ISOKLON

Hipnótico no benzodiacepínico.

Descripción.

ISOKLON®contiene eszopiclona, un agente hipnótico no relacionado estructuralmente con las benzodiacepinas, su estructura química no está relacionada con las pirazolopirimidinas, imidazopiridinas, barbitúricos y otros medicamentos con propiedades hipnóticas conocidas. La eszopiclona ha sido aislada de la zopiclona, una sustancia que tiene en su estructura química, un carbono asimétrico, esto determina que el producto obtenido a través de una síntesis química estándar, sea una mezcla racémica, 50% y 50%, de los dos enantiómeros, que se estructuran alrededor del centro quiral que posee, aunque solo uno de ellos tenga acción farmacológica. In vitro la afinidad de la eszopiclona por el receptor benzodiacepínico es 50 veces que el R-enantiómero de la zopiclona. La información sugiere que la mayoría sino todo el efecto hipnótico de la eszopiclona es atribuible al S-enantiómero. Aprovechando estos principios de isomería óptica, se aisló, con un alto grado de pureza, el isómero óptico activo de la zopiclona, denominado genéricamente como eszopiclona. La eszopiclona, es por tanto, el enantiómero S (+), aislado y purificado de la zopiclona racémica.

Composición.

Cada tableta cubierta birranurada de ISOKLON®contiene 3 mg de eszopiclona, excipientes c.s.

Propiedades.

Mecanismo de acción: Todos los llamados hipnóticos "Z", incluyendo por lo tanto la eszopiclona, tienen en común una marcada acción hipnótica, con mínimo efecto relajante muscular, ansiolítico y anticonvulsivante. La eszopiclona tiene su mecanismo de acción, centrado en la potenciación de la acción del GABA a nivel de su receptor, un mecanismo muy similar al de las benzodiacepinas, pero mucho más específico, pues solamente se une a la subunidad alfa1 del receptor GABAA (ejerce una regulación alostérica que aumenta la conductancia al cloro), con mucho menos poder adictivo, menos efectos residuales al día siguiente, pero sobre todo, respeta mucho más la estructura del sueño.

Farmacología.

Absorción:La eszopiclona se absorbe rápidamente luego de su administración por vía oral, alcanzando su concentración plasmática máxima una hora posterior a su administración, lo cual supone, que ya se encuentran concentraciones terapéuticas 30 minutos después de su administración. En adultos sanos, luego de una dosis diaria por espacio de 7 días, no se observa acumulación de la sustancia, y su concentración es proporcional a la dosis, dentro del rango de 1 a 6 mg. En adultos sanos, la administración de eszopiclona después de una comida con alto contenido graso, no modifica el área bajo la curva (AUC) ni la vida media, pero produce una disminución en la Cmáx media, del 21%, y retrasa la tmáx en 1 hora, por lo cual podría esperarse una disminución en el efecto a nivel de la latencia del sueño. Vida media: La vida media de eliminación (t1/2) es de aproximadamente 6 horas (acción de duración intermedia, vida media de aproximadamente 5 - 7 horas), lo que garantiza un efecto hipnótico sostenido a lo largo de toda la noche, sin efectos residuales al día siguiente. Distribución: Se une débilmente a las proteínas plasmáticas (entre un 52% y un 59%), quedando una gran fracción libre, lo que sugiere que la eszopiclona no se afecta por la unión de otros medicamentos a la fracción proteica del plasma. La relación sangre plasma, es menor de 1, indicando que no hay captación del fármaco por parte de los glóbulos rojos. Metabolismo:Después de la administración oral, la eszopiclona se metaboliza en el hígado por oxidación y demetilación. Participan en su metabolismo la CYP3A4 y la CYP2E1. ISOKLÓN®no inhibe la CYP-450, 1A-2; 2-6; 2-C9; 2-C19; 2D-6; 2-E1; 3ª-4. Sus principales metabolitos son (S)-zopiclona-N-óxido y (S)-N-desmetilzopiclona; el primer metabolito no muestra unión significativa al receptor GABAA, el segundo, se une solo débilmente, con una potencia mucho más baja que la de la eszopiclona. Eliminación:Sólo el 10% de una dosis oral de eszopiclona, se elimina en orina como fármaco madre. Se supone, siguiendo el mismo patrón de eliminación que la zopiclona racémica, que el 75% de la dosis es eliminada por orina, como metabolitos producto de la oxidación y la desmetilación. Un 15% restante es eliminado por otras vías aún no determinadas, menos del 10% de la dosis se elimina por la orina sin cambios. Tolerancia farmacodinámica y adaptación al efecto hipnótico de la eszopiclona no han sido observados en los estudios de hasta seis meses de seguimiento. La eficacia de la eszopiclona en el manejo del insomnio crónico ha sido establecida, hasta la actualidad, en al menos cinco estudios clínicos controlados de seis meses de duración o más, tres de los cuales fueron realizados en adultos (2 - 3 mg/día) y 2 en adultos mayores (64 a 86 años, 1 - 2 mg/día), disminuyendo el tiempo de latencia (LPS) e incrementando las medidas respecto al mantenimiento del sueño (WASO) cuando es administrado en la noche, preservando la arquitectura del sueño y con mínimo efecto psicomotor residual al día siguiente y mínima alteración cognitiva, evaluadas mediante una escala análoga en la mañana, utilizando el Digit Symbol Substitution Test (DSST).

