COLMIBE

Hipolipemiante.

Composición.

Cada comprimido de COLMIBE 10/10 contiene 10 mg de atorvastatina y 10 mg de ezetimibe. Cada comprimido de COLMIBE20/10 contiene 20 mg de atorvastatina y 10 mg de ezetimibe. Ezetimibe, un inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles, y atorvastatina, un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A.

Propiedades.

Mecanismo de acción:Ezetimibe disminuye los niveles de colesterol plasmático al inhibir la absorción de colesterol por el intestino delgado. En un estudio clínico el ezetimibe inhibe la absorción intestinal de colesterol en un 54%, en comparación con placebo. No demostró un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de las vitaminas liposolubles A, D, E y K y no altera la producción de hormonas esteroideas adrenales. Este medicamento presenta un mecanismo de acción que difiere de otra clase de hipolipemiantes (inhibidores de la HMG-CoA reductasa, resinas de intercambio y fibratos), ya que actúa a niveles de las vellosidades intestinales e inhibe la absorción de colesterol, llevando a una disminución de la oferta de colesterol del intestino delgado al hígado. Esto produce una reducción de las reservas hepáticas de colesterol y aumenta la extracción de colesterol de la sangre (Clearance). Atorvastatina: La atorvastatina es la sal de calcio del ácido [R -(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-b, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino) carbonil]-1 H-pirrol-1-heptanoico. Su mecanismo de acción es la inhibición de la 3 hidroxi - 3 metil- glutaril - coenzima A (HMG CoA) reductasa, paso limitante en la síntesis de colesterol. La atorvastatina produce reducción de los niveles de colesterol LDL y elevación de los de HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria.

Farmacología.

Ezetimibe reduce el colesterol total, LDL colesterol, Apo B y TG y aumenta los niveles de HDL colesterol en pacientes con hipercolesterolemia.

Farmacocinética.

Ezetimibe:Absorción y biodisponibilidad: Luego de su administración oral, ezetimibe se absorbe completamente, con un pico de concentración plasmática entre las 4 y las 12 horas. Su biodisponibilidad es del 35 al 60%. Los alimentos no alteran la absorción del fármaco. Distribución: Alta unión a proteínas plasmáticas, mayor al 90%. Metabolismo y excreción: Se metaboliza fundamentalmente en el intestino delgado y en el hígado, por medio de glucuronización, con posterior excreción renal y biliar. Ezetimibe se metaboliza rápidamente y en un 80 - 90% a ezetimibe-glucurónido. Ambos se eliminan lentamente, con una vida media plasmática de 22 horas. Poblaciones especiales: Geriatría: Las concentraciones plasmáticas son del doble en pacientes >65 años. Pediatría: Su absorción y metabolización es similar en adolescentes (10 a 18 años) y en adultos. No existe información en población pediátrica ( < 10 años). Insuficiencia hepática: Su biodisponibilidad es mayor en pacientes con insuficiencia hepática por lo que debe ajustarse la dosis en estos pacientes. Insuficiencia renal: Su biodisponibilidad fue mayor en pacientes con insuficiencia renal por lo que debe ajustarse la dosis en estos pacientes. Atorvastatina:Absorción y biodisponibilidad: Después de la administración oral, atorvastatina es absorbida en forma rápida, logrando una concentración pico plasmática dentro de 1 a 2 horas. El porcentaje de la absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (droga madre) es de aproximadamente el 