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MEPACT - Laboratorio Takeda

Laboratorio Takeda Medicamento / Fármaco MEPACT

Composición.

Cada vial contiene 4 mg de mifamurtida. Tras la reconstitución, cada ml de la suspensión en el vial contiene 0,08 mg de mifamurtida. Excipientes: 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC); 1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina sal monosódica (OOPS).

Farmacología.

Código ATC: L03AX15. La mifamurtida (muramil tripéptido fosfatidil etanolamina, MTP-PE) es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el componente de las paredes celulares de las especies de Mycobacterium sp que es el estimulante del sistema inmune más pequeño que existe en la naturaleza. Tiene efectos inmunoestimulantes similares al MDP natural, con la ventaja adicional de una semivida más larga en el plasma. MEPACT®es una formulación liposómica diseñada específicamente para administrarse mediante perfusión intravenosa y alcanzar in vivo a los macrófagos. El MTP-PE es un ligando específico del NOD2, un receptor que se encuentra fundamentalmente en monocitos, células dendríticas y macrófagos. MTP-PE es un activador potente de monocitos y macrófagos. La activación de los macrófagos humanos mediante MEPACT®está asociada con la producción de citocinas, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF-a), interleukina-1 (IL-1b), IL-6, IL-8, y IL-12 y moléculas de adhesión, incluido el antígeno 1- (LFA-1) asociado a la función de los linfocitos y la molécula-1 (ICAM-1) de adhesión intercelular. Los monocitos humanos tratados in vitro destruyeron las células alogénicas y autólogas del tumor (incluido el melanoma, carcinoma de ovarios, de colon y renal), pero no tenían toxicidad para las células normales. La administración in vivo de MEPACT®produjo la inhibición del crecimiento del tumor en modelos de metástasis del pulmón en ratones y ratas, cáncer de piel y de hígado y fibrosarcoma. También se demostró una mejoría significativa de la supervivencia libre de enfermedad en el tratamiento del osteosarcoma y hemangiosarcoma en perros cuando se utilizó MEPACT®como terapia adyuvante. Se desconoce el mecanismo exacto por el que la activación de los monocitos y los macrófagos producida por mifamurtida da lugar a la actividad antitumoral en animales y humanos. Seguridad y eficacia clínica: La seguridad de la mifamurtida liposomal se ha evaluado en más de 700 pacientes con distintos tipos y estadios de cáncer y en 21 sujetos adultos sanos. MEPACT®aumentó significativamente la supervivencia global de los pacientes con osteosarcoma resecable de alto grado y diagnóstico reciente, cuando se utilizó junto con quimioterapia combinada, frente a quimioterapia sola. En un ensayo aleatorizado en fase III de 678 pacientes (rango de edad entre 1,4 y 30,6 años) con osteosarcoma resecable de alto grado y diagnóstico reciente, la adición de MEPACT®adyuvante a la quimioterapia, ya sea con cisplatino, doxorrubicina y metotrexato con o sin ifosfamida, consiguió una reducción relativa del riesgo de mortalidad del 28% (p = 0,0313, riesgo relativo = 0,72 [intervalo de confianza del 95% (IC): 0,53, 0,97]). Propiedades farmacocinéticas: Se ha caracterizado la farmacocinética de mifamurtida en sujetos adultos sanos tras una perfusión intravenosa de 4 mg y en pacientes pediátricos y adultos con osteosarcoma tras una perfusión intravenosa de 2mg/m2. En 21 adultos sanos, mifamurtida se eliminó rápidamente del suero (minutos), con una semivida de 2,05 ± 0.40 horas, lo que produjo una concentración sérica muy baja de la mifamurtida total (liposomal y libre). El Área bajo la curva (ABC) media fue de 17,0 ± 4,86 h x nM y la Cmax fue de 15,7 ± 3,72 nM. En 28 pacientes con osteosarcoma de edades comprendidas entre los 6 y los 39 años las concentraciones séricas de mifamurtida total (liposomal y libre) disminuyeron rápidamente con una semivida media de 2,04 ± 0,456 horas. El aclaramiento normalizado por superficie corporal y la semivida fueron similares en todo el intervalo de edades fueron consistentes con los valores determinados en los sujetos adultos sanos, lo que apoya la dosis recomendada de 2mg/m2. En un ensayo separado en 14 pacientes, las curvas de la concentración-tiempo plasmáticas medias de mifamurtida total y libre que se determinaron después de la primera perfusión de MEPACT®y después de una última perfusión 11 ó 12 semanas más tarde, fueron casi superponibles y los valores medios de la ABC de la mifamurtida libre fueron similares después de la primera y la última perfusión. Estos datos indican que ni la mifamurtida total ni la libre se acumularon durante el período de tratamiento. Seis horas después de la inyección de liposomas con marcaje radiactivo que contenían 1 mg de mifamurtida, se encontró radioactividad en el hígado, el bazo, la nasofaringe, la tiroides y, en menor medida, el pulmón. Los liposomas fueron fagocitados por las células del sistema reticuloendotelial. En 2 de 4 pacientes con metástasis pulmonar, la radioactividad se asoció a metástasis pulmonar. No se ha estudiado el metabolismo de MTP-PE liposomal en humanos. Después de la administración intravenosa en sujetos adultos sanos y en pacientes con osteosarcoma, mifamurtida se eliminó rápidamente del suero con una semivida de 2,05 ± 0,40 horas y 2,04 ± 0,456 horas respectivamente. Después de la inyección de liposomas radiomarcados que contenían mifamurtida, la semivida media del material radiomarcado fue bifásica con una fase alfa de unos 15 minutos y una semivida terminal de aproximadamente 18 horas. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Se evaluó la farmacocinética de una dosis única de 4 mg de mifamurtida tras una hora de perfusión intravenosa en voluntarios adultos con insuficiencia renal leve (n=9) o moderada (n=8) y en adultos sanos que coincidían en cuanto a edad, sexo y peso pero con una función renal normal (n=16). No se encontró ningún efecto de la insuficiencia renal leve (50 mL/min ≤ CLcr ≤80 mL/min) o moderada (30 mL/min ≤ CLcr < 50 mL/min) en el aclaramiento total del MTP-PE, cuando se comparó con el observado en los adultos sanos con función renal normal (CLcr >80 mL/min). Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de una dosis única de 4 mg de mifamurtida tras una hora de perfusión intravenosa en voluntarios adultos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A; n=9) o moderada (Child-Pugh clase B; n=8) y en adultos sanos que coincidían en cuanto a edad, sexo y peso y con función hepática normal (n=19). No se observaron efectos de la insuficiencia hepática leve sobre la exposición sistémica (ABCinf) al MTP-PE total. La insuficiencia hepática moderada produjo un pequeño incremento en el ABCinf del MTP-PE total con un ratio de la media geométrica por mínimos cuadrados (expresado como %) para la insuficiencia hepática moderada en referencia al grupo similar con función hepática normal del 119% (90% IC: 94,1%-151%). Este efecto no se consideró clínicamente importante ya que la dosis máxima tolerada (4-6 mg/m2) de mifamurtida es 2-3 veces superior a la dosis recomendada (2 mg/m2).

