KOMBIGLYZE XR

Antidiabético oral.

Advertencia: Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación rara, pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina. El riesgo aumenta en caso de sepsis, deshidratación, consumo excesivo de alcohol, disfunción hepática, disfunción renal e insuficiencia cardíaca congestiva aguda. El comienzo de la acidosis láctica es a menudo imperceptible pues sólo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, dificultad para respirar, aumento de la somnolencia y molestias abdominales inespecíficas. Las alteraciones de laboratorio incluyen pH bajo, aumento de la brecha aniónica y concentración elevada de lactato en sangre. Si se sospecha de acidosis, se debe interrumpir el tratamiento con KOMBIGLYZE®XR y hospitalizar al paciente de inmediato. [Ver Advertencias].

Descripción.

Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE®XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) contienen dos antihiperglucemiantes orales utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2: saxagliptina y clorhidrato de metformina. Saxagliptina: La saxagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidil-peptidasa-4 (DPP4) que se administra por vía oral. La denominación química de la saxagliptina monohidrato es: (1S.3S.5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13.7]dec-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo monohidrato, o bien, (1S.3S.5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo hidrato. Su fórmula empírica es C18H25N3O2• H2O y su masa molecular es de 333.43. Su fórmula estructural es:

La saxagliptina monohidrato es un polvo cristalino no higroscópico de color blanco a amarillo claro o marrón claro. Es bastante soluble en agua a 24°C ± 3°C, poco soluble en acetato de etilo, y soluble en metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetonitrilo, acetona y polietilenglicol 400 (PEG 400). Clorhidrato de metformina: El clorhidrato de metformina (clorhidrato de N,N-dimetilimidodicarbonimidamida) es un compuesto cristalino de color blanco a blanquecino cuya fórmula molecular es C4H11N5•HCl, con una masa molecular de 165.63. El clorhidrato de metformina es fácilmente soluble en agua, poco soluble en alcohol y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKade la metformina es de 12.4. El pH de una solución acuosa al 1% de clorhidrato de metformina es de 6.68. Su fórmula estructural es:

KOMBIGLYZE®XR se presenta en comprimidos recubiertos de liberación prolongada para administración oral que contienen ya sea 5.58 mg de clorhidrato de saxagliptina (anhidro) equivalentes a 5 mg de saxagliptina y 500 mg de clorhidrato de metformina (KOMBIGLYZE®XR 5 mg/500 mg), o 5.58 mg de clorhidrato de saxagliptina (anhidro) equivalentes a 5 mg de saxagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina (KOMBIGLYZE®XR 5 mg/1000 mg), o bien, 2.79 mg de clorhidrato de saxagliptina (anhidro) equivalentes a 2.5 mg de saxagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina (KOMBIGLYZE®XR 2.5 mg/1000 mg). Cada comprimido recubierto de liberación prolongada de KOMBIGLYZE®XR contiene los siguientes excipientes: carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208 y estearato de magnesio. El comprimido de 5 mg/500 mg también contiene celulosa microcristalina e hipromelosa 2910. Por otra parte, la película de recubrimiento contiene los siguientes excipientes: alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio, talco y óxidos de hierro. En algunas ocasiones, los componentes biológicamente inertes del comprimido pueden permanecer intactos durante el tránsito gastrointestinal y se eliminan en las heces en forma de una masa blanda e hidratada.

Estudios clínicos.

No se han realizado estudios clínicos de eficacia o seguridad con KOMBIGLYZE®XR para caracterizar su efecto de reducción de la A1C. Si bien se ha demostrado la bioequivalencia entre KOMBIGLYZE®XR y los comprimidos de saxagliptina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada coadministrados, no se han realizado estudios de biodisponibilidad relativa entre KOMBIGLYZE®XR y los comprimidos de saxagliptina y clorhidrato de metformina de liberación inmediata coadministrados. Los comprimidos de clorhidrato de metformina de liberación prolongada y los de liberación inmediata presentan grados de absorción similares (determinados por el ABC), mientras que las concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas tras la administración de los comprimidos de liberación prolongada son aproximadamente 20% más bajas que después de la administración de la misma dosis en comprimidos de liberación inmediata. Mejoría en el control glicémico: La coadministración de saxagliptina y metformina de liberación inmediata se investigó en pacientes con diabetes tipo 2 que no habían logrado un control adecuado con la metformina sola y en pacientes no tratados anteriormente en quienes no bastaban la dieta y el ejercicio. En estos dos estudios, el tratamiento con saxagliptina por la mañana más comprimidos de metformina de liberación inmediata (todas las dosis) produjo mejorías clínicamente importantes y estadísticamente significativas de la hemoglobina A1c (A1C), la glucemia en ayunas (GA) y la glucemia posprandial (GPP) de 2 horas en una prueba convencional de tolerancia a la glucosa oral en comparación con el grupo de control. Se observaron reducciones de la A1C en todos los subgrupos, incluidos aquellos basados en el sexo, la edad, la raza y el valor inicial del IMC. En estos dos estudios, la disminución del peso corporal en los grupos que recibieron la saxagliptina en combinación con la metformina de liberación inmediata fue similar a la de los grupos que recibieron la metformina de liberación inmediata sola. La combinación de saxagliptina más metformina de liberación inmediata no se asoció con cambios significativos de las concentraciones séricas de lípidos en ayunas frente a los valores iniciales, comparada con la metformina sola. La coadministración de comprimidos de saxagliptina y metformina de liberación inmediata también se evaluó en un estudio controlado con un fármaco de referencia que comparó la adición de la saxagliptina o de la glipizida en 858 pacientes que no habían logrado un control adecuado con la metformina sola, y en un estudio controlado con placebo en el que un subgrupo de 314 pacientes tratados con insulina más metformina recibieron además la saxagliptina o un placebo debido a un control inadecuado, y en un estudio que comparó la saxagliptina con un placebo en 257 pacientes que no habían conseguido un control adecuado con la combinación de metformina y sulfonilurea. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas, los pacientes tratados con 500 mg de metformina de liberación inmediata dos veces al día durante un período mínimo de 8 semanas fueron distribuidos al azar en tres grupos: un grupo siguió recibiendo 500 mg de metformina de liberación inmediata dos veces al día y los otros dos grupos recibieron 1000 mg una vez al día o 1500 mg una vez al día, respectivamente, de metformina de liberación prolongada. La variación media de la A1C entre el valor inicial y la semana 24 fue del 0.1% (intervalo de confianza del 95%: 0% - 0.3%) en el grupo de la metformina de liberación inmediata, del 0.3% (intervalo de confianza del 95%: 0.1% - 0.4%) en el grupo tratado con 1000 mg de metformina de liberación prolongada, y del 0.1% (intervalo de confianza del 95%: 0% - 0.3%) en el grupo tratado con 1500 mg de metformina de liberación prolongada. Los resultados de este ensayo indican que los pacientes tratados con la metformina de liberación inmediata pueden cambiar sin peligro a la metformina de liberación prolongada una vez al día, utilizando la misma dosis diaria total de hasta 2000 mg. Tras el cambio de la metformina de liberación inmediata a la metformina de liberación prolongada, el control glucémico debe vigilarse de cerca ajustando la dosis según las necesidades. Administración de la saxagliptina por la mañana y por la noche: Se llevó a cabo un estudio de 24 semanas sobre la monoterapia a fin de evaluar distintos regímenes posológicos de la saxagliptina. Pacientes no tratados anteriormente con diabetes mal controlada (A1C entre ≥ 7% y ≤ 10%) participaron en un período de preinclusión de 2 semanas con diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y placebo. Un total de 365 pacientes fueron distribuidos al azar entre los siguientes grupos de tratamiento: 2.5 mg de saxagliptina cada mañana, 5 mg cada mañana, 2.5 mg con un posible aumento a 5 mg cada mañana, 5 mg cada noche, o un placebo. Los pacientes que no alcanzaban objetivos glucémicos específicos durante el estudio recibían un tratamiento de rescate con metformina además del placebo o de la saxagliptina; el número de pacientes aleatorizados por grupo de tratamiento se situó entre 71 y 74. El tratamiento con 5 mg de saxagliptina cada mañana o 5 mg cada noche produjo mejorías significativas de la A1C frente al placebo (reducciones medias tras la corrección del efecto placebo de -0.4% y -0.3%, respectivamente). Coadministración de la saxagliptina con la metformina de liberación inmediata en pacientes sin tratamiento previo:Un total de 1306 pacientes con diabetes tipo 2 no tratados anteriormente participaron en este ensayo de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con un fármaco de referencia, para evaluar la eficacia y la seguridad de la saxagliptina coadministrada con la metformina de liberación inmediata en pacientes que no habían conseguido un control glucémico adecuado (A1C ≥ 8% a ≤ 12%) con dieta y ejercicio solamente. Uno de los criterios de admisión de este estudio fue que los pacientes no hubieran recibido un tratamiento previo. Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un período de preinclusión de 1 semana con diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y placebo. Los pacientes fueron distribuidos al azar entre los siguientes cuatro grupos de tratamiento: 5 mg de saxagliptina + 500 mg de metformina de liberación inmediata, 10 mg de saxagliptina + 500 mg de metformina de liberación inmediata, 10 mg de saxagliptina + placebo, o 500 mg de metformina de liberación inmediata + placebo (la dosis recomendada máxima aprobada de saxagliptina es de 5 mg al día y la dosis de 10 mg al día no ofrece una mayor eficacia que la de 5 mg al día). La saxagliptina se administró una vez al día. En los 3 grupos de tratamiento que recibieron la metformina de liberación inmediata, la dosis se aumentó progresivamente cada semana por incrementos de 500 mg al día, según la tolerabilidad, hasta un máximo de 2000 mg diarios en función de la GA. Los pacientes que no cumplieron determinados objetivos de glucemia durante este estudio recibieron la pioglitazona como tratamiento complementario de rescate. La coadministración de 5 mg de saxagliptina más metformina de liberación inmediata produjo mejorías significativas de la A1C, la GA y la GPP en comparación con el placebo más metformina de liberación inmediata (Tabla 7).