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30%. La baja disponibilidad sistémica es atribuida al clearance presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o metabolismo de primer paso hepático. Si bien los alimentos disminuyen el porcentaje y el alcance de la absorción de la droga en aproximadamente un 25% y un 9%, respectivamente, según se determina por Cmáx y AUC, la reducción LDL-C es similar si atorvastatina se administra con o sin alimentos. Las concentraciones de atorvastatina en plasma son menores (aproximadamente un 30% para Cmáx y AUC) después de la administración nocturna de la droga si se la compara con la administración por la mañana. No obstante, la reducción LDL-C es la misma sin tomar en cuenta el momento del día en que se administra la droga. Distribución: Atorvastatina se encuentra en menos del 98% ligado a las proteínas plasmáticas. Una relación sangre-plasma de aproximadamente 0,25 indica una penetración pobre de la droga en los glóbulos rojos. Basado en observaciones en ratas, atorvastatina, probablemente puede ser excretado en la leche en humanos. Metabolismo: Atorvastatina es metabolizada en forma extensiva en derivados orto y parahidroxilados y en varios productos beta-oxidantes. In vitro la inhibición de la HMG-CoA reductasa por metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente un 70% de la actividad inhibitoria circulante de la HMG-CoA reductasa es atribuida a los metabolitos activos. Estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina mediante el citocromo P450 3A4, consistente con concentraciones aumentadas de plasma en humanos después de la coadministración con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. En animales, el metabolito orto-hidroxi experimenta una posterior glucuronización. Excreción: Atorvastatina y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis después del metabolismo hepático y/o extrahepático: No obstante, la droga no parece pasar a la recirculación enterohepática. En humanos, el periodo de vida media de eliminación de atorvastatina en plasma simple es de aproximadamente 14 horas, pero el periodo de vida media de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatina es recuperada en la orina después de la administración oral. Poblaciones especiales: Geriátrica: Las concentraciones de atorvastatina en plasma son mayores en adultos mayores sanos (edad mayor o igual a 65 años) que en los adultos jóvenes (aprox. un 40% para Cmáx y un 30% para AUC). La reducción LDL-C es comparable con la observada en poblaciones de pacientes jóvenes a quienes se administra igual dosis de atorvastatina. Género: Las concentraciones en plasma de atorvastatina en mujeres difieren de aquellas determinadas en hombres (aprox. 20% mayores para Cmáx y 10% menores para AUC); no obstante, no existe diferencia clínicamente significativa en la reducción LDL-C como atorvastatina entre hombres y mujeres. Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no tiene influencia en las concentraciones en plasma o en la reducción LDL. C por atorvastatina; de este modo, el ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario. Hemodiálisis: No se espera que la hemodiálisis aumente en forma significativa el clearance de atorvastatina debido a la fuerte ligadura proteica de la droga. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática alcohólica crónica, las concentraciones en plasma de atorvastatina se encuentran marcadamente aumentadas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria.