Toxicología.

En especies sensibles (conejo y perro), la dosis diaria más alta de mifamurtida liposomal que no causó efectos adversos fue de 0,1 mg/kg, correspondiente a 1,2 y 2 mg/m2, respectivamente. La concentración sin efectos adversos de MEPACT®en animales se corresponde aproximadamente a la dosis recomendada de 2 mg/m2para el ser humano. Los datos de un estudio realizado en perros durante seis meses con inyecciones intravenosas diarias de hasta 0,5 mg/kg (10 mg/m2) de MEPACT®indican un margen de seguridad de la exposición acumulada entre 8 y 19 veces mayor para la toxicidad clara con la dosis clínica prevista en el ser humano. Los principales efectos tóxicos asociados a estas altas dosis diarias y acumuladas de MEPACT®fueron sobre todo efectos farmacológicos exagerados: pirexia, signos de respuesta inflamatoria pronunciada que se manifiestan como sinovitis, bronconeumonía, pericarditis y necrosis inflamatoria del hígado y la médula ósea. Se observaron también los siguientes acontecimientos: hemorragia y prolongación de los tiempos de coagulación, infartos, cambios morfológicos de la pared de las arterias pequeñas, edema y congestión del sistema nervioso central, efectos cardiacos leves y ligera hiponatremia. MEPACT®no fue mutagénico ni causó efectos teratogénicos en ratas y conejos. Se observaron efectos embriotóxicos únicamente con niveles maternos tóxicos. Ninguno de los resultados de los estudios de toxicidad general sugiere efectos nocivos sobre los órganos reproductivos masculinos o femeninos. No se han realizado estudios específicos sobre la función reproductiva, la toxicidad perinatal y el potencial carcinogénico.