Adición de la saxagliptina al tratamiento con la metformina de liberación inmediata: Un total de 743 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este ensayo de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad de la saxagliptina en combinación con la metformina de liberación inmediata en pacientes que no habían conseguido un control adecuado de la glucemia (A1C ≥ 7% y ≤ 10%) con la metformina sola. Para poder participar en el estudio, los pacientes debían haber recibido una dosis estable de metformina (de 1500 mg a 2550 mg al día) como mínimo durante 8 semanas. Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un período de preinclusión de 2 semanas, con un diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y placebo. Durante este período y durante todo el estudio, los pacientes recibieron la dosis de metformina de liberación inmediata asignada antes del estudio, de hasta 2500 mg al día. Después del período de preinclusión, los pacientes elegibles fueron distribuidos al azar entre los siguientes grupos: 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de saxagliptina o placebo, además de su actual dosis de metformina de liberación inmediata sin enmascaramiento (la dosis recomendada máxima aprobada de saxagliptina es de 5 mg al día, y la dosis de 10 mg al día no ofrece una mayor eficacia que la de 5 mg al día). Los pacientes que no cumplieron determinados objetivos de glucemia durante el estudio recibieron un tratamiento de rescate con pioglitazona además de los medicamentos del estudio. No se permitió ajustar la dosis de saxagliptina y de metformina de liberación inmediata. La adición de 2.5 mg y 5 mg de saxagliptina al tratamiento con la metformina de liberación inmediata produjo mejorías significativas de la A1C, la GA y la GPP en comparación con la adición de un placebo a la metformina de liberación inmediata (Tabla 8). La Figura 1 muestra las medias de las variaciones de A1C con respecto a los valores iniciales en función del tiempo y al alcanzarse el punto final del estudio. La proporción de pacientes que suspendió el tratamiento por falta de control de la glucemia o que recibieron un tratamiento de rescate por cumplir los criterios previamente especificados de glucemia fue del 15% en el grupo tratado con 2.5 mg de saxagliptina más metformina de liberación inmediata, del 13% en el grupo tratado con 5 mg de saxagliptina más metformina de liberación inmediata y del 27% en el grupo tratado con placebo más metformina de liberación inmediata.

Comparación entre la adición de saxagliptina o glipizida al tratamiento con metformina de liberación inmediata: En este estudio controlado con un fármaco de referencia de 52 semanas, un total de 858 pacientes con diabetes tipo 2 que no habían logrado un control glucémico adecuado (A1C entre >6.5% y ≤10%) con la monoterapia con metformina fueron aleatorizados para recibir un tratamiento adicional con saxagliptina o glipizida con un diseño doble ciego. Los pacientes debían haber recibido una dosis estable de metformina de liberación inmediata (mínimo 1500 mg al día) durante al menos 8 semanas antes de su admisión en el estudio. Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un periodo de preinclusión de 2 semanas, con un diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y un placebo. Durante este periodo, los pacientes recibieron la dosis de metformina de liberación inmediata asignada antes del estudio (1500-3000 mg). Después del periodo de preinclusión, los pacientes elegibles fueron distribuidos al azar entre los siguientes grupos: 5 mg de saxagliptina o 5 mg de glipizida además de la dosis actual de metformina de liberación inmediata sin enmascaramiento. En los pacientes del grupo de glipizida más metformina de liberación inmediata, la dosis de glipizida se ajustó con un diseño ciego durante las primeras 18 semanas del estudio hasta una dosis máxima de 20 mg al día. El ajuste de la dosis se basó en una glucemia en ayunas deseable de ≤ 110 mg/dl o en la mayor dosis de glipizida tolerada por el paciente. En el 50% de los pacientes tratados con glipizida se ajustó la dosis hasta 20 mg al día, mientras que el 21% de los pacientes estaban recibiendo una dosis final de glipizida de 5 mg o menos. La dosis media diaria final de glipizida fue de 15 mg. Después de 52 semanas de tratamiento, la adición de saxagliptina y de glipizida al tratamiento con metformina de liberación inmediata dio lugar a reducciones medias similares de la A1C con respecto a los valores iniciales (Tabla 9). Esta conclusión podría limitarse a los pacientes con una A1C inicial comparable a la de los que participaron en el estudio (la A1C inicial del 91% de los pacientes era < 9%). Los pacientes tratados con saxagliptina, cuyo peso corporal medio inicial era de 89 kg, presentaron una reducción media estadísticamente significativa de 1.1 kg, frente a un aumento medio de 1.1 kg en los pacientes que recibieron la glipizida (p < 0.0001).