Indicaciones.

Hipnótico. Por lo tanto, ISOKLON®se indica como terapia coadyuvante en diversas situaciones clínicas donde se presente el insomnio como síntoma, independientemente del tratamiento básico de la causa que lo haya originado. Debido a su vida media prolongada, ISOKLON®es efectivo para el manejo del insomnio crónico o transitorio, no solamente en la variedad clínica de insomnio de iniciación, sino también en los casos de insomnio de mantenimiento o cuadros mixtos.

Dosificación.

Dosis inicial para pacientes adultos ( < 65 años):2 mg/día de ISOKLON®antes de dormir, la cual puede incrementarse hasta 3 mg/día o iniciarse con 3 mg/día si clínicamente está indicado. La dosis de 3 mg/día es más efectiva que la de 2 mg/día en el mantenimiento del sueño en estos pacientes. Dosis de mantenimiento:3 mg. Pacientes geriátricos ( >65 años):1 mg/día de ISOKLON®en casos con dificultad para iniciar el sueño e incrementar a 2 mg/día en caso necesario. En pacientes con dificultad para mantener el sueño se recomienda una dosis de 2 mg/día. Dosis inicial para pacientes geriátricos o con deterioro hepático severo:1 mg. Dosis de mantenimiento: 2 mg. Insuficiencia hepática severa:1 mg, dosis diarias mayores a 2 mg no son recomendadas, no se requiere ajustar la dosis en insuficiencia hepática leve a moderada. Insuficiencia renal:No se requiere ajuste de la dosis. En pacientes que reciben un inhibidor potente del citocromo P-450 (CYP3A4) la dosis inicial no debe exceder 1 mg e incrementar posteriormente máximo a 2 mg si clínicamente está indicado. Se sugiere administrar ISOKLON®en el momento de ir a la cama o una vez está acostado y experimenta dificultad para conciliar el sueño. La dosis debe ser individualizada y tomar la mínima dosis efectiva posible. Las tabletas de ISOKLON®tienen dos ranuras ultrasensibles, lo que permite fraccionarlas sin ninguna dificultad en tres porciones, cada una de 1 mg. Esta flexibilidad para su fraccionamiento permite al médico regular la posología. Esta presentación ha sido evaluada mediante el proceso de uniformidad de dosis, certificando que cada porción contiene 1 mg de eszopiclona.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la eszopiclona o a los excipientes de la tableta, embarazo, lactancia y menores de 18 años; miastenia gravis, insuficiencia respiratoria, insuficiencia hepática, personas que requieran ánimo vigilante, evítese el uso concomitante con alcohol y otros depresores del SNC. Úsese con precaución en pacientes geriátricos; su uso no debe exceder de 3 semanas.