Indicaciones.

MEPACT®está indicado en niños, adolescentes y adultos jóvenes para el tratamiento del osteosarcoma de alto grado resecable no metastásico después de una resección quirúrgica macroscópicamente completa. Se utiliza en combinación con quimioterapia postoperatoria multiagente. Se ha establecido la seguridad y la eficacia en estudios realizados en pacientes de 2 a 30 años tras el diagnóstico inicial.

Dosificación.

El tratamiento con mifamurtida debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del osteosarcoma. Posología: La dosis recomendada de mifamurtida es de 2 mg/m2 de superficie corporal para todos los pacientes. Debe administrarse como terapia adyuvante después de la resección: durante las 12 primeras semanas se administrará dos veces por semana, con al menos 3 días de diferencia, y en las 24 semanas posteriores se administrará una vez a la semana, con un total de 48 perfusiones en 36 semanas. Forma de administración: MEPACT®debe reconstituirse, filtrarse mediante el filtro que se proporciona y a continuación diluirse antes de su administración. La suspensión para perfusión reconstituida, filtrada y diluida es una suspensión liposomal opaca, homogénea, de color blanco a blanquecino, sin partículas visibles y sin espuma ni masas de lípidos. Después de su reconstitución, el filtrado mediante el filtro proporcionado y la posterior dilución MEPACT®se administra por vía intravenosa durante un periodo de 1 hora. MEPACT®no debe administrarse mediante una inyección en bolo. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de MEPACT®ha sido establecida en niños desde la edad de 2 años. No se recomienda el uso en niños menores de 2 años debido a que no se dispone de datos de seguridad y eficacia en este grupo etario. Pacientes adultos: Ninguno de los pacientes tratados en los estudios de osteosarcoma tenían 65 años o más y en el ensayo aleatorizado de fase III, sólo se incluyeron pacientes hasta 30 años de edad. En consecuencia, no se dispone de información suficiente para recomendar el uso de MEPACT®en pacientes mayores de 30 años. Pacientes con insuficiencia renal o hepática: La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥ 30ml/min) o la insuficiencia hepática (Child-Pugh clases A o B) no producen efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de la mifamurtida; por lo tanto no son necesarios ajustes de la dosis en estos pacientes. Dado que no se dispone de datos farmacocinéticos de mifamurtida en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves, se recomienda precaución cuando se administre mifamurtida a estos pacientes debido a que información de ajuste de dosis no está disponible. Se recomienda la vigilancia continua de la función renal y hepática si se utiliza MEPACT®una vez finalizada la quimioterapia, hasta que se complete todo el tratamiento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Uso simultáneo con ciclosporina u otros inhibidores de la calcineurina. Uso simultáneo con antiinflamatorios no esteroideos en altas dosis (AINEs, inhibidores de la ciclooxigenasa).

Embarazo y lactancia.

Embarazo: No hay datos sobre el uso de la mifamurtida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad para la reproducción. No se recomienda MEPACT®durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Lactancia: No se sabe si la mifamurtida se excreta en la leche humana. No se ha estudiado en animales la excreción de mifamurtida en la leche. La decisión de continuar o suspender el periodo de lactancia o de continuar o suspender el tratamiento con MEPACT®debe tomarse teniendo en cuenta los efectos beneficiosos de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con mifamurtida para la madre. Fertilidad: No se han realizado estudios específicos sobre fertilidad con mifamurtida.

Reacciones adversas.