Adición de la saxagliptina al tratamiento con insulina (con o sin metformina de liberación inmediata): Un total de 455 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad de la saxagliptina coadministrada con insulina en pacientes que no habían conseguido un control glucémico adecuado (A1C entre ≥ 7.5% y ≤ 11%) con insulina solamente (N=141) o con insulina + una dosis estable de metformina de liberación inmediata (N=314). Los pacientes debían haber estado recibiendo una dosis estable de insulina (entre ≥30 y ≤150 unidades al día) con una variación ≤ 20% de la dosis diaria total durante ≥ 8 semanas antes de la selección para el estudio. Los pacientes ingresaron en el estudio recibiendo insulina de acción intermedia o prolongada (basal), o insulina premezclada. Se excluyeron los pacientes tratados con insulina de acción corta, a menos que ésta formara parte de la insulina premezclada. Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un periodo de preinclusión de 4 semanas, con un diseño ciego simple, con dieta, ejercicio y un placebo. Durante este periodo, los pacientes recibieron la dosis de insulina asignada antes del estudio (y de metformina de liberación inmediata, si procedía). Después del periodo de preinclusión, los pacientes elegibles fueron distribuidos al azar para recibir el tratamiento combinado con 5 mg de saxagliptina o un placebo. Las dosis de los tratamientos antidiabéticos debían ser estables, aunque se permitió administrar un tratamiento de rescate y ajustar la dosis de insulina si el paciente no cumplía determinados objetivos de glucemia o si el investigador se enteraba de que el paciente había aumentado por sí solo la dosis de insulina >20%. Los datos obtenidos después de administrar un tratamiento de rescate se excluyeron de los análisis principales de eficacia. La adición de 5 mg de saxagliptina dio lugar a mejorías significativas de la A1C y la GPP después de 24 semanas frente a la adición de un placebo (Tabla 10). Se consiguieron reducciones similares de la A1C frente al placebo al añadir 5 mg de saxagliptina a la monoterapia con insulina o al añadir 5 mg de saxagliptina al tratamiento con insulina y metformina de liberación inmediata (del -0.4% y -0.4%, respectivamente). La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento por un control glucémico insuficiente o que recibieron un tratamiento de rescate fue del 23% en el grupo de la saxagliptina y del 32% en el grupo placebo. La dosis media inicial diaria de insulina era de 53 unidades en los pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina, y de 55 unidades en los que recibieron el placebo. La variación media con respecto a la dosis inicial diaria de insulina fue de 2 unidades en los pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina, y de 5 unidades en el grupo placebo.

Adición de la saxagliptina al tratamiento con la combinación de metformina y una sulfonilurea: Un total de 257 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad de la saxagliptina combinada con metformina y una sulfonilurea en pacientes que no habían conseguido un control glucémico adecuado (A1C ≥ 7% y ≤ 10%). Los pacientes debían haber estado recibiendo durante un periodo ≥ 8 semanas previo a su admisión en el estudio, dosis estables de la combinación de metformina de liberación prolongada o de liberación inmediata (dosis máxima tolerada, con una dosis mínima de 1500 mg en el momento de la admisión) y una sulfonilurea (dosis máxima tolerada, con una dosis mínima en el momento de la admisión ≥ 50% de la dosis máxima recomendada). Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron admitidos en un periodo de preinclusión de 2 semanas durante el cual se evaluaron los criterios de inclusión y de exclusión. Al cabo de este periodo de 2 semanas, los pacientes elegibles fueron distribuidos al azar para recibir la saxagliptina (5 mg una vez al día) o un placebo equiparable durante un periodo de 24 semanas según un diseño doble ciego. Durante dicho periodo, los pacientes debían recibir las mismas dosis contantes de metformina y sulfonilurea definidas durante el periodo de preinclusión. La dosis de sulfonilurea podía disminuirse una vez en caso de producirse un episodio grave de hipoglucemia o episodios hipoglucémicos sin gravedad, pero recurrentes. En ausencia de hipoglucemia se prohibió cualquier ajuste (aumento o reducción) de las dosis de los medicamentos en investigación durante el periodo de tratamiento. La adición de la saxagliptina a la combinación de metformina y una sulfonilurea produjo mejorías significativas de A1C y GA frente a un placebo más la combinación de metformina y una sulfonilurea (Tabla 11).