Embarazo y lactancia.

Categoría C: Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo, los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales. No se recomienda en mujeres lactando, no se conoce si se excreta en la leche materna pero su racemato, la zopiclona si lo hace, debido a que muchos fármacos se eliminan en leche materna, ISOKLON®debe administrarse con precaución en mujeres que se encuentran en periodo de lactancia. La eszopiclona sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo que para el feto.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas incluyen sabor o gusto desagradable, resequedad oral, dispepsia y náuseas. Los eventos adversos reportados en el 2% o más en menores de 65 años que recibieron dosis de 2 o 3 mg y más frecuentemente que el placebo incluyen mal sabor, cefalea, somnolencia, infección respiratoria, mareo, boca seca, dispepsia, náusea, nerviosismo, rash, depresión, infección viral, ansiedad, alucinaciones, vómito, confusión, dismenorrea y ginecomastia. Los efectos adversos reportados en el 2% o más de los pacientes adultos mayores que recibieron dosis de 1 o 2 mg y más frecuentemente que el placebo incluyen sabor o gusto desagradable, cefalea, boca seca, mareo, dispepsia, dolor, diarrea, prurito, neuralgia, sueño anormal, infección del tracto urinario, nerviosismo y lesiones accidentales. Algunas de las reacciones adversas son dosis-dependientes, por ello es importante utilizar la mínima dosis posible efectiva, especialmente en los adultos mayores. Síndrome de abstinencia o deprivación:Estudios clínicos con eszopiclona no revelaron evidencia de síndromes de abstinencia serios, sin embargo, han sido reportados eventos como ansiedad, sueño anormal, náuseas y alteraciones gástricas con una incidencia del 2% o menos después de la sustitución con placebo dentro de las 48 horas siguientes a la última dosis. Se ha observado insomnio redundante de 1 día de duración en los estudios clínicos con eszopiclona.