Cada uno de los 248 pacientes que padecían cáncer muy avanzado tratados con MEPACT®durante las etapas tempranas de los ensayos clínicos, con un solo brazo, presentaron por lo menos un efecto indeseable. Las reacciones adversas más frecuentes, presentes en >50% de los pacientes, fueron escalofríos, fiebre, fatiga, náuseas, taquicardia y cefalea. Muchas de las reacciones adversas notificadas de forma muy frecuente, según se indica en la siguiente tabla resumen, se cree que están relacionados con el mecanismo de acción de la mifamurtida. La mayoría de los acontecimientos notificados fueron reportados como leves o moderados. Este perfil es consistente tanto cuando se resumen todos los estudios iniciales (n=248) como sólo en los estudios en osteosarcoma (n=51). Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según el siguiente convenio: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Reacciones adversas asociadas a MEPACT®en ≥ 1/100 pacientes: Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Sepsis, Celulitis, Nasofaringitis, Infección del punto de inserción del catéter, Infección del tracto respiratorio superior, Infección del tracto urinario, Faringitis, Infección por Herpes simplex. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): Frecuentes: Dolor por cáncer. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes: Anemia. Frecuentes: Leucopenia, Trombocitopenia, Granulocitopenia, Neutropenia febril. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Anorexia. Frecuentes: Deshidratación, Hipopotasemia, Disminución del apetito. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Confusión, Depresión, Insomnio, Ansiedad. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea, Mareo. Frecuentes: Parestesia, Hipoestesia, Temblor, Somnolencia, Letargia. Trastornos oculares: Frecuentes: Visión borrosa. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo, Tinnitus, Pérdida de audición. Trastornos cardíacos: Muy frecuentes: Taquicardia. Frecuentes: Cianosis, Palpitaciones. Trastornos vasculares: Muy frecuentes: Hipertensión, Hipotensión. Frecuentes: Flebitis, Rubefacción, Palidez. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy frecuentes: Disnea, Taquipnea, Tos. Frecuentes: Derrame pleural, Disnea exacerbada, Tos productiva, Hemoptisis, Sibilancias, Epistaxia, Disnea de esfuerzo, Congestión sinusal, Congestión nasal, Dolor faringolaríngeo. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Vómitos, Diarrea, Estreñimiento, Dolor abdominal, Náuseas. Frecuentes: Dolor abdominal en la parte superior, Dispepsia, Distensión abdominal, Dolor abdominal en la parte inferior. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: Dolor hepático. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: Hiperhidrosis. Frecuentes: Exantema, Prurito, Eritema, Alopecia, Sequedad de piel. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes: Mialgia, Artralgia, Dolor de espalda, Dolor en las extremidades. Frecuentes: Espasmos musculares, Dolor de cuello, Dolor inguinal, Dolor de huesos, Dolor de hombros, Dolor de pared torácica, Rigidez musculoesquelética. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Hematuria, Disuria, Polaquiuria. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Frecuentes: Dismenorrea. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: Fiebre, Escalofríos, Fatiga, Hipotermia, Dolor, Malestar, Astenia, Dolor torácico. Frecuentes: Edema periférico, Edema, Inflamación de las mucosas, Eritema en el lugar de perfusión, Reacción en el lugar de perfusión, Dolor en el lugar del catéter, Malestar torácico, Sensación de frío. Exploraciones complementarias: Frecuentes: Disminución de peso. Procedimientos médicos y quirúrgicos: Frecuentes: Dolor posterior al procedimiento. Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se han notificado de forma muy frecuente casos de anemia cuando mifamurtida se utiliza conjuntamente con agentes quimioterapéuticos. En un ensayo controlado aleatorizado, la incidencia de cáncer mieloide (leucemia mieloide aguda/síndrome mielodisplásico) fue la misma en los pacientes que recibieron MEPACT®más quimioterapia que en los pacientes que recibieron únicamente quimioterapia (2,1%). Trastornos del metabolismo y de la nutrición: La anorexia (21%) fue un trastorno notificado con mucha frecuencia en ensayos de fase I y fase II realizados con mifamurtida. Trastornos del sistema nervioso: Al igual que con otros síntomas generalizados, los trastornos más frecuentes del sistema nervioso fueron cefalea (50%) y mareo (17%). Trastornos del oído y del laberinto: Aunque la pérdida auditiva puede atribuirse a la quimioterapia ototóxica, como cisplatino, no está claro si MEPACT®junto con quimioterapia combinada puede aumentar la pérdida auditiva. Se observó un porcentaje superior de pérdida de audición objetiva y subjetiva en pacientes que recibieron MEPACT®y quimioterapia (12 % y 4%, respectivamente) en el ensayo de fase III en comparación con los pacientes que recibieron sólo quimioterapia (7% y 1%). Todos los pacientes recibieron una dosis total de cisplatino de 480 mg/m2como parte de su régimen de quimioterapia de inducción (neoadyuvante) y/o de mantenimiento (adyuvante). Trastornos cardiacos y vasculares: En estudios no controlados de mifamurtida se notificaron muy frecuentemente taquicardia leve o moderada (50%), hipertensión (26%) e hipotensión (29%). En los ensayos iniciales se notificó un incidente grave de trombosis subaguda, pero no se relacionó con mifamurtida ningún acontecimiento cardiaco grave en un estudio extenso aleatorizado controlado. Trastornos respiratorios: Los trastornos respiratorios, entre ellos disnea (21%), tos (18%) y taquipnea (13%) se notificaron con mucha frecuencia, y dos pacientes con antecedentes de asma presentaron dificultad respiratoria leve o moderada asociada al tratamiento con MEPACT®en un ensayo en fase II. Trastornos gastrointestinales: Los trastornos gastrointestinales se asociaron frecuentemente con la administración de mifamurtida, entre ellos náuseas (57%) y vómitos (44%) en casi la mitad de los pacientes, estreñimiento (17%), diarrea (13%) y dolor abdominal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: La hiperhidrosis (11%) fue muy frecuente en pacientes que recibieron mifamurtida en ensayos no controlados. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: El dolor de poca intensidad fue muy frecuente en pacientes que recibieron mifamurtida, incluyendo mialgia (31%), dolor de espalda (15%), dolor de extremidades (12%) y artralgia (10%). Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: La mayoría de los pacientes experimentaron escalofríos (89%), fiebre (85%) y fatiga (53%). Estos efectos suelen ser leves o moderados, de naturaleza transitoria y generalmente responden a tratamiento paliativo (por ejemplo, paracetamol en caso de fiebre). Otros síntomas generalizados que suelen ser leves o moderados y muy frecuentes son hipotermia (23%), malestar general (13%), dolor (15%), astenia (13%) y dolor torácico (11%). Efectos como edema, malestar torácico, reacciones locales en el lugar de perfusión o del catéter y "sensación de frío" se notificaron con menos frecuencia en esos pacientes, casi todos ellos con cáncer en fase terminal. Exploraciones complementarias: El uso de MEPACT®se asoció con incremento del nivel de urea y creatinina en sangre en un paciente con osteosarcoma. Trastornos del sistema inmunológico: En un estudio de fase I, hubo un caso de reacción alérgica grave que tuvo lugar tras la primera perfusión de mifamurtida a una dosis de 6 mg/m2. Hubo también, en el estudio de fase III, un caso de reacción alérgica de grado 4 (hipertensión) que requirió hospitalización. Si cualquiera de los eventos adversos que sufre es grave, o si nota cualquier evento adverso no enlistado en este inserto, por favor comuníquelo a su médico.