Seguridad Cardiovascular: En el Estudio de Evaluación de Saxagliptina sobre Resultados Vasculares Registrados en Pacientes con Diabetes Mellitus-Trombolisis en Infarto de Miocardio (SAVOR), se evaluó el efecto de Saxagliptina sobre la ocurrencia de eventos mayores de enfermedad cardiovascular (ECV) en 16.492 pacientes adultos con diabetes tipo 2, quienes tenían ECV establecida o múltiples factores de riesgo para enfermedad vascular, incluyendo pacientes con daño renal moderado o severo. Se enrolaron pacientes con edad ≥40 años, diagnosticados con diabetes tipo 2, que tenían A1C ≥6.5%, y con ECV establecida o múltiples factores de riesgo CV. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a placebo (n=8212) o saxagliptina (5 mg o 2.5 mg para pacientes con insuficiencia renal moderada o severa) una vez al día (n=8280). La aleatorización a los grupos saxagliptina y placebo se estratificó según el riesgo CV, con 3533 pacientes (21.4%) que tenían sólo factores de riesgo CV y 12.959 pacientes (78.6%) con ECV establecida, y según el daño renal, incluyendo 13.916 sujetos (84.4%) con función renal normal a daño leve, 2240 sujetos (13.6%) con daño moderado, y 336 sujetos (2.0%) con daño renal severo. Los pacientes con ECV establecida se definieron por una historia de enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad vascular periférica, o accidente cerebrovascular isquémico. Los pacientes con factores de riesgo CV tenían sólo la edad como factor de riesgo CV (hombres ≥55 años y mujeres ≥60 años) más por lo menos un factor adicional de dislipidemia, hipertensión, o hábito de fumar actual. Se equilibraron las características demográficas y basales de los sujetos entre los grupos saxagliptina y placebo. La población del estudio fue de 67% hombres y 33% mujeres, con una edad promedio en la aleatorización de 65 años. De los 16.492 pacientes aleatorizados, 8561 (52%) tenían 65 años de edad y más y 2330 (14%) tenían 75 años y más. Todos los sujetos del estudio tenían diabetes mellitus tipo 2 de una duración promedio de 12 años (mediana = 10.3) y un nivel promedio de A1C de 8.0% (mediana = 7.6%). En general, el 25% de los sujetos tenía niveles basales de A1C < 7%. Los pacientes fueron seguidos durante un tiempo promedio de 2 años (mediana = 2.0). El uso de medicación concomitante fue similar para los dos grupos de tratamiento. En general, el uso de medicamentos para diabetes fue consistente con la práctica de tratamiento local y el programa clínico de saxagliptina (metformina 69%, insulina 41%, sulfonilúreas 40%, y TZDs 6%). El uso de medicamentos para ECV también fue coherente con las guías locales actuales (inhibidores de ECA o BRAs 79%, estatinas 78%, aspirina 75%, beta-bloqueadores 62%, y medicamentos antiplaquetarios diferentes a aspirina 24%). Aproximadamente el 6% de los sujetos fue tratado únicamente con dieta y ejercicio en el nivel basal. Los medicamentos concomitantes se manejaron a todo lo largo del estudio de acuerdo con las metas de la guía local para control glicémico y reducción del riesgo CV con el fin de minimizar las diferencias entre los dos grupos de tratamiento, particularmente en cuanto al control glicémico. El punto final primario de seguridad y eficacia fue un punto final compuesto, constituido por el tiempo hasta primera ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos adversos CV mayores (MACE, por su sigla en inglés): muerte CV, IM no fatal, o accidente cerebrovascular isquémico no fatal. El objetivo primario de seguridad de este estudio fue establecer que el límite superior del IC 95% bilateral para el índice de riesgo estimado comparando la incidencia del punto final compuesto de muerte CV, IM no fatal, o accidente cerebrovascular isquémico no fatal observado con saxagliptina, con el observado en el grupo placebo, era < 1.3. El objetivo primario de eficacia fue determinar, como una evaluación de superioridad, si el tratamiento con saxagliptina, comparado con placebo al adicionarse al tratamiento actual, producía una reducción significativa en el punto final primario de MACE. El primer punto final secundario de eficacia fue un punto final compuesto, constituido por el tiempo hasta primera ocurrencia de MACE más hospitalización por falla cardíaca, hospitalización por angina pectoris inestable, u hospitalización por revascularización coronaria (MACE plus). El siguiente punto final secundario de eficacia fue determinar si el tratamiento con saxagliptina, comparado con placebo, al ser adicionado al tratamiento de fondo actual en sujetos con diabetes mellitus tipo 2, produciría una reducción en la mortalidad por todas las causas. En el estudio SAVOR se evaluó la seguridad cardiovascular de saxagliptina y se estableció que la saxagliptina no incrementaba el riesgo cardiovascular (muerte CV, IM no fatal, o accidente cerebrovascular isquémico no fatal) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 comparada con placebo, al adicionarse al tratamiento actual (HR: 1.00; IC 95%: 0.89, 1.12; P < 0.001 para no inferioridad). El punto final primario de eficacia no demostró una diferencia estadísticamente significativa en los eventos adversos coronarios mayores para saxagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 comparada con placebo al adicionarse al tratamiento actual.

Un componente del punto final secundario compuesto, la hospitalización por falla cardíaca, ocurrió a una tasa más alta en el grupo saxagliptina (3.5%) comparado con el grupo placebo (2.8%), con una significancia estadística nominal (es decir, sin ajuste por examen de múltiples puntos finales) que favorece al placebo (HR=1.27; [95% CI: 1.07, 1.51]; P=0.007). No se pudieron identificar en forma definitiva los factores clínicamente relevantes, predictivos de riesgo relativo incrementado con el tratamiento con saxagliptina. Se pudieron identificar los sujetos en riesgo más alto de hospitalización por falla cardíaca, independientemente de la asignación a tratamiento, mediante factores de riesgo conocidos para falla cardíaca, tales como historia inicial de falla cardíaca o alteración de la función renal. Sin embargo, los sujetos en tratamiento con saxagliptina, con una historia de falla cardíaca o función renal alterada en el nivel basal, no estuvieron en riesgo incrementado en relación con el placebo para el punto final primario o secundario compuesto o para mortalidad por todas las causas. No se observó un riesgo incrementado para el punto final primario entre saxagliptina y placebo en ninguno de los siguientes subgrupos: ECV, múltiples factores de riesgo para ECV, daño renal leve, moderado o severo, edad, sexo, raza, región, duración de la diabetes tipo 2, historia de falla cardíaca, A1C basal, índice albúmina/creatinina, medicamento antidiabético basal, o uso inicial de estatinas, aspirina, inhibidores de ECA, BRAs, beta-bloqueadores, o medicamentos antiplaquetarios. A pesar del manejo activo de tratamiento antidiabético concomitante en ambos brazos del estudio, los niveles promedio de A1C fueron más bajos en el grupo saxagliptina comparado con el grupo placebo en el año 1 (7.6% versus 7.9%, diferencia de -0.35% [IC 95%: -0.38, -0.31]) y en el año 2 (7.6% versus 7.9%, diferencia de -0.30% [95% CI: -0.34, -0.26]). Las proporciones de sujetos con A1C < 7% en el grupo saxagliptina comparado con el grupo placebo fueron de 38% versus 27% en el año 1 y de 38% versus 29% en el año 2. Comparada con placebo, la saxagliptina dio como resultado una menor necesidad de iniciar medicamentos nuevos o de incrementar los antidiabéticos orales actuales o la insulina. Se observaron mejorías en la A1C y en la proporción de sujetos que alcanzó las metas de la A1C entre los sujetos tratados con saxagliptina, a pesar de los índices más bajos de ajustes ascendentes en los medicamentos para diabetes o del inicio de nuevos medicamentos antidiabéticos o insulina comparados con placebo.

Farmacología.