Precauciones.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con falla hepática o renal leve a moderada. Disminuir la dosis en pacientes que reciben concomitantemente sustancias inhibidoras de CYP3A4 como Ketoconazol o sustancias depresoras del SNC. Se debe tener una adecuada valoración del paciente debido a que los disturbios del sueño pueden ser una manifestación de un desorden físico o psiquiátrico, la falla terapéutica, empeoramiento del insomnio o la aparición de alteraciones del pensamiento y conducta en el control del insomnio, 7 a 10 días después de iniciar la terapia con eszopiclona puede indicar la presencia de un alteración psiquiátrica no detectada o de alguna condición médica, requiriendo una nueva y exhaustiva evaluación. Los pacientes debilitados pueden ser más sensibles a los efectos farmacológicos y a los efectos adversos de los agentes sedantes e hipnóticos por lo cual debe ser utilizado con máxima precaución y bajo observación estricta en estos pacientes. La experiencia con pacientes con enfermedades concomitantes es limitada y debe observarse máxima precaución en pacientes con enfermedades que pueden afectar la respuesta metabólica o hemodinámica. Sin embargo, no se ha reportado depresión respiratoria en pacientes sanos que recibieron dosis 2,5 veces más altas que las recomendadas pero debe tenerse máxima precaución en pacientes con alteración de la función respiratoria. La eszopiclona puede ser usada, con precaución, en pacientes con depresión. Debido a que los trastornos del sueño pueden ser manifestaciones de un trastorno físico y/o psiquiátrico subyacente, el tratamiento sintomático del insomnio sólo debe iniciarse después de una evaluación minuciosa del paciente, donde se haya podido establecer cuál es la causa de este trastorno. El empeoramiento del insomnio o la aparición de anormalidades en el pensamiento o en la conducta, puede ser consecuencia de un trastorno psiquiátrico o físico no reconocido. Por eso, la aparición de cualquier signo nuevo o síntoma requiere de evaluación minuciosa e inmediata del paciente. Se ha informado de una variedad de cambios anormales de pensamiento y de conducta en relación con el uso de hipnóticos. Algunos de estos cambios pueden estar caracterizados por una inhibición disminuida de la conducta socialmente aceptable, por ejemplo, agresividad o extraversión, similares a las producidas por el alcohol y otros depresores del SNC. Otros cambios informados incluyen conducta extraña, agitación, alucinaciones y despersonalización. Impredeciblemente pueden ocurrir amnesia y otros síntomas neuropsiquiátricos. Después de la disminución rápida de la dosis o del retiro abrupto del hipnótico, se han informado signos y síntomas similares a aquellos asociados con el retiro de otros fármacos depresores del SNC. La eszopiclona, como otros hipnóticos, presenta efectos depresores del SNC y puede producir efectos aditivos depresores al coadministrar con otros medicamentos psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, etanol u otros fármacos que producen, por sí solos, depresión del SNC. Por lo tanto, ISOKLON®no debe ser administrado concomitantemente con alcohol y puede resultar necesario ajustar la dosis cuando se administra con otros agentes depresores del SNC, debido a los efectos potencialmente aditivos. Poblaciones especiales:Pediatría:La seguridad y eficacia de ISOKLON®no ha sido establecida en menores de 18 años. Geriatría:Los adultos mayores ( >65 años) a dosis terapéuticas de eszopiclona, presentan comparativamente con los de menor edad, un aumento del 41% en el AUC y una eliminación ligeramente prolongada (t1/2) de aproximadamente 9 horas. La Cmáx no se modifica. Esto sugiere que en pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial debe ser de solo 1 mg, y no exceder los 2 mg, salvo condiciones muy excepcionales. Estos pacientes pueden presentar una disminución en el rendimiento motor y/o cognitivo por una sensibilidad atípica a este grupo de fármacos o por exposición repetitiva. El perfil de eventos adversos a dosis de 2 mg en adultos mayores (promedio de edad de 71 años) fue similar a lo observada en los ensayos clínicos en adultos jóvenes. No se ha estudiado el efecto a largo plazo de este medicamento en esta población, los estudios durante 6 meses o más han sido realizados con adultos menores de 65 años. Insuficiencia hepática:La farmacocinética de dosis de eszopiclona de 2 mg fue estudiada en voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia hepática de leve a severa. A pesar que la dosis se incrementó al doble en pacientes con disfunción hepática severa, respecto a la que recibían los voluntarios sanos, la Cmáx y la tmáx no cambiaron. No se necesita por tanto, ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La administración en pacientes con insuficiencia hepática severa debe hacerse con precaución y no superar la dosis de 2 mg. Insuficiencia renal:La farmacocinética de la eszopiclona fue estudiada en 24 pacientes con disminución de la función renal de moderada a severa. El AUC y Cmáx. fue similar, cuando se compararon demográficamente, los pacientes con insuficiencia renal, con un grupo de control conformado por individuos sanos. De acuerdo con esto, no es necesario un ajuste de la dosis de la eszopiclona en pacientes con insuficiencia renal, de leve a moderada, pero debe administrarse con precaución en los casos de insuficiencia renal severa, en especial, si la función renal es solo del 10% o menos de los valores esperados para un individuo sano.

Interacciones.