Advertencias.

Dificultad respiratoria: En pacientes con antecedentes de asma u otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, debe considerarse la administración de broncodilatadores con carácter profiláctico. Dificultad respiratoria leve o moderada asociada al tratamiento ha sido reportada en un ensayo clínico. Si se produce una reacción respiratoria severa, se debe interrumpir la administración de MEPACT®e iniciar el tratamiento apropiado. Neutropenia: La administración de MEPACT®se asoció frecuentemente con neutropenia transitoria, generalmente cuando se utilizó en combinación con quimioterapia. Deben vigilarse y controlarse adecuadamente los episodios de fiebre neutropénica. MEPACT®puede administrarse durante períodos de neutropenia, pero la fiebre posterior atribuida al tratamiento debe vigilarse estrechamente. Cuando la fiebre o los escalofríos persistan durante más de 8 horas después de la administración de mifamurtida debe tenerse en cuenta una posible sepsis. Respuesta inflamatoria: La asociación de MEPACT®con signos de respuesta inflamatoria pronunciada, incluidas pericarditis y pleuritis fue poco frecuente. Debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes, inflamatorias u otras enfermedades relacionadas con el colágeno. Durante la administración de MEPACT®, se debe vigilar a los pacientes para detectar signos o síntomas inusuales, como artritis o sinovitis, que puedan sugerir reacciones inflamatorias no controladas. Trastornos cardiovasculares: Los pacientes con antecedentes de trombosis venosa, vasculitis o trastornos cardiovasculares inestables deben vigilarse estrechamente durante la administración de MEPACT®. Si los síntomas persisten o empeoran, debe retrasarse o interrumpirse la administración. Se han observado casos de hemorragia en animales con dosis muy altas. Estos efectos no son esperados con la dosis recomendada; no obstante, se recomienda vigilar los parámetros de coagulación después de la primera dosis y después de varias dosis. Reacciones alérgicas: Se han asociado reacciones alérgicas ocasionales con el tratamiento de MEPACT®, como exantema, dificultad para respirar e hipertensión de Grado 4. Puede ser difícil distinguir las reacciones alérgicas de las respuestas inflamatorias exageradas, pero debe vigilarse a los pacientes para detectar signos de reacciones alérgicas. Toxicidad gastrointestinal: Náuseas, vómitos y pérdida de apetito son reacciones adversas muy frecuentes de MEPACT®. La toxicidad digestiva puede agravarse cuando MEPACT®se utiliza en combinación con altas dosis de quimioterapia combinada y se ha asociado al uso creciente de nutrición parenteral.