Mecanismo de acción: KOMBIGLYZE®XR es una combinación de dos antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2: la saxagliptina, un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP4), y el clorhidrato de metformina, una biguanida. Saxagliptina: En respuesta a las comidas, se produce un aumento de las concentraciones de hormonas incretinas como el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) que son liberados en el torrente sanguíneo desde el intestino delgado. Estas hormonas provocan la liberación de insulina por parte de las células beta pancreáticas en forma dependiente de la glucosa, pero son inactivadas por la enzima DPP4 en cuestión de minutos. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, lo cual disminuye la producción hepática de glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2 son reducidas las concentraciones de GLP-1, pero se mantiene la respuesta de la insulina al GLP-1. La saxagliptina es un inhibidor competitivo de la DPP4 que retrasa la inactivación de las hormonas incretinas y, en consecuencia, aumenta sus concentraciones en el torrente sanguíneo y reduce la glucemia en ayunas y posprandial en forma dependiente de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2. Clorhidrato de metformina: La metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, ya que disminuye tanto la glucemia basal como la posprandial. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación y utilización periférica de la glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 ni en sujetos sanos, salvo en circunstancias excepcionales [ver Advertencias]) y tampoco provoca hiperinsulinemia. El tratamiento con la metformina no altera la secreción de insulina, aunque de hecho pueden disminuir las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática a lo largo del día. Farmacodinamia: Saxagliptina: En los pacientes con diabetes tipo 2, la administración de saxagliptina inhibe la actividad de la enzima DPP4 durante un período de 24 horas. Tras una carga de glucosa por vía oral o una comida, esta inhibición de la DPP4 provocó un incremento de 2 a 3 veces de las concentraciones circulantes de GLP-1 y GIP activos, disminuyó las concentraciones de glucagón y aumentó la secreción de insulina dependiente de la glucosa por parte de las células beta pancreáticas. La elevación de las concentraciones de insulina y la reducción de las de glucagón se asociaron con una disminución de la glucemia en ayunas y con una menor fluctuación de la glucemia tras una carga de glucosa por vía oral o una comida. Electrofisiología cardíaca: Saxagliptina: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de 4 períodos, que utilizó la moxifloxacina como fármaco de referencia y en el que participaron 40 voluntarios sanos, la saxagliptina no se asoció con una prolongación de importancia clínica del intervalo QTc ni de la frecuencia cardíaca con dosis diarias de hasta 40 mg (8 veces la DMRH). Farmacocinética: La bioequivalencia de KOMBIGLYZE®XR y los efectos de los alimentos se caracterizaron usando una dieta hipocalórica de 324 kcal compuesta por un 11.1% de proteínas, un 10.5% de lípidos y un 78.4% de hidratos de carbono. Los resultados de los estudios de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que los comprimidos de la combinación KOMBIGLYZE®XR son bioequivalentes a la coadministración, en estado posprandial, de las dosis correspondientes de saxagliptina (ONGLYZA) y clorhidrato de metformina de liberación prolongada en comprimidos individuales. Saxagliptina: La farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo, 5-hidroxisaxagliptina, fue similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Los valores de Cmax(concentración plasmática máxima) y ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo) de la saxagliptina y de su metabolito activo, aumentaron proporcionalmente a la dosis entre 2.5 y 400 mg. Después de la administración de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la media de los valores del ABC de la saxagliptina y de su metabolito activo fue de 78 ng•h/ml y 214 ng•h/ml, respectivamente, mientras que la Cmaxcorrespondiente fue de 24 ng/ml y 47 ng/ml, respectivamente. La variabilidad media (CV [%]) de los valores de ABC y Cmaxde la saxagliptina y su metabolito activo fue inferior al 25%. No se observó una acumulación apreciable de la saxagliptina o de su metabolito activo con la administración repetida de una dosis diaria, con ninguna dosis. La depuración de la saxagliptina y de su metabolito activo no dependió ni de la dosis ni del tiempo durante 14 días de administración de una dosis diaria de saxagliptina de 2.5 mg a 400 mg. Clorhidrato de metformina: La mediana del tiempo para alcanzar la Cmaxde la metformina de liberación prolongada es de 7 horas, pudiendo variar de 4 a 8 horas. En el estado de equilibrio, el ABC y la Cmaxaumentan de manera menos que proporcional a la dosis de metformina de liberación prolongada entre 500 y 2000 mg. Tras la administración repetida de metformina de liberación prolongada, la metformina no se acumuló en el plasma. La metformina se excreta en forma intacta en la orina y no se metaboliza en el hígado. Las concentraciones plasmáticas máximas de metformina tras la administración de los comprimidos de liberación prolongada son aproximadamente un 20% más bajas que las que se obtienen tras la administración de la misma dosis en comprimidos de liberación inmediata, mientras que el grado de absorción (determinado por el ABC) es similar entre los comprimidos de liberación inmediata y los de liberación prolongada. Absorción: Saxagliptina: La mediana del tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) tras la administración de la dosis de 5 mg una vez al día fue de 2 horas en el caso de la saxagliptina y de 4 horas en el caso de su metabolito activo. La administración junto con una comida rica en grasas provocó un aumento del Tmaxde la saxagliptina de aproximadamente 20 minutos, frente a la administración en ayunas. Se observó un aumento del 27% del ABC de la saxagliptina al tomarla con una comida, en comparación con la administración en ayunas. La saxagliptina puede tomarse con alimentos o sin ellos. Los alimentos no ejercen un efecto significativo en la farmacocinética de la saxagliptina cuando se administra en forma de comprimidos KOMBIGLYZE®XR. Clorhidrato de metformina: Tras una dosis oral única de metformina de liberación prolongada, la mediana del tiempo para alcanzar la Cmaxes de 7 horas, pudiendo variar entre 4 y 8 horas. Si bien el grado de absorción de la metformina (medido por el ABC) aumentó aproximadamente un 50% tras la administración del comprimido de liberación prolongada junto con los alimentos, éstos no tuvieron ningún efecto en la Cmaxni el Tmaxde la metformina. Las comidas tanto ricas como pobres en grasas tuvieron el mismo efecto en la farmacocinética de la metformina de liberación prolongada. Los alimentos no ejercen un efecto significativo en la farmacocinética de la metformina cuando se administra en forma de comprimidos combinados de KOMBIGLYZE®XR. Distribución:Saxagliptina: In vitro, la saxagliptina y su metabolito activo se unen a las proteínas séricas humanas de manera insignificante. Por lo tanto, las variaciones de las concentraciones de proteínas sanguíneas que se observan en distintas enfermedades (como en la disfunción renal o hepática) normalmente no alterarán la farmacocinética de la saxagliptina. Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios de distribución con la metformina de liberación prolongada; sin embargo, el volumen de distribución aparente (V/F) tras dosis orales únicas de 850 mg de metformina de liberación inmediata fue en promedio de 654 ± 358 litros. La metformina se une en un grado insignificante a las proteínas plasmáticas, a diferencia de las sulfonilureas, cuya unión a las proteínas sobrepasa el 90%. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. Dado que es insignificante la unión de la metformina a las proteínas del plasma, la probabilidad de que produzca interacciones con medicamentos que se unen considerablemente a las proteínas, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, es menor que con las sulfonilureas, que se unen considerablemente a las proteínas del suero. Metabolismo: Saxagliptina: El metabolismo de la saxagliptina es mediado principalmente por las formas 3A4/5 del citocromo P450 (CYP3A4/5). El principal metabolito de la saxagliptina también es un inhibidor de la DPP4, pero con la mitad de la potencia de la saxagliptina. Por lo tanto, los inhibidores e inductores potentes de las formas CYP3A4/5 alterarán la farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo. [Ver Interacciones]. Clorhidrato de metformina: Los estudios sobre la administración de dosis intravenosas únicas a sujetos sanos demuestran que la metformina se excreta en forma intacta en la orina y no es objeto de metabolismo en el hígado (no se identificaron metabolitos en seres humanos) ni de excreción biliar. No se han realizado estudios de metabolismo con comprimidos de metformina de liberación prolongada. Excreción: Saxagliptina: La saxagliptina se elimina tanto por vía renal como por vía hepática. Tras una dosis única de 50 mg de 14C-saxagliptina, el 24%, el 36% y el 75% de la dosis se excretó en la orina en forma de saxagliptina, de su metabolito activo, y de radiactividad total, respectivamente. La media de la depuración renal de la saxagliptina (~230 ml/min) fue mayor que la media de la velocidadde filtración glomerular estimada (~120 ml/min), lo que indica un cierto grado de excreción renal activa. El 22% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y representó la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o del fármaco que no se absorbió en el tracto gastrointestinal. Tras la administración de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la vida media terminal plasmática (t1/2) de la saxagliptina y de su metabolito activo fue en promedio de 2.5 y 3.1 horas, respectivamente. Clorhidrato de metformina: La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Tras la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por la vía renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación del plasma de alrededor de 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución. Poblaciones específicas: Disfunción renal:En pacientes con deterioro de la función renal (según la medición de la depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de la metformina se prolonga y la depuración renal disminuye proporcionalmente a la reducción de la depuración de creatinina. El uso de la metformina en pacientes con disfunción renal aumenta el riesgo de acidosis láctica. Dado que KOMBIGLYZE®XR contiene metformina, está contraindicado en pacientes con disfunción renal [ver Contraindicaciones y Advertencias]. Disfunción hepática: No se han realizado estudios sobre la farmacocinética de la metformina en pacientes con disfunción hepática. El uso de la metformina en estos pacientes se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Dado que KOMBIGLYZE®XR contiene metformina, no se recomienda en pacientes con disfunción hepática [ver Advertencias]. Índice de masa corporal: Saxagliptina: No es necesario ajustar la dosis en función del índice de masa corporal (IMC) puesto que, en el análisis de farmacocinética poblacional, el IMC no se identificó como una covariable con efectos significativos en la depuración aparente de la saxagliptina o de su metabolito activo. Sexo: Saxagliptina: No es necesario ajustar la dosis en función del sexo. No se observaron diferencias de farmacocinética de la saxagliptina entre varones y mujeres. La exposición al metabolito activo fue aproximadamente un 25% mayor en las mujeres que en los varones, pero es poco probable que esta diferencia sea de importancia clínica. En el análisis de farmacocinética poblacional, el sexo no se identificó como una covariable con efectos significativos en la depuración aparente de la saxagliptina y de su metabolito activo. Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron de manera significativa entre sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron en función del sexo (varones=19, mujeres=16). En forma similar, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucemiante de la metformina fue comparable entre varones y mujeres. Pacientes geriátricos: Saxagliptina: No se recomienda ajustar la dosis basándose únicamente en la edad. Los sujetos de edad avanzada (65-80 años) tuvieron medias geométricas de los valores de Cmaxy ABC de la saxagliptina un 23% y un 59% más elevadas, respectivamente, que los sujetos jóvenes (18-40 años). Las diferencias de farmacocinética del metabolito activo entre los sujetos de edad avanzada y los jóvenes reflejaron en general las diferencias observadas en la farmacocinética de la saxagliptina. Las diferencias de farmacocinética de la saxagliptina y del metabolito activo entre sujetos jóvenes y sujetos de edad avanzada se deben probablemente a varios factores, entre ellos la disminución de la función renal y de la capacidad metabólica a medida que aumenta la edad. En el análisis de farmacocinética poblacional, la edad no se identificó como una covariable con efectos significativos en la depuración aparente de la saxagliptina o de su metabolito activo. Clorhidrato de metformina: Los resultados limitados de estudios controlados sobre la farmacocinética de la metformina en sujetos sanos de edad avanzada indican que, en comparación con sujetos jóvenes sanos, disminuye la depuración plasmática total de la metformina, se prolonga la vida media y aumenta la Cmax. A partir de estos datos, se deduce que las variaciones farmacocinéticas de la metformina con el avance de la edad se deben principalmente a un cambio de la función renal. El tratamiento con KOMBIGLYZE®XR no debe iniciarse en ningún paciente, cualquiera que sea su edad, sin antes comprobar que tiene una función renal normal midiendo la depuración de creatinina [ver Advertencias]. Pacientes pediátricos: No se han demostrado la seguridad y la eficacia de KOMBIGLYZE®XR en pacientes pediátricos. Raza y origen étnico: Saxagliptina: No es necesario ajustar la dosis en función de la raza. El análisis de farmacocinética poblacional comparó la farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo entre 309 sujetos de raza blanca y 105 sujetos de otras razas (seis grupos raciales). No se detectaron diferencias significativas en la farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo entre estas dos poblaciones. Clorhidrato de metformina: No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de la metformina en función de la raza. En estudios clínicos controlados de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucemiante fue comparable entre los pacientes de raza blanca (n=249), de raza negra (n=51) y los hispanos (n=24). Interacciones medicamentosas:No se han realizado estudios específicos sobre interacciones medicamentosas farmacocinéticas con KOMBIGLYZE®XR, pero sí existen tales estudios con los componentes individuales, saxagliptina y metformina. Evaluación in vitro de las interacciones medicamentosas: En los estudios in vitro, la saxagliptina y su metabolito activo no inhibieron las formas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni indujeron las formas CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. Por lo tanto, la saxagliptina normalmente no alterará la depuración metabólica de los fármacos coadministrados que son metabolizados por estas enzimas. La saxagliptina es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp), pero no es un inhibidor ni un inductor significativo de la P-gp.