El CYP-3A4 es un sustrato importante para la eliminación de la eszopiclona, por lo tanto, los fármacos que interaccionan con dichas isoenzimas, alteran los parámetros farmacocinéticos de la sustancia. Este es el caso del Ketoconazol, un potente inhibidor del CYP-3A4, que cuando se administra concomitante con eszopiclona aumenta el área bajo la curva (AUC) de esta última sustancia 2,2 veces, lo mismo que su Cmáx y su t1/2, que se incrementan 1,4 y 1,3 veces respectivamente. Se debería esperar que otros inhibidores potentes de la CYP-3A4 como Itraconazol, Claritromicina, Nefazodona, Troleandomicina, Ritonavir o Nelfinavir, tuvieran un efecto similar. Por el contrario, fármacos que inducen la CYP-3A4 como la Rifampicina, deberían disminuir el AUC de la eszopiclona, de manera similar, tal como lo hace con la zopiclona racémica, cuya AUC disminuye un 80% con el uso concomitante de Rifampicina. La administración concomitante de eszopiclona y Olanzapina produjo una disminución en el puntaje del DSST (Digit Symbol Substitution Test, medida objetiva de funcionamiento psicomotor usada para evaluar la sedación residual). Los Depresores del SNC tiene interacciones farmacodinámicas (efecto aditivo) potenciales con otros depresores del SNC como el alcohol, anticonvulsivantes, antihistamínicos u otros medicamentos psicotrópicos. Se han comprobado efectos en las funciones psicomotoras, como la disminución en el Digit Symbol Substitution Test (DSST) posterior a la administración de eszopiclona (3 mg) con Olanzapina de 10 mg, en cambio no se observa una interacción clínicamente importante (farmacocinética o farmacodinámica) cuando se administra concomitante Lorazepan 2 mg al igual que con paroxetina 20 mg por 7 días. Debe evitarse el uso concomitante con alcohol. La dosis de eszopiclona debe ajustarse cuando es administrada con otros depresores del SNC. Warfarina: La administración de Warfarina 25 mg como dosis única y eszopiclona 3 mg/día por 5 días en individuos sanos no afectó la farmacocinética de la Warfarina (R o S) igualmente no se presentó cambio en el perfil farmacocinético (Tiempo de Protrombina). Digoxina: Interacciones farmacocinéticas poco probables.

Conservación.

Recomendaciones generales: Almacenar en un lugar seco a temperatura menor a 30°C. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con fórmula médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

Sobredosificación.

En los estudios clínicos con eszopiclona, se informó un caso de sobredosis con 36 mg de la sustancia, en el cual el sujeto se recuperó completamente. Los pacientes se han recuperado completamente de sobredosis con zopiclona racémica hasta de 340 mg (56 veces la dosis máxima recomendada). Se puede esperar que los signos y síntomas de los efectos de sobredosis de los depresores del SNC se presenten como exageraciones de los efectos farmacológicos observados en las pruebas preclínicas. Se han descrito trastornos en el estado de conciencia que oscilan entre la somnolencia al coma. En raras ocasiones, se han informado instancias individuales de resultados fatales después de la sobredosis con zopiclona racémica en informes europeos posteriores a la comercialización, más frecuentemente relacionados con la sobredosis con otros agentes depresores del SNC. En casos de sobredosificación debe siempre sospecharse del uso concomitante de otros fármacos, se debe llevar siempre el paciente a un servicio de urgencia y el manejo siempre se debe realizar en un hospital o clínica. Tratamiento Recomendado: Deben emplearse medidas sintomáticas y asistenciales generales junto con un lavado gástrico inmediato cuando resulte apropiado. Se deben administrar líquidos intravenosos según sea necesario. El Flumazenil puede resultar útil. Como en todos los casos de sobredosificación con un fármaco, se deberá monitorear la respiración, el pulso, la presión sanguínea y otros signos apropiados; además de emplearse medidas generales de asistencia. Se debe monitorear la hipotensión y la depresión del SNC y tratarse con una intervención médica apropiada. No se ha determinado el valor de la diálisis en el tratamiento de la sobredosis. Ante la posibilidad de una sobredosis, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con un Centro de Toxicología.

Presentación.

ISOKLON®, caja por 7 y 14 tabletas birranuradas (Reg. San. No. INVIMA 2009 M-0009884).

Nota.

TECNOQUÍMICAS S.A. Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 01 8000 523339. e-mail: [email protected]. Calle 23 N° 7 - 39. Cali, Colombia. www.tecnoquimicas.com.

Revisión.

Versión 30/06/2015.