Interacciones.

Se han realizado estudios limitados de la interacción de MEPACT®con quimioterapia. Aunque estos estudios no son concluyentes, no existen evidencias de que mifamurtida interfiera con los efectos antitumorales de la quimioterapia o viceversa. Se recomienda separar los horarios de administración de MEPACT®y doxorrubicina u otros medicamentos lipofílicos cuando se utilizan en el mismo régimen quimioterapéutico. El uso de MEPACT®en combinación con ciclosporina u otros inhibidores de la calcineurina está contraindicado debido a su supuesto efecto sobre los macrófagos esplénicos y la función fagocítica mononuclear. Asimismo, se ha demostrado in vitro que los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (inhibidores de la ciclooxigenasa) en altas dosis pueden bloquear el efecto de activación de los macrófagos que tiene la mifamurtida liposomal. Por consiguiente, el uso de AINEs en altas dosis está contraindicado. Puesto que la mifamurtida actúa por estimulación del sistema inmune, debe evitarse el uso crónico o rutinario de los corticosteroides durante el tratamiento con MEPACT®. Los estudios de interacción in vitro demuestran que la mifamurtida liposomal y no liposomal no inhibe la actividad metabólica del citocromo P450 en microsomas hepáticos humanos agrupados. La mifamurtida liposomal y no liposomal no induce la actividad metabólica o la transcripción del citocromo P450 en cultivos primarios de hepatocitos humanos recién aislados. Por lo tanto, no se espera que la mifamurtida interactúe con el metabolismo de sustancias que son sustratos hepáticos del citocromo P450. En un amplio ensayo aleatorizado controlado, en el que se utilizó MEPACT®administrado en la dosis recomendada y programada en combinación con otros medicamentos que producen toxicidad renal (cisplatino, ifosfamida) o hepática conocida (metotrexato en altas dosis, ifosfamida), se observó que no se aumentó dicha toxicidad y no hubo necesidad de ajustar la dosis de mifamurtida.

Conservación.

Vial sin abrir. Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar los viales en el estuche para protegerlos de la luz. Suspensión reconstituida: Se ha demostrado la estabilidad química y física una vez reconstituida con solución para inyección de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) durante 6 horas a 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se va a utilizar inmediatamente, una vez reconstituida, filtrada y diluida la solución, los tiempos de uso y condiciones de conservación antes del uso del producto reconstituido son responsabilidad del usuario y no deberán ser superiores a 6 horas a 25°C. No refrigerar ni congelar la solución. Manténgase fuera del alcance de los niños. No use MEPACT®después de la fecha de expiración que se indica en el vial y en el estuche. Si se salta una dosis por favor consulte a su médico. Por favor pregúntele a su médico o farmacéutico si tiene alguna duda sobre el uso de este producto. Instrucciones para la preparación de MEPACT®para perfusión intravenosa: MEPACT®debe reconstituirse, filtrarse mediante el filtro que se proporciona y a continuación diluirse utilizando una técnica aséptica. Cada vial debe ser reconstituido con 50 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%). Tras su reconstitución, cada ml de la suspensión en el vial contiene 0,08 mg de mifamurtida. El volumen de la suspensión reconstituida correspondiente a la dosis calculada se extrae a través del filtro y se vuelve a diluir con otros 50 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) según las instrucciones detalladas que se dan a continuación. Materiales suministrados en cada caja: 1 vial de MEPACT®(mifamurtida) polvo para concentrado para dispersión para perfusión. 1 filtro para MEPACT®Materiales requeridos pero no suministrados: Solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%), bolsa de 100 ml. Jeringa estéril de 60 o 100 ml para un solo uso con llave luer. Dos agujas para inyección estéril de calibre medio (18). Se recomienda que la reconstitución de la suspensión liposomal se realice en una cabina de flujo laminar utilizando guantes estériles y técnicas asépticas. Se debe dejar que el polvo liofilizado alcance una temperatura entre 20°C - 25°C aproximadamente antes de su reconstitución, filtrando mediante el filtro proporcionado y dilución. Esto tarda unos 30 minutos. 1. Retire el precinto del vial y limpie el tapón utilizando un algodón empapado en alcohol. 2. Retire el filtro del blister, y retire la tapa del filtro con aguja. Introduzca seguidamente la aguja en el vial, perforando con firmeza la tapa hasta quedar bien asegurada. En este momento no debe retirarse la tapa del conector luer del filtro. 3. Desembale la bolsa con 100 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%), la aguja y la jeringa (no suministradas en la caja). 4. Limpie con un algodón empapado en alcohol el lugar de la bolsa de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) donde se vaya a insertar la aguja. 5. Utilizando la aguja y la jeringa, retire de la bolsa 50 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%). 6. Después de retirar la aguja de la jeringa, ésta debe acoplarse al filtro abriendo la tapa del conector luer del filtro (Figura 1).