Toxicología.

Poder cancerígeno y mutágeno, deterioro de la fecundidad: No se han realizado estudios en animales para evaluar el poder cancerígeno y mutágeno de KOMBIGLYZE®XR y sus efectos en la fecundidad. La siguiente información se basa en los hallazgos realizados en los estudios con la saxagliptina y la metformina por separado. Saxagliptina: La saxagliptina no indujo tumores en ratones (50, 250 y 600 mg/kg) ni en ratas (25, 75, 150 y 300 mg/kg) con las dosis más altas evaluadas, que en ratones fueron equivalentes a alrededor de 870 veces (machos) y 1165 veces (hembras) la exposición humana correspondiente a la DMRH de 5 mg al día, y en ratas, de aproximadamente 355 veces (machos) y 2217 veces (hembras) la exposición correspondiente a la DMRH. La saxagliptina no tuvo efectos mutágenos ni clastógenos, con activación metabólica o sin ella, en un ensayo de mutación bacteriana de Ames in vitro, un ensayo citogenético in vitro en linfocitos humanos primarios, un ensayo de micronúcleos in vivo oral en ratas, un estudio oral de reparación de ADN in vivo en ratas y un estudio oral citogenético in vivo / in vitro en linfocitos de sangre periférica en ratas. El metabolito activo no tuvo efectos mutágenos en un ensayo de mutación bacteriana de Ames in vitro. En un estudio de fecundidad en ratas, los machos recibieron dosis orales por sonda esofágica durante 2 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta la fecha programada del sacrificio (aproximadamente 4 semanas en total), mientras que las hembras recibieron dosis orales por sonda esofágica durante 2 semanas antes del apareamiento y hasta el séptimo día de la gestación. No se observaron efectos adversos en la fecundidad con exposiciones de alrededor de 603 veces (machos) y 776 veces (hembras) la exposición correspondiente a la DMRH. Las dosis más altas que produjeron efectos maternotóxicos también aumentaron la reabsorción fetal (aproximadamente 2069 y 6138 veces la exposición correspondiente a la DMRH). Se observaron efectos adicionales en el ciclo del estro, la fecundidad, la ovulación y la implantación con aproximadamente 6138 veces la exposición correspondiente a la DMRH. Clorhidrato de metformina: Se realizaron estudios del poder cancerígeno a largo plazo en ratas (duración de la administración de 104 semanas) y en ratones (duración de la administración de 91 semanas) con dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día inclusive, respectivamente. Estas dosis equivalen a aproximadamente 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos de 2000 mg, basándose en la superficie corporal. No se encontraron signos de un poder cancerígeno de la metformina en ratones machos y hembras. Tampoco se observó un potencial tumorígeno de la metformina en ratas machos. Sin embargo, aumentó la incidencia de pólipos benignos del estroma uterino en las ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día. No se encontraron indicios de un poder mutágeno de la metformina en los siguientes ensayos in vitro: ensayo de Ames (S. typhimurium), ensayo de mutaciones genéticas (células de linfoma de ratón) y ensayo de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados del ensayo de micronúcleos de ratón in vivo también fueron negativos. La metformina no afectó la fecundidad de ratas machos o hembras al administrarse en dosis máximas de 600 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada para seres humanos basándose en la superficie corporal. Toxicología animal: Saxagliptina: La saxagliptina produjo cambios adversos en la piel de las extremidades de macacos (costras y/o ulceración de colas, dedos, escroto y/o nariz). Las lesiones cutáneas fueron reversibles con ≥ 20 veces la DMRH pero, en algunos casos, fueron irreversibles y necrosantes con exposiciones más altas. No se observaron cambios adversos en la piel con exposiciones similares (1-3 veces) a la DMRH de 5 mg. En los ensayos clínicos de la saxagliptina en seres humanos no se han hecho observaciones relacionadas con las lesiones cutáneas detectadas en los monos.