Dosificación.

El tratamiento debe guiarse según los niveles de C-LDL. Se debe tomar una sola dosis por la noche con o sin alimentos. El rango de dosis es desde 10/10 mg al día hasta 10/20 mg al día. La dosis inicial habitualmente recomendada es de 10/10 mg diarios. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/20 mg al día. Medir las concentraciones de los lípidos a las 2 semanas o más para ajustar la dosis si es necesario. En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica la dosis deberá ser de 10/20 mg una vez al día, en la noche. En estos pacientes puede usarse esta medicación junto a otros tratamientos reductores de los lípidos (p. ej., LDL plasmaféresis). No es necesario ajustar la dosis en ancianos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero no se recomienda el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. Pero debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia.

Reacciones adversas.

Ezetimibe: Enzimas hepáticas: En pacientes medicados con ezetimibe y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). Estas elevaciones de las transaminasas eran por lo general, asintomáticas, no asociadas con colestasis y volvieron a línea base después de discontinuada la terapia o con la continuación del tratamiento. Cuando ezetimibe es coadministrado con un inhibidor HMG-CoA reductasa, se deben realizar pruebas de función hepática al comienzo de la terapia y conforme a las recomendaciones del inhibidor HMG-CoA reductasa. Músculo esquelético: En ensayos clínicos no se demostraron aumentos de miopatías o rabdomiolisis asociados con ezetimibe comparados con placebo o inhibidor HMG-CoA reductasa, solamente. Sin embargo se debe indicar precaución porque se sabe con que la miopatía y rabdomiolisis son reacciones adversas a los inhibidores de HMG-CoA reductasa y otras drogas reductoras de lípidos. Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada al ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa, no se recomienda tratar con ezetimibe a esos pacientes. Fibratos: No se han determinado la seguridad y la eficacia del ezetimibe coadministrado con fibratos, por lo que no se recomienda. Atorvastatina: Los inhibidores del HMG-CoA reductasa, al igual que algunos otros tratamientos para la reducción de lípidos, han sido asociados con anormalidades en la función hepática. Aumentos persistentes (más de 3 veces el límite superior del normal presente en dos o más ocasiones) en las transaminasas séricas ocurrieron en 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en ensayos clínicos. La incidencia de estas anormalidades fue del 0,2%; 0,2%; 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente. En caso de producirse los aumentos en los test de función hepática por lo general no estuvieron asociados con ictericia y otros signos o síntomas clínicos. Con la reducción, interrupción discontinuación de la droga, los niveles de transaminasa retornaron a, o casi, los niveles previos al tratamiento sin secuela. Se recomienda la realización de los tests de función hepática antes del comienzo del tratamiento, a las 6 y 12 semanas después de iniciado el tratamiento o aumento en la dosis, y de allí en adelante en forma periódica, cada 6 meses. Estos cambios ocurren, generalmente, en los primeros 3 meses del tratamiento con atorvastatina. Los pacientes que desarrollan niveles de transaminasas aumentadas deben ser controlados hasta que las anormalidades sean resueltas. De continuar un aumento en GOT o GPT de mayor 3 veces (límite superior normal), se recomienda la reducción de la dosis o la remisión de atorvastatina. En pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o que presentan historia de disfunción hepática, atorvastatina debe ser empleado con cuidado. La disfunción hepática activa o el aumento persistente sin explicación de la trasaminasas son contraindicaciones para el uso de atorvastatina. Osteo-muscular: Con otras drogas de esta clase ha sido informada rabdomiolisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. En pacientes tratados con atorvastatina se informó mialgia no complicada. En cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcado aumento de CPK, debe considerarse miopatía, definida como dolor o debilitamiento muscular junto con aumentos en los valores de creatin-fosfoquinasa (CPK) mayor a 10 veces (límite superior normal). Se debe advertir a los pacientes informar a la brevedad la presencia de dolor muscular que no tenga explicación alguna, sensibilidad o debilidad, particularmente si está acompañado de malestar o fiebre. El tratamiento con atorvastatina debe ser discontinuado si ocurren niveles de CPK elevadamente marcados o si se diagnostica o sospecha miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase se encuentra aumentado con la administración concurrente de ciclosporina, derivados de ácidos fíbricos, eritromicina, niacina o antifúngicos azoles. Los médicos que consideran el tratamiento combinado con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antifúngicos azoles o dosis reductoras de lípidos de niacina, deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y deben controlar minuciosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de iniciado el tratamiento y durante cualquier periodo de titulación hacia arriba de la dosis de cualquiera de las drogas. En estas situaciones, deben considerarse periódicamente las determinaciones de creatin-fosfoquinasa (CPK), pero no existe seguridad que dichos controles prevengan la ocurrencia de miopatía severa. En cualquier paciente con una condición grave, aguda, que sugiera una miopatía o que presente un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de disfunción renal secundaria o rabdomiolisis (ej., infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, desórdenes electrolíticos, endocrinos y metabólicos severos, y ataques que no puedan ser controlados), el tratamiento con atorvastatina debe ser temporalmente suspendido o discontinuado.

Interacciones.