7. Añada al vial la solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) mediante una presión lenta pero firme del émbolo de la jeringa. No debe retirar el filtro ni la jeringa del vial. 8. Debe dejar reposar el vial durante un minuto para asegurar una hidratación profunda de la sustancia seca. 9. A continuación, agite con fuerza el vial durante un minuto mientras mantiene acoplados el filtro y la jeringa. Durante este tiempo, se forman espontáneamente los liposomas (Figura 2).


10. Puede retirar la dosis necesaria del vial invirtiéndolo y retirando lentamente el émbolo de la jeringa (Figura 3). Tras la reconstitución, cada ml de suspensión contiene 0,08 mg de mifamurtida. El volumen de suspensión que debe retirarse según la dosis se calcula como sigue: Volumen que debe retirarse = [12,5 x dosis calculada (mg)] ml. Para mayor facilidad, se proporciona la siguiente tabla de concordancia:


11. Retire seguidamente la jeringa del filtro y coloque una nueva aguja en la jeringa que contiene la suspensión. Limpie el lugar de inyección de la bolsa con un algodón empapado en alcohol e inyecte la suspensión de la jeringa a la bolsa original que contiene los restantes 50 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) (Figura 4).


12. Dé varias vueltas a la bolsa suavemente para mezclar la solución. 13. Añada a la etiqueta de la bolsa que contiene la suspensión liposomal reconstituida y diluida la identificación del paciente, la hora y la fecha. 14. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 6 horas a temperatura ambiente (aproximadamente entre 20°C - 25°C). 15. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se va a utilizar de inmediato, los tiempos y condiciones de conservación del producto una vez abierto son responsabilidad del usuario y normalmente no deben sobrepasar las 6 horas a temperatura ambiente. Eliminación: Ninguna especial.

Sobredosificación.

No se han notificado casos de sobredosis para la indicación aprobada. La dosis máxima tolerada en ensayos en fase I fue 4-6 mg/m2con una gran variabilidad de reacciones adversas. Los signos y síntomas asociados a dosis más altas y/o limitantes de la dosis no fueron potencialmente mortales, y consistieron en fiebre, escalofríos, fatiga, náuseas, vómitos, cefalea e hipo o hipertensión. Un adulto voluntario sano recibió accidentalmente una dosis única de 6,96 mg de mifamurtida y experimentó un episodio reversible de hipotensión ortostática relacionado con el tratamiento. En caso de sobredosis, se recomienda iniciar el tratamiento de apoyo adecuado. Las medidas de apoyo deben basarse en directrices institucionales y los síntomas clínicos observados. Los ejemplos incluyen paracetamol para la fiebre, escalofríos y dolor de cabeza, y antieméticos (no esteroideos) para las náuseas y los vómitos.

Presentación.

MEPACT®se provee en un estuche de cartón que contiene: Vial de vidrio tipo I de 50 ml con un tapón de caucho butílico gris, precinto de aluminio y lengüeta de plástico, que contiene 4 mg de mifamurtida. Un filtro estéril, no pirogénico, para un solo uso, para MEPACT®, que se suministra en un blíster de PVC. (Reg. San. INVIMA 2014M-0015430).

Revisión.

Versión 20160429-02.

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