Indicaciones.

KOMBIGLYZE®XR está indicado en complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2, cuando resulta apropiado el tratamiento con la combinación de saxagliptina y metformina. [Ver Estudios clínicos]. Limitaciones de uso: KOMBIGLYZE®XR no debe usarse para el tratamiento de la diabetes tipo 1 ni de la cetoacidosis diabética. Hay limitada experiencia con KOMBIGLYZE®XR en pacientes con antecedentes de pancreatitis. No se sabe si en tales pacientes es mayor el riesgo de presentar pancreatitis durante el tratamiento con KOMBIGLYZE®XR ver Advertencias.

Dosificación.

Dosis recomendada: La posología de KOMBIGLYZE®XR debe individualizarse en función del régimen actual del paciente, de la eficacia y de la tolerabilidad. En general, KOMBIGLYZE®XR debe administrarse una vez al día con la cena, ajustando progresivamente la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la metformina. Existen las siguientes formas farmacéuticas: Comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE®XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 5 mg/500 mg. Comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE®XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 5 mg/1000 mg. Comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE®XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 2.5 mg/1000 mg. En los pacientes que necesitan 5 mg de saxagliptina y que no están recibiendo un tratamiento con la metformina, la dosis inicial recomendada de KOMBIGLYZE®XR es de 5 mg de saxagliptina / 500 mg de metformina de liberación prolongada una vez al día, aumentando la dosis progresivamente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales causados por la metformina. En los pacientes ya tratados con la metformina, la dosis de KOMBIGLYZE®XR debe suministrar la misma dosis de metformina que tomaba el paciente anteriormente o la dosis más cercana que sea adecuada desde el punto de vista terapéutico. Al cambiar de la metformina de liberación inmediata a la metformina de liberación prolongada, el control glucémico debe vigilarse de cerca efectuando los ajustes de la dosis que correspondan. Los pacientes que necesitan 2.5 mg de saxagliptina en combinación con la metformina de liberación prolongada pueden tomar comprimidos KOMBIGLYZE®XR de 2.5 mg/1000 mg. Los pacientes que necesitan 2.5 mg de saxagliptina y que no tomaban metformina anteriormente o que necesitan una dosis de metformina superior a 1000 mg, deben tomar cada fármaco individualmente. Las dosis diarias máximas recomendadas son 5 mg de saxagliptina y 2000 mg de metformina de liberación prolongada. No se han realizado estudios para examinar específicamente la seguridad y la eficacia de KOMBIGLYZE®XR en pacientes que antes tomaban otros antihiperglucemiantes y que los han reemplazado por KOMBIGLYZE®XR. Cualquier modificación del tratamiento de la diabetes tipo 2 debe hacerse con cuidado y con una supervisión adecuada ya que pueden producirse cambios en el control glucémico. Se debe informar a los pacientes que los comprimidos KOMBIGLYZE®XR deben tomarse enteros y que nunca deben triturarse, dividirse ni masticarse. Ocasionalmente, los ingredientes inactivos de KOMBIGLYZE®XR se eliminan en las heces en forma de una masa blanda e hidratada que puede parecerse al comprimido original. Inhibidores potentes de las formas CYP3A4/5: La dosis máxima recomendada de saxagliptina es de 2.5 mg una vez al día cuando se coadministra con inhibidores potentes de las formas 3A4/5 del citocromo P450 (CYP3A4/5) (p. ej., ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). En estos pacientes, la dosis de KOMBIGLYZE®XR debe limitarse a 2.5 mg/1000 mg una vez al día. [Ver Dosificación, Interacciones y Farmacología]. Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p.ej. una sulfonilurea) o con insulina:Al coadministrar KOMBIGLYZE®XR con un secretagogo de insulina (por ejemplo, una sulfonilurea) o con insulina, puede ser necesario reducir la dosis del secretagogo de insulina o de la insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia [ver Advertencias]. Formas farmacéuticas y concentraciones: Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE®XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 5 mg/500 mg son comprimidos recubiertos de color marrón claro a marrón, biconvexos, en forma de cápsula, con la marca "5/500" impresa de un lado y "4221" en el reverso, con tinta de color azul. Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE®XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 5 mg/1000 mg son comprimidos recubiertos de color rosado, biconvexos, en forma de cápsula, con la marca "5/1000" impresa de un lado y "4223" en el reverso, con tinta de color azul. Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada KOMBIGLYZE®XR (saxagliptina y HCl de metformina de liberación prolongada) de 2.5 mg/1000 mg son comprimidos recubiertos de color amarillo pálido a amarillo claro, biconvexos, en forma de cápsula, con la marca "2.5/1000" impresa de un lado y "4222" en el reverso, con tinta de color azul.

Contraindicaciones.

KOMBIGLYZE®XR está contraindicado en pacientes con: Disfunción renal (p. ej., concentración sérica de creatinina ≥ 1.5 mg/dl en los varones o ≥ 1.4 mg/dl en las mujeres, o depuración de creatinina anormal), que también puede ser consecuencia de afecciones como colapso (shock) cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IM) y septicemia. Hipersensibilidad al clorhidrato de metformina. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética (ésta última debe tratarse con insulina). Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a KOMBIGLYZE®XR o a la saxagliptina (p.ej. anafilaxia, edema angioneurótico, afecciones cutáneas exfoliativas) ver Advertencias y Reacciones adversas. KOMBIGLYZE®XR debe interrumpirse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados porque el uso de tales productos puede provocar una alteración aguda de la función renal [ver Advertencias].

Reacciones adversas.

Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, la frecuencia de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la frecuencia registrada en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no concuerde con la frecuencia observada en la práctica. En estudios clínicos aleatorizados, controlados, doble-ciegos, más de 17.000 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con Saxagliptina. Reacciones adversas asociadas con Saxagliptina en el Estudio SAVOR:El estudio SAVOR incluyó 8240 pacientes tratados con Saxagliptina 5 mg o 2.5 mg una vez al día y 8173 pacientes con placebo. La duración media de exposición a Saxagliptina, independientemente de las interrupciones, fue de 1.8 años. Un total de 3698 sujetos (45%) fueron tratados con Saxagliptina durante un período de 2 a 3 años. La incidencia total de eventos adversos en pacientes tratados con Saxagliptina en este estudio fue similar a la observada con placebo (72.5% versus 72.2%, respectivamente). La descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue similar entre los dos grupos de tratamiento (4.9% en el grupo Saxagliptina y 5.0% en el grupo placebo). Los eventos adversos serios fueron similares entre los dos grupos de tratamiento (24.2% en el grupo Saxagliptina y 23.7% en el grupo placebo). En el estudio SAVOR se evaluó la seguridad cardiovascular de saxagliptina, y se estableció que saxagliptina no incrementó el riesgo cardiovascular (CV)(muerte CV, infarto de miocardio [IM] no fatal, o accidente cerebrovascular isquémico no fatal) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 comparada con placebo al adicionarse al tratamiento actual(Índice de riesgo[HR]: 1.00; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.89, 1.12; P < 0.001 para no inferioridad) [véase Estudios Clínicos]. En el estudio SAVOR, la incidencia de eventos adjudicados a pancreatitis fue de 0.3% tanto en pacientes tratados con Saxagliptina como en los que recibieron placebo en la población por intención de tratar. La incidencia de reacciones de hipersensibilidad fue de 1.1% en pacientes tratados con Saxagliptina y en los que recibieron placebo. La incidencia de fracturas óseas fue de 2.6% tanto en pacientes tratados con Saxagliptina como en los que recibieron placebo. Hipoglucemia:En el estudio SAVOR, la incidencia total de hipoglicemia reportada fue de 17.1% en pacientes tratados con Saxagliptina y de 14.8% en los que recibieron placebo. El porcentaje de sujetos con eventos de hipoglicemia mayor (definidos como eventos que requirieron ayuda de otra persona), reportados bajo tratamiento, fue mayor en el grupo saxagliptina que en el grupo placebo (2.1% y 1.6%, respectivamente). El riesgo incrementado de hipoglicemia total e hipoglicemia mayor observada en el grupo tratado con saxagliptina se produjo principalmente en sujetos tratados con una sulfonilúrea inicialmente y no en sujetos bajo tratamiento con insulina o monoterapia con metformina en el nivel basal. El riesgo incrementado de hipoglicemia total y mayor se observó principalmente en sujetos con hemoglobina A1c (A1C) < 7% en el nivel basal. Reacciones adversas con monoterapia y con terapia combinada adicionada en estudios de control glicémico. Clorhidrato de metformina: En los ensayos controlados con placebo sobre la monoterapia con la metformina de liberación prolongada, se notificaron diarrea y náuseas/vómitos en más del 5% de los pacientes tratados con la metformina, y la frecuencia fue mayor que en los pacientes que recibieron un placebo (9.6% frente al 2.6% en el caso de la diarrea y 6.5% frente al 1.5% en el caso de las náuseas/vómitos). La diarrea provocó la suspensión del medicamento en investigación en el 0.6% de los pacientes tratados con la metformina de liberación prolongada. Saxagliptina: En dos ensayos controlados con placebo sobre la monoterapia de 24 semanas de duración, los pacientes recibieron 2.5 mg de saxagliptina al día, 5 mg de saxagliptina al día o un placebo. También se realizaron tres ensayos controlados con placebo de 24 semanas sobre la adición de la saxagliptina al tratamiento con otro fármaco: uno con la metformina de liberación inmediata, otro con una tiazolidinediona (pioglitazona o rosiglitazona) y otro con la gliburida. En estos tres ensayos, los pacientes fueron distribuidos al azar entre los siguientes grupos de tratamiento: adición de 2.5 mg de saxagliptina al día, adición de 5 mg de saxagliptina al día o adición de un placebo. Se incluyó un grupo de tratamiento con 10 mg de saxagliptina en uno de los ensayos sobre la monoterapia y en el ensayo sobre la adición de la saxagliptina al tratamiento con la metformina de liberación inmediata. En un análisis predefinido que combinó los datos del periodo de 24 semanas de los dos ensayos sobre la monoterapia (independientemente del rescate glucémico), del ensayo sobre la adición de la saxagliptina a la metformina de liberación inmediata, del ensayo sobre la adición de la saxagliptina a una tiazolidinediona (TZD) y del ensayo sobre la adición de la saxagliptina a la gliburida, la incidencia total de eventos adversos en los pacientes tratados con 2.5 mg y 5 mg de saxagliptina fue similar a la del grupo placebo (72.0% y 72.2% frente al 70.6%, respectivamente). El tratamiento tuvo que suspenderse debido a eventos adversos en el 2.2%, 3.3% y 1.8% de los pacientes que recibieron 2.5 mg de saxagliptina, 5 mg de saxagliptina y el placebo, respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes (notificados por lo menos en 2 pacientes tratados con 2.5 mg de saxagliptina o por lo menos en 2 pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina) que provocaron la interrupción prematura del tratamiento fueron linfopenia (0.1% y 0.5% frente al 0%, respectivamente), erupción cutánea (0.2% y 0.3% frente al 0.3%), aumento de la creatininemia (0.3% y 0% frente al 0%) y aumento de la concentración sanguínea de creatinfosfocinasa (0.1% y 0.2% frente al 0%). La presenta las reacciones adversas incluidas en este análisis combinado, que se notificaron (independientemente de la evaluación de la relación causal por parte del investigador) en ≥ 5% de los pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina, y que fueron más frecuentes que en los pacientes tratados con el placebo.

En los pacientes tratados con 2.5 mg de saxagliptina, la cefalea (6.5%) fue la única reacción adversa notificada con una frecuencia ≥ 5% y más frecuente que en el grupo placebo. En este análisis combinado, las reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con 2.5 mg de saxagliptina o 5 mg de saxagliptina y cuya frecuencia fue al menos 1 % mayor que con el placebo, consistieron en: sinusitis (2.9% y 2.6% frente al 1.6%, respectivamente), dolor abdominal (2.4% y 1.7% frente al 0.5%), gastroenteritis (1.9% y 2.3% frente al 0.9%) y vómitos (2.2% y 2.3% frente al 1.3%). La incidencia de fracturas fue de 1.0 y 0.6 por cada 100 años-paciente, respectivamente, con la saxagliptina (análisis combinado de las dosis de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg) y con el placebo. La incidencia de fracturas no aumentó con el tiempo en los pacientes que recibieron la saxagliptina. No se ha establecido la relación causal y los estudios preclínicos no han revelado efectos adversos de la saxagliptina en los hues

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