuentes, provocando la interrupción en el 1,6% de los pacientes en ensayos doble ciego. Las reacciones adversas notificadas en un2% o más de los pacientes tratados han sido: Dolor abdominal 4,6%, dolor de espalda 2,5%, cefalea 3,2%. Digestivo: Pruebas de función hepática anormal 7,5%, Náuseas 2,3%, estreñimiento 2,1%. Trastornos metabólicos: Aumento de ALT 1,6%, aumento de CPK 1,4%, aumento de AST 0,5%. Respiratorio: Rinitis 1,1%. Otras: mialgia, rabdomiolisis, pancreatitis, espasmo muscular, insuficiencia renal aguda, hapatitis, cirrosis, anemia, dolor de cabeza, artralgia, disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, glóbulos blancos disminuye y astenia. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación de causalidad.

Advertencias.

Músculo esquelético:Los fibratos aumentan el riesgo de miopatía y han sido asociados con rabdomiolisis. El riesgo de toxicidad muscular grave parece estar aumentado en pacientes ancianos, diabéticos, nefrópatas o hipoteroideos. Los datos de estudios observacionales sugieren que el riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando los fibratos, gemfibrozil en particular, se coadministran con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estaninas). La combinación debe evaluarse basados en el riesgo/beneficio de esta combinación de fármacos. La miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o elevaciones marcadas de los niveles de creatin fosfoquinasa (CPK). Los pacientes deben ser advertidos de informar puntualmente sobre dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si están acompañados por malestar o fiebre. Los nivles de CPK deben ser evaluados en pacientes que informaron estos síntomas, e interrumpirse la terapia. Función Hepática:El fenofibrato administrado en un rango de dosis equivalente a 135 mg de ácido fenofíbrico, se ha asociado con aumentos en las transaminasas séricas [AST (sgot) o ALT (SGPT)]. En un análisis combinado de 10 estudios controlados con placebo, el aumento >a 3 veces el límite superior normal de ALT se produjo en el 5,3% de los pacientes tratados con fenofibrato, frente al 1,1% de los pacientes tratados con placebo. Las determinaciones de las transaminasas posteriores a la interrupción del tratamiento o durante el tratamiento continuo, generalmente retornaron a los límites normales. El aumento de las transaminasas con el tratamiento de fenofibrato, parece estar relacionados con la dosis. La terapia deberá suspenderse si persisten niveles de enzimas superiores a tres veces el límite normal. Daño hepatocelular, hepatitis crónica activa y colestática han sido asociadas al tratamiento con fenofibrato y se han reportado después de la exposición de varios años. En raros casos, la cirrosis se ha reportado en asociación con hepatitis crónica activa. Creatinina Sérica:Se ha informado elevaciones en la creatinina sérica en pacientes que recibieron fenofibrato. Estas elevaciones tienden a volver a la normalidad una vez se interrumpe el tratamiento de fenofibrato. La importancia clínica de estas observaciones se desconoce. El monitoreo renal debe ser considerado en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con riesgo de insuficiencia renal, tales como los ancianos y pacientes con diabetes. Colelitiasis:Tanto el ácido fenofíbrico, como el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis y producir colelitiasis. De ser así, se deben solicitar estudios de la vesícula biliar. Si se comprueba el ácido fenofíbrico debe interrumpirse. Anticoagulantes cumarínicos:Se debe tener precaución cuando se administran anticoagulantes cumarínicos concomitantemente con el ácido fenofíbrico ya que se pueden potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes, resultando en una prolongación del INR. Para evitar las complicaciones hemorrágicas, se deberá monitorear frecuentemente el INR y ajustar la dosis del anticoagulante. Pancreatitis:Se ha reportado pancreatitis en pacientes tratados con fenofibrato. Este hecho puede representar un fallo terapéutico en pacientes con hipertrigliceridemia grave, un efecto directo del fármaco, o un fenómeno secundario mediado a través de cálculos biliares o formación de sedimentos con obstrucción del conducto biliar común. Cambios hematológicos:se ha observado disminución leve a moderada de la hemoglobina, hematocrito y glóbulos blancos en pacientes en tratamiento con fenofibrato. Sin embargo, estos niveles se estabilizan durante la administración prolongada. Igualmente se ha reportado trombocitopenia y agranulocitois en individuos tratados con fenofibrato. Se recomienda entonces el monitoreo periódico del recuento de glóbulos rojos y leucocitos durante los primeros 12 meses de tratamiento. Reacciones de hipersensibilidad:Las reacciones agudas como erupciones cutáneas graves tipo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica requieren hospitalización y tratamiento con esteroides.

Interacciones.

Un estudio in vitro con hepatocitos humanos indican que el ácido fenofíbrico no induce el CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Los estudios in vitro con microsomas hapáticos humanos indican que el ácido fenofíbrico no es un inhibidor del citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2 o de ambos. Interacciones farmacologicas:El ácido fenofíbrico coadministrado con anticoagulantes cumarínicos, puede potenciar el efecto anticoagulante de estos agentes resultando en una prolongación del INR. Se recomiendan el monitoreo frecuente del INR y el ajuste de la dosis del anticoagulante oral hasta que el INR se ha estabilizado. Resinas secuestrantes de ácidos biliares pueden unirse con otros fármacos administrados simultáneamente, los pacientes deben tomar las cápsulas de ácido fenofíbrico por lo menos 1 hora antes o 4 a 6 horas después de tomar este medicamento. Los inmunosupresores tales como ciclosporina y el tacrolimus puede producir nefrotoxicidad con el descenso del aclaramiento de creatinina y aumentos de creatinina sérica, por la anterior razón y entendiendo que la excreción renal es la vía principal de eliminación de los fibratos, incluyendo el ácido fenofíbrico, existe el riesgo de una interacción. Uso en poblaciones especificas: Embarazo: El ácido fenofíbrico es categoría C: La seguridad en mujeres embarazadas no ha sido establecida. No hay estudios adecuados y bien controlados de ácido fenofíbrico en mujeres embarazadas. Las cápsulas de ácido se utilizaran durante el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Pediatría: La seguridad y eficacia del ácido fenofíbrico en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso en geriatría: El ácido fenofíbrico se elimina principalmente por via renal como ácido fenofíbrico y glucorónido de ácido fenofíbrico, y el riesgo de reacciones adversas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal deteriorada. La exposición al ácido fenofíbrico no está influenciada por la edad. Dado que los pacientes de edad avanzada tienen una mayor incidencia de insuficiencia renal, la dosis para los ancianos debe hacerse sobre la base de la función renal. Los pacientes ancianos con función renal normal no requieren ninguna modificación de dosis. Insuficiencia renal: El ácido fenofíbrico se debe evitar en pacientes que tienen insuficiencia renal grave. La reducción de la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: El uso de ácido fenofíbrico no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia hepática.

Sobredosificación.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de ácido fenofíbrico. Se indican cuidados generales de soporte del paciente, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe lograrse mediante emesis o lavado gástrico; precauciones habituales deben ser observados para mantener la vía aérea. Puesto que el ácido fenofíbrico es altamente unido a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no debe ser considerada.

Presentación.

Caja con cápsulas de gelatina dura, con microtabletas entéricas que contienen Fenofibrato de colina equivalente a 135 mg de ácido fenofíbrico. Caja por 30 y por 10 cápsulas. Registro INVIMA: NORMOLIP NF 135 mg de Acido Fenofíbrico caja por 10 cápsulas. Registro INVIMA 2013M-0014178.