Ezetimibe: No se ha demostrado ninguna acción de ezetimibe sobre las enzimas metabolizadores del citocromo P450. La coadministración de ezetimibe no demostró efectos sobre la farmacocinética de la dapsona, el dextrometorfano, la digoxina, los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), la glipicida, la tolbutamida, el midazolam o la warfarina. Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: La administración concomitante de alimentos (comidas de alto contenido graso y comidas sin grasa) no ejerció ningún efecto sobre la absorción de ezetimibe. Fenofibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aumentó aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimibe total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes. No se han determinado la seguridad y la eficacia de ezetimibe coadministrada con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. Cimetidina: La cimetidina no ha demostrado efecto significativo sobre la biodisponibilidad de ezetimibe. Antiácidos: La administración de antiácidos no ejerció efecto significativo sobre la biodisponibilidad de ezetimibe. El valor de la Cmáx de ezetimibe reducido en un 30 %. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva de concentración del ezetimibe total (ezetimibe + glucurónido de ezetimibe). Esa interacción puede traducirse en la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ezetimibe y colestiramina. Atorvastatina: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase se encuentra aumentado con la administración concurrente de ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, niacina (ácido nicotínico), eritromicina, antifúngicos azoles. Antiácido: Cuando se coadministraron atorvastatina y antiácidos con hidróxido de aluminio suspensión, las concentraciones en plasma de atorvastatina disminuyeron aproximadamente un 35%. No obstante, la reducción LDL-C no se vio alterada. Antipirina: Por cuanto atorvastatina no afecta la farmacocinética de antipirina, no son de esperarse interacciones con estas drogas metabolizadas por las mismas isoenzimas citocromáticas. Colestipol: Las concentraciones en plasma de atorvastatina disminuyeron aproximadamente el 25% cuando se administró en forma conjunta atorvastatina y colestipol. Sin embargo, la reducción LDL-C fue mayor con atorvastatina y colestipol coadministradas que cuando cada droga se suministró por separado. Cimetidina: Las concentraciones en plasma de atorvastatina y la reducción LDL-C no resultaron alteradas por la administración conjunta de cimetidina. Digoxina: Cuando se administraron en forma conjunta dosis múltiples de atorvastatina y digoxina, las concentraciones en estado fijo de digoxina en plasma aumentaron aproximadamente el 20%. Los pacientes que ingieren digoxina deben ser controlados adecuadamente. Eritromicina: En individuos sanos, las concentraciones de atorvastatina en plasma aumentaron aproximadamente el 40% con la administración conjunta de atorvastatina y eritromicina, un inhibidor conocido del citocromo P450 3A4. Anticonceptivos orales: La coadministración de atorvastatina y anticonceptivos orales aumentó los valores AUC para la noretindrona y el etinilestradiol en aproximadamente el 30 y el 20%. Estos aumentos deben ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral para mujeres que toman atorvastatina. Warfarina: Atorvastatina no tienen efecto clínico significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administra a pacientes que reciben tratamiento crónico con warfarina. Otros tratamientos concomitantes: En estudios clínicos, se usó atorvastatina en forma concomitante con agentes antihipertensivos y tratamiento de reemplazo de estrógenos sin evidencia de interacciones adversas significativas. No se han realizado estudios de interacción con agentes específicos. Función endocrina: Los inhibidores del HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, teóricamente, pueden atenuar la producción de esteroides adrenal y/o gonadal. Estudios clínicos han demostrado que atorvastatina no reduce la concentración de cortisol en plasma basal o deteriora la reserva adrenal. Los efectos de los inhibidores de la reductasas HMG-CoA sobre la fertilidad masculina no han sido estudiados en un número adecuado de pacientes. Se desconocen los efectos, si los hubiere, sobre el eje hipófisis-gonadal en mujeres durante la premenopausia. Se debe prestar atención si se administra en forma concomitante un inhibidor de la reductasa HMG-CoA con drogas que pueden disminuir los niveles o actividad de las hormonas esteroideas endógenas, tales como ketoconazol, espironolactona y cimetidina. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:La coadministración de ezetimibe y atorvastatina, puede producir aumentos clínicamente importantes de las trasaminasas séricas (de la SGOT y/o la SGPT al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva). Estos aumentos atribuidos al atorvastatina fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. También pueden observase de la CPK (a diez o más veces el límite superior de los valores normales) atribuidos también al atorvastatina que ceden al suprimir el tratamiento. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Ezetimibe: No se dispone de ningún dato clínico sobre la exposición a ezetimibe durante la gestación. Cuando ezetimibe se administró en combinación con atorvastatina, no se observaron efectos teratogénicos en los estudios realizados en ratas gestantes. Atorvastatina: En un estudio sobre carcinogenicidad realizado por la lapso de 2 años en ratas a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg/d'a, se encontraron dos tumores raros en el músculo en hembras tratadas con altas dosis: En una, un rabdomiosarcoma y, en la otra, un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor AUC en plasma de aproximadamente 16 veces la exposición media de la droga en plasma de humanos después de una dosis oral de 80 mg. Embarazo y lactancia:La discontinuación de las drogas hipolipemiantes en el embarazo tendría un impacto mí'nimo sobre la arterioesclerosis que es un proceso a muy largo plazo. Por su contenido en atorvastatina ezetimibe-atorvastatina está contraindicado en el embarazo. Ezetimibe-atorvastatina no debe ser indicado en madres lactantes.

Presentación.

COLMIBE®10/10, caja por 10 y 30 comprimidos (Reg. San. INVIMA 2008M-0008983). COLMIBE 20/10, caja por 10 y 30 comprimidos (Reg. San. INVIMA 2008M-0